Введение
Колоректальный рак — наиболее распространенная злокачественная опухоль желудочно-кишечного тракта и одна из основных причин смерти от злокачественных новообразований как в России, так и в странах Европы и США. У 50—60% больных колоректальным раком одновременно с диагностированием первичной опухоли или после лечения выявляют отдаленные метастазы, в первую очередь в печень [1—3]. При этом метастатическое поражение печени доминирует в клинической картине заболевания, а выживаемость пациентов с метастазами в печень при отсутствии лечения составляет от 6 до 9 мес [4]. Современная лекарственная терапия способна увеличить выживаемость больных с нерезектабельным поражением печени до 20—30 мес [5, 6].
При резектабельном метастатическом поражении резекция печени превосходит по результатам химиотерапию и местные аблационные процедуры [7] и дает возможность увеличения выживаемости пациентов и даже излечения части больных [8, 9]. Однако у 70% пациентов развивается повторное метастатическое поражение печени [9].
В настоящее время еще не определены клинические рекомендации по тактике лечения пациентов при повторном метастатическом поражении печени, хотя появляется все больше сообщений об успешном применении повторных резекций печени при метастазах рака ободочной и прямой кишки [10, 11]. Это новое направление, требующее изучения с определением тактики ведения этих пациентов.
Цель исследования — оценка повторных резекций печени у больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени.
Материал и методы
За 2015—2019 гг. в отделении абдоминальной онкологии №2 НМИЦ онкологии выполнено 122 резекции печени по поводу синхронных и метахронных метастазов колоректального рака. Среди этих пациентов у 14 (11,5%) возникло повторное резектабельное метастатическое поражение печени.
Эти 14 больных колоректальным раком, у которых выполнено несколько последовательных резекций печени в связи с метастатическим поражением, и составили группу исследования. У 9 (64,3%) пациентов было синхронное метастатическое поражение печени, выявленное одновременно с первичной опухолью, у 5 больных метастатическое поражение печени было метахронным и проявилось уже после лечения опухоли кишки, в среднем через 13,6 мес после оперативного вмешательства. Больные получали последовательное лечение в НМИЦ онкологии. Оперативные вмешательства выполняли в отделении абдоминальной онкологии №2, первое вмешательство произведено в сентябре 2011 г., последнее — в мае 2021 г. Пациенты наблюдались до июня 2021 г.
Клиническая характеристика больных колоректальным раком с повторными оперативными вмешательствами на печени представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных колоректальным раком с повторными оперативными вмешательствами на печени
| Показатель | Значение |
| Средний возраст, лет, Me (Q1; Q3) | 63,5 (42; 94) |
| Пол: | |
| женский | 7 (50) |
| мужской | 7 (50) |
| Локализация первичной опухоли, (%): | |
| левая половина ободочной кишки | 8 (57,1) |
| правая половина ободочной кишки | 3 (21,45) |
| прямая кишка | 3 (21,45) |
| Морфология опухоли, (%): | |
| аденокарцинома G2 | 11 (78,6) |
| аденокарцинома G3 | 3 (21,4) |
| Стадия опухоли кишки, (%): | |
| T3 | 5 (35,7) |
| T4 | 9 (64,3) |
| N0 | 6 (42,9) |
| N1-2 | 8 (57,1) |
| M0 | 5 (35,7) |
| M1 | 9 (64,3) |
| мутация KRAS | 5 (35,7) |
| дикий тип KRAS | 9 (64,3) |
| Количество первичных метастазов в печень, (%): | |
| 1 | 12 (85,7) |
| 2 | 1 (7,15) |
| 3 | 1 (7,15) |
| Средний размер первичного метастаза в печень, см | 3 |
| Локализация первичных метастазов в S7 печени, (%) | 8 (57,1) |
| Количество вторичных метастазов в печень, (%): | |
| 1 | 6 (42,9) |
| 2 | 6 (42,9) |
| 3 | 2 (14,2) |
| Средний размер вторичного метастаза в печень, см | 4 |
| Локализация вторичных метастазов, (%): | |
| SVII печени | 5 (35,7) |
| SVI печени | 4 (28,6) |
| SVIII печени | 3 (21,45) |
Как видно из табл. 1, среднестатистический больной колоректальным раком с повторными оперативными вмешательствами на печени мог быть как мужчиной, так и женщиной, в возрасте 63,5 года, с G2 аденокарциномой левой половины ободочной кишки стадии T4N1—2 и диким типом гена KRAS.
При первичном и повторном метастатическом поражении печени мы использовали технические и онкологические критерии резектабельности. К техническим критериям относят резекцию с отрицательным краем (R0) при сохранении остатка печени, состоящего из не менее 2 смежных сегментов с адекватным объемом, функцией, кровоснабжением и желчеотведением (более 30% остающейся ткани печени). К онкологическим критериям относят вероятность излечения или устойчивой ремиссии (с учетом биологии опухоли, прогрессирования/ремиссии во время химиотерапии), мутационный статус, внутрипеченочную опухолевую нагрузку [12—14].
Объемы оперативных вмешательств на печени заключались в анатомических (сегмент-, бисегментэктомия) и атипичных резекциях печени. Мы избегали обширных резекций печени для сохранения функции органа и возможности проведения полихимиотерапии.
После хирургического лечения пациентов обследовали каждые 3 мес в течение первых двух лет, затем каждые 6 мес. Определяли наличие ракового эмбрионального антигена (РЭА), выполняли СРКТ органов брюшной полости, грудной клетки, по показаниям — МРТ органов брюшной полости и малого таза. Все пациенты получали курсы полихимиотерапии после оперативного лечения (XELOX, FOLFOX, FOLFIRI).
Выживаемость больных после повторных резекций печени оценивали по методу множительных оценок Каплана—Мейера. Анализ влияния различных факторов на выживаемость пациентов проведен двумя способами:
1) при возможности разделить пациентов на 2 сравниваемые группы по значению анализируемого признака формировали 2 выборки, которые сравнивали по распространенным двувыборочным критериям (лог-ранговый, Кокса—Ментела, Гехана—Вилкоксона;
2) возможное влияние численных показателей исследовали с использованием регрессионной модели Кокса.
Влияние на выживаемость качественных показателей, подразумевающих формирование и сравнение нескольких групп, с учетом очень малой численности выборки не исследовали.
Результаты
У больных, включенных в исследование, было от 2 до 4 оперативных вмешательств на печени. Два оперативных вмешательства на печени выполнено 14 (100%) пациентам, 3 вмешательства — 7 (50%), 4 — 1 (7,1%). Интервал между первым и вторым вмешательствами на печени составил в среднем 16,2 мес, между вторым и третьим — 9,9 мес, между третьим и четвертым — 5 мес. Эти данные свидетельствуют о неуклонном сокращении интервала между каждым последующим оперативным вмешательством на печени при прогрессировании метастатического процесса, сначала на 38,9%, затем на 50,5%. Статистически значимых различий интервала между резекциями печени и исходной стадией опухоли M0 или M1 не выявлено.
При первичной резекции печени преобладало солитарное метастатическое поражение печени (85,7%), при повторной резекции печени одинаково часто встречались как 1, так и 2 метастатических очага в печени (по 42,9%). В среднем при первичной резекции печени обнаружено 1,2 метастаза, при повторной — 1,6. При этом у пациентов с синхронными метастазами в печень (M1) количество метастатических очагов при первичной и повторной резекции печени было одинаковым — 1,3 и 1,4, у пациентов с метахронным поражением (M0) наблюдалось увеличение в 2 раза количества очагов при повторной резекции печени — 1 и 2 метастаза соответственно.
Первичные метастазы в печени локализовались чаще в SVII печени (57,1%), повторные — в SVII печени (35,7%), SVI (28,6%) и SVIII (21,45%), т.е. метастатическим процессом чаще поражалась правая доля печени.
Послеоперационных осложнений у пациентов, включенных в исследование, не наблюдали.
Экстрапеченочные метастазы после последнего оперативного вмешательства на печени выявлены у 8 (57,1%) пациентов, из них метастазы в легких были у 6 (75%) больных, в забрюшинных лимфатических узлах — у 1 (12,5%), в кости — у 1 (12,5%). Одному из этих пациентов через 10 и 33 мес после четвертого оперативного вмешательства на печени выполнены последовательно резекция легкого и паракавальная лимфодиссекция по поводу метастатического поражения. Этот пациент наблюдается без признаков прогрессирования заболевания в течение 3 лет после паракавальной лимфодиссекции.
Максимальное время наблюдения за пациентами составило 9 лет 9 мес от первого оперативного вмешательства. За время наблюдения умерли 5 (35,7%) пациентов. График выживаемости больных по методу множительных оценок Каплана — Мейера демонстрирует довольно высокие показатели выживаемости больных метастатическим колоректальным раком при повторных резекциях печени: 75% выживаемость составила 34,2 мес, 50% — 58,9 мес (рисунок).
График выживаемости больных по методу Каплана — Мейера.
Анализ выживаемости пациентов в зависимости от отсутствия или наличия мутации KRAS, стадии колоректальной опухоли (T3 или T4), отсутствия или наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах, количества первичных и повторных метастазов в печени не выявил статистически значимых различий. При анализе выживаемости пациентов с использованием регрессионной модели Кокса за основу был взят интервал между оперативными вмешательствами на печени. Более точной оказалась регрессионная модель Кокса для длительности временного промежутка между первой и третьей операциями на печени (табл. 2).
Таблица 2. Влияние временного промежутка между первой и третьей операциями на печени на выживаемость больных колоректальным раком при повторных резекциях печени (регрессионная модель Кокса)
| χ2=4,86850, cc=1, p=0,02736 | ||||||
| Показатель | Коэффициент бета | Стандартная ошибка | t-значимость | Экспонента бета | Вальда статистика | p |
| Интервал между 1-й и 3-й операциями, мес | –0,196880 | 0,138778 | –1,41867 | 0,821289 | 2,012638 | 0,156004 |
При использовании в модели Кокса размеров повторных метастазов в печени мы получили зависимость сокращения выживаемости пациентов при увеличении размеров метастазов в печени, однако статистическая значимость и стандартная ошибка этого коэффициента оказались неудовлетворительными (табл. 3).
Таблица 3. Влияние характеристик метастазов в печени на выживаемость пациентов при повторных резекциях печени (регрессионная модель Кокса)
| χ2=1,43776, cc=2, p=0,48731 | ||||||
| Показатель | Коэффициент бета | Стандартная ошибка | t-значимость | Экспонента бета | Вальда статистика | p |
| Количество метастазов в печени | 0,677337 | 0,615560 | 1,100360 | 1,968628 | 1,210791 | 0,271184 |
| Размер метастазов в печени | 0,103574 | 0,226847 | 0,456583 | 1,109128 | 0,208468 | 0,647974 |
Результаты применения регрессионной модели к характеристикам колоректальной опухоли представлены в табл. 4.
Таблица 4. Влияние характеристик колоректальной опухоли на выживаемость пациентов при повторных резекциях печени (регрессионная модель Кокса)
| χ2=3,77944, cc=4, p=0,43669 | ||||||
| Показатель | Коэффициент бета | Стандартная ошибка | t-значимость | Экспонента бета | Вальда статистика | p |
| Мутация KRAS | –0,85139 | 1,411209 | –0,60331 | 0,426820 | 0,363980 | 0,546309 |
| Стадия опухоли (T3 или T4) | –2,06646 | 1,312998 | –1,57385 | 0,126634 | 2,476991 | 0,115533 |
| Статус лимфатических узлов (N0, N1, N2) | 1,66120 | 0,982427 | 1,69091 | 5,265616 | 2,859188 | 0,090863 |
| Исходный статус M (M0, M1) | –0,50118 | 1,198718 | –0,41809 | 0,605817 | 0,174803 | 0,675881 |
Наиболее значимыми прогностическими факторами оказались метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов N1—2 (p=0,09) и стадия опухоли T (p=0,11), хотя они не достигают пороговых значений. Знак коэффициента бета в данной модели свидетельствует о том, что наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах колоректальной опухоли приводит к уменьшению выживаемости пациентов.
Обсуждение
Резекция печени в настоящее время является стандартным методом лечения метастатического колоректального рака, однако у 60—70% больных в течение 2 лет после ее выполнения выявляют повторное метастатическое поражение печени [15—17]. Одной из основных причин повторного метастатического поражения печени считают наличие внутрипеченочных микрометастазов, которые еще не выявляются при первичной резекции печени. Для оценки резектабельности повторного метастатического поражения печени применяют те же критерии, что и при первичном метастатическом поражении печени [12—14, 16]. Резектабельное повторное метастатическое поражение печени наблюдается у 20% больных колоректальным раком [7]. Частота резектабельных метастазов в печень в нашем исследовании в 2 раза меньше — 11,5%.
У пациентов, включенных в исследование, при первичной резекции печени преобладало солитарное метастатическое поражение печени (85,7%), при этом отбор пациентов осуществляли только по критериям наличия повторных резекций печени без учета количества первичных метастазов. Возможно, это свидетельствует о том, что пациенты с первичным солитарным метастатическим поражением печени имеют больше шансов на наличие резектабельных метастазов в случае повторного метастатического поражения печени. Однако мы понимаем ограничения нашего исследования и необходимость увеличения группы больных для получения статистически значимых выводов.
Объемы оперативных вмешательств на печени в нашем исследовании были функционально щадящими, без обширных резекций, поскольку мы придерживались тактики сохранения паренхимы печени для увеличения шансов на последующее проведение полноценной химиотерапии и возможности повторной резекции печени в случае повторного поражения. Эта тактика подтверждена и исследованиями, показавшими отсутствие достоверной разницы в выживаемости больных при расстоянии от линии резекции печени меньше и больше 1 см [18]. Кроме того, даже резекция R1 в условиях современной химиотерапии не имеет прогностического значения для выживаемости больных [19].
Следует отметить, что стратегия лечения операбельного метастатического поражения печени при колоректальном раке различается в разных странах мира. Так, в западных странах обычно используют периоперационную химиотерапию, а в восточных, например в Японии, повторную резекцию рассматривают как лечение первого выбора при резектабельных метастазах без проведения химиотерапии до тех пор, пока метастатическое поражение не окажется нерезектабельным [9]. В нашем исследовании мы придерживались Российских клинических рекомендаций, поэтому все наши больные получали полихимиотерапию.
Нами установлено сокращение интервала между каждым последующим оперативным вмешательством на печени при прогрессировании метастатического процесса. О сокращении безрецидивного периода после третьей резекции печени по поводу метастазов колоректального рака сообщают и M.Y. Kwan и соавт. [20]. На основании этого авторы приходят к выводу, что вторую резекцию печени следует рассматривать как оптимальное лечение повторного метастатического поражения печени, а третья резекция печени должна быть тщательно обдумана также в связи с увеличением частоты послеоперационных осложнений. В нашем исследовании мы не наблюдали послеоперационных осложнений, что, возможно, обусловлено как малой выборкой пациентов, так и отсутствием обширных резекций печени у наших больных. По данным M. Oba и соавт. [9], частота тяжелых послеоперационных осложнений (III степень по классификации Clavien—Dindo) после первой, второй и третьей повторных резекций печени составила 14, 19 и 20% соответственно.
Мы не выявили статистически значимых различий интервала между резекциями печени и синхронностью и метахронностью метастатического поражения. Эти данные могут свидетельствовать о том, что динамика развития метастатического процесса не зависит от того, когда выявлены метастазы в печень — одновременно с первичной опухолью или уже после ее лечения, и развивается по одним и тем же законам.
Резекция печени при метастазах колоректального рака значительно увеличивает отдаленную выживаемость пациентов до 50%, о чем свидетельствуют многочисленные исследования [10, 21, 22]. Thomas Schmidt [8] при анализе данных 578 больных установил, что у пациентов, перенесших однократную резекцию печени, 5-летняя общая выживаемость составила 36,7%, а 10-летняя — 20,3%. У пациентов, перенесших вторую или третью резекцию печени, 5- и 10-летняя выживаемость составила 56,6 и 21,9% или 53,2 и 25,4% соответственно. Без повторных резекций печени при рецидиве метастатического поражения 5-летняя общая выживаемость пациентов составила 36,7%.
В нашем исследовании также получены высокие показатели выживаемости пациентов при повторных резекциях печени: 75% выживаемость составила 34,2 мес, 50% — 58,9 мес. Эти данные подтверждают целесообразность повторных резекций печени при резектабельных метастазах.
С выживаемостью пациентов после первичной резекции печени при метастазах колоректального рака коррелируют количество и размеры метастазов, наличие экстрапеченочных метастазов, уровень РЭА и стадия N первичной опухоли [23—25]. Количество метастазов в печени имеет большое прогностическое значение вне зависимости от их локализации с 5-летней выживаемостью: 38% у пациентов с 1—3 метастазами, 29% — у пациентов с 4—6 метастазами и 18% — у пациентов с 7 метастазами и более [26].
Thomas Schmidt [8] при анализе прогностических факторов при резекциях печени по поводу колоректальных метастазов установил, что у пациентов, перенесших однократную резекцию печени, достоверно влияют на выживаемость количество и размер метастазов, R-статус резекции, послеоперационные осложнения, уровень РЭА и показатель Фонга. Помимо этого, с выживаемостью после резекции метастазов в печени коррелируют наличие внепеченочных или легочных метастазов и стадия N первичной опухоли [24—26].
После 2 резекций печени с общей выживаемостью больных коррелировали только стадия N первичной опухоли, размер самого большого метастаза и послеоперационные осложнения. У пациентов, перенесших 3 резекции печени, прогностическими факторами были стадия T первичной опухоли, метахронные метастазы и послеоперационные осложнения [8]. То есть при повторных резекциях печени теряется значимость одних и повышается значимость других прогностических факторов. Метаанализ, включивший 7200 пациентов из 27 исследований, показал, что от повторных операций получают преимущество пациенты с большим безрецидивным периодом, при солитарном, небольшом, унилобарном поражении и отсутствии эктрапеченочных метастазов [27].
В нашем исследовании при использовании регрессионной модели Кокса выявлено возможное влияние на выживаемость пациентов при повторных резекциях печени наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах колоректальной опухоли, которые уменьшают выживаемость.
Следовательно, прогностические факторы, установленные для первичной резекции печени по поводу метастазов колоректального рака, не могут быть использованы для повторных резекций печени и требуют дальнейших исследований с междисциплинарным подходом и определением группы пациентов, которые получат выгоду от повторных резекций печени.
По данным литературы, первичная локализация опухоли, синхронность или метахронность поражения печени, безрецидивный интервал между лечением первичной колоректальной опухоли и метастазами в печень, объем хирургического вмешательства на печени не оказывают статистически значимого влияния на выживаемость пациентов [8]. Эти данные подтверждаются и нашим исследованием.
В исследовании M.Y. Kwan [20] дальнейшее распространение опухолевого процесса после первой резекции печени по поводу метастазов колоректального рака в печень проявлялось метастатическим поражением печени, легких, печени и легких. В нашем исследовании после повторного метастатического поражения печени прогрессирование опухолевого процесса проявилось метастатическим поражением легких (75%), метастазами в забрюшинные лимфатические узлы (25%), кости (25%).
В целом, современная литература предполагает, что резекцию печени при колоректальных метастазах следует выполнять всегда, когда это возможно, даже после повторного метастатического поражения. При этом есть данные и о том, что эффективность повторных резекций при последовательном метастатическом поражении печени может быть аналогичной эффективности первоначальной резекции при колоректальных метастазах [9]. Следовательно, попытки повторной резекции печени можно рассматривать как оптимальную стратегию лечения каждого последующего поражения печени метастазами колоректального рака.
Итак, настоящее исследование и данные литературы демонстрируют преимущество повторных резекций печени при метастатическом колоректальном раке с возможностью достижения многолетней безрецидивной и общей выживаемости больных и перспективой излечения, чего нельзя достичь только проведением лекарственной терапии.
Заключение
Результаты исследования показали, что повторные резекции печени при метастатическом колоректальном раке безопасны и обеспечивают хорошие онкологические результаты. У отдельных пациентов активная хирургическая тактика при последовательно возникающих колоректальных метастазах, в том числе экстрапеченочных, обеспечивает многолетнюю выживаемость.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.