Комбинированная терапия в объеме резекции печени и лекарственного противоопухолевого лечения является наиболее эффективным способом лечения первичных и вторичных злокачественных опухолей печени. Внедрение в отечественную онкологическую хирургию печени минимально инвазивных подходов было на протяжении долгого времени связано с дефицитом опыта и необходимого технического оснащения. В то же время резекции печени при ее опухолевом поражении могут быть выполнены лапароскопическим доступом с удовлетворительными непосредственными и отдаленными результатами.
Так, C.M. Haney и соавт. [1] в 2021 г. в рамках метаанализа объединили данные 13 рандомизированных исследований, включив результаты открытых и лапароскопических резекций печени (ОРП и ЛРП соответственно) у 1457 пациентов с различными новообразованиями. ЛРП сопровождались статистически значимым снижением объема кровопотери (разница средних (РС) [95% ДИ]: –115,41 [–146,8; –84,75] мл), частоты развития осложнений по классификации Clavien—Dindo (ОР [95% ДИ]: 0,42 [0,30 — 0,58]) и тяжелых осложнений (степень Clavien—Dindo 3А и выше) (ОР [95% ДИ]: 0,51 [0,31—0,84]), уменьшением сроков госпитализации по сравнению с ОРП (РС [95% ДИ]: –2,90 [–3,88; –1,92] дней).
Метаанализ X. Zhao и соавт. [2] включил 17 исследований и 3975 пациентов с гепатоцеллюлярным раком. ЛРП сопровождались меньшим объемом интраоперационной кровопотери (РС=–128,43 мл; p<0,01), снижением частоты гемотрансфузий (ОШ=0,43; p<0,01), меньшей длительностью госпитализации (РС=–2,75 дня; p<0,01), более высокой частотой R0-резекций (ОШ=1,60; p<0,01) и меньшей частотой рецидивов опухоли (ОШ=0,67; p=0,01). Не было отмечено различий по длительности операции, количеству удаленных лимфатических узлов, хирургическому клиренсу, общей частоте осложнений, частоте тяжелых осложнений, а также по показателям выживаемости и общей выживаемости через 1, 3 года и 5 лет [2].
Тем не менее результаты ЛРП на этапе их внедрения в практику региональных онкологических учреждений все же недостаточно представлены в отечественной литературе. Именно этим обусловлена цель нашего исследования — продемонстрировать опыт внедрения ЛРП в клиническую практику городского онкологического стационара, в том числе оценивая безопасность данного вида вмешательств на этапе обучения хирургической бригады.
Материал и методы
Специалистами отделения онкологии №4 «ГКБ имени С.С. Юдина» ДЗМ в период с ноября 2019 по май 2024 г. выполнено 100 ЛРП, что позволило провести их ретроспективный анализ. Показаниями к операции служили метастазы рака толстой кишки (69%, от 1 до 9 очагов), первичные опухоли печени и желчных протоков (13%), метастазы неколоректального рака (9%), рак желчного пузыря (4%) и доброкачественные образования печени (5%). Синхронные метастазы рака толстой кишки в печени выявлены у 31 (45%) пациента. Предоперационная химиотерапия (1—3-й линии) при метастатическом раке толстой кишки проведена у 57 (82,6%) больных.
Противопоказанием считали наличие множественных интрапаренхиматозных опухолевых очагов, требующих выполнения мультисегментарных анатомических резекций печени, либо массивного спаечного процесса в брюшной полости. Основные характеристики пациентов представлены в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов, перенесших ЛРП
| Показатель | Значение |
| Пол: м/ж, % | 49/51 |
| Средний возраст, (M±m), годы (мин–макс) | 64±10,7 (36—87) |
| Статус ECOG, 0—1/2, % | 89/11 |
| Повторные резекции печени, % | 13 |
| Симультанные операции, % | 22 |
| Предоперационные полихимиотерапии, % | 57 |
| Число опухолей, %: | |
| 1 | 77 |
| 2 | 13 |
| 3 | 5 |
| 4 | 1 |
| 5 и более | 4 |
| Средний размер очага, (M±m), см (мин–макс) | 3,3±2,2 (0,6—15) |
| Медиана размера очага, см | 3 |
| Объем резекции, % | |
| Атипичная резекция | 67 |
| Анатомическая сегментэктомия | 17 |
| Гемигепатэктомия справа | 4 |
| Гемигепатэктомия слева | 2 |
| Первый этап ALPPS | 6 |
| Второй этап ALPPS (гемигепатэктомия справа) | 4 |
Объем 22 симультанных операций был следующим: резекция прямой, ободочной или подвздошной кишки (удаление первичной опухоли) — 13, восстановление непрерывности ободочной кишки (колопластика) — 6, краевая резекция легкого — 2, забрюшинная лимфаденэктомия — 1.
Ввиду значительного разнообразия выполненных операций мы приняли решение провести оценку их результатов с учетом сложности по классификации Y. Kawaguchi и соавт. [3]. Данная классификация была разработана на основании анализа проспективной когорты из 627 пациентов, оперированных во Франции с 1995 по 2005 г. в Institut Mutualiste Montsouris и включает 3 категории сложности: атипичные (клиновидные) резекции любых сегментов, сегментэктомия 2—3—1 балл, сегментэктомия 4b/5/6, левосторонняя гемигепатэктомия — 2 балла, сегментэктомия 1/7/8/4a, сегментэктомия 7—8, центральная резекция печени, гемигепатэктомия справа, расширенная гемигепатэктомия справа или слева — 3 балла. В последующем стратификационная точность данной трехуровневой классификации в отношении результатов операций была валидирована на внешней когорте, включавшей 1867 пациентов, оперированных в Японии [4].
Резекции первого уровня сложности выполнены у 68 пациентов, второго — у 10 и третьего — у 22 больных. Нужно отметить, что 6 операций, представлявших собой первый этап ALPPS-гемигепатэктомии, мы условно отнесли к третьему уровню сложности, хотя в оригинальной классификации они не рассматривались.
Для выполнения статистического анализа и визуализации данных использовалась программная среда R (версия 4.1.1) с дополнительными программными пакетами psych и ggplot2. При сравнении количественных величин между группами исследования использовали метод Краскела–Уоллиса. Для сравнения номинативных и ранговых признаков применяли двусторонний точный тест Фишера. Для исследования влияния клинических факторов (потенциальных предикторов) на частоту осложнений использовали модель пропорциональных рисков Кокса. Регрессионный анализ проводили в два этапа. На первом этапе выполняли серию однофакторных регрессионных анализов с определением факторов, оказывающих достоверное влияние на частоту осложнений. При проведении многофакторного анализа в модель включали те предикторы, которые в однофакторном анализе показали уровень значимости p< 0,05 (в случае коррелирующих между собой предикторов включали один из них). Различия между группами считали достоверными при p<0,05.
Результаты
Для получения объективных данных касательно длительности операции, интраоперационной кровопотери, количества и структуры послеоперационных осложнений симультанные операции рассматривались отдельно. Среди 78 изолированных резекций печени было выполнено 52 (66,7%) операции первого уровня сложности, 8 (10,2%) — второго и 18 (23,1%) — третьего. Следует отметить, что размер опухоли коррелировал со сложностью ЛРП (p=0,043). Так, для первого уровня сложности средний размер опухоли составлял 2,47±2,3 см с медианой 2,4 см, для второго — 4,2±2,5 см с медианой 3,75см и для третьего — 6,1±2,4 см с медианой 5,8 см (p=0,03). Основные характеристики операций согласно сложности их выполнения представлены в табл. 2.
Таблица 2. Непосредственные результаты ЛРП в зависимости от уровня сложности
| Показатель | Уровень сложности резекции печени | ||
| 1-й (n=52) | 2-й (n=8) | 3-й (n=18) | |
| Медиана длительности операции, мин (мин–макс) | 180 (50—470) | 325 (190—370) | 290 (130—470) |
| Медиана кровопотери, мл (мин–макс) | 200 (20—700) | 300 (20—1000) | 300 (40—1200) |
| Частота конверсии, абс (%) | 4 (7,7) | 3 (37,5) | 3 (16,6) |
| Положительный хирургический край резекции (R1), абс (%) | 3 (5,7) | 0 (0) | 0 (0) |
| Медиана хирургического края резекции, мм | 4 | 5 | 3,5 |
| Осложнения, абс (%) | 3 (5,7) | 4 (50) | 6 (38,9) |
| Летальность, абс (%) | 1 (1,9) | 0 (0) | 1 (5,5) |
| Медиана послеоперационного койко-дня, сут (мин–макс) | 8 (2—21) | 11 (5—27) | 12(3—122) |
На рис. 1 и 2 представлены различия по длительности операции и объему интраоперационной кровопотери в зависимости от сложности ЛРП. В нашей когорте пациентов статистически значимые различия между вторым и третьим уровнями сложности отсутствовали.
Рис. 1. Зависимость длительности операции от сложности ЛРП.
Рис. 2. Зависимость кровопотери от сложности ЛРП.
Осложнения развились у 14 (17,9%) из 78 пациентов, частота которых была статистически значимо ниже в группе ЛРП первого уровня сложности (p=0,001). В группе второго уровня сложности послеоперационный период осложнился формированием гематомы в зоне резекции печени у 2 больных, еще 1 пациент умер от массивной ТЭЛА (на 5-е сутки послеоперационного периода). Среди 8 операций второго уровня сложности у 4 пациентов развились биломы или гематомы в зоне резекции, потребовавшие пункционного дренирования. В группе третьего уровня сложности у 5 пациентов отмечалось желчеистечение из линии резекции печени с формированием биломы или наружного желчного свища, у 1 (5,5%) больного сформировался парапанкреатический абсцесс, потребовавший выполнения релапаротомии. Одна больная старческого возраста умерла от острой сердечной недостаточности на 7-е сутки послеоперационного периода. Таким образом, летальных исходов, обусловленных непосредственно резекцией печени, не было. Распределение послеоперационных осложнений в группе изолированных резекций печени в зависимости от степени сложности представлено в табл. 3.
Таблица 3. Распределение послеоперационных осложнений в группе изолированных резекций печени в зависимости от степени сложности
| Тяжесть осложнений по Clavien—Dindo | Уровни сложности резекции печени | ||
| 1—й (n=52) | 2—й (n=8) | 3—й (n=18) | |
| II | — | — | 2 (11%) |
| IIIA | 2 (3,8%) | 4 (50%) | 3 (16,6%) |
| IIIB | — | — | 1 (5,5%) |
| IV | — | — | — |
| V | 1 (1,9%) | — | 1 (5,5%) |
| Всего | 3 (5,7%) | 4 (50%) | 7 (38,8%) |
Для выявления предикторов развития осложнений в послеоперационном периоде был выполнен однофакторный регрессионный анализ, включавший клинические показатели пациентов, такие как пол, возраст, размер и число опухолей, локализация первичной опухоли, степень сложности вмешательства. Размер опухоли (ОШ=1,28, 95% ДИ: 1,03—1,62; p=0,026), второй уровень сложности ЛРП (ОШ=10,67, 95% ДИ: 2,08—57,3; p=0,0042) и третий уровень сложности ЛРП (ОШ=7,27, 95% ДИ: 1,68—33,7; p=0,0078) оказались значимыми факторами и были включены в модель для многофакторного анализа. После его проведения лишь степень сложности ЛРП осталась значимым предиктором развития послеоперационных осложнений (ОШ=4,84, 95% ДИ: 1,71—50,9; p=0,009).
Продолжительность операции при симультанных ЛРП первого уровня сложности была достоверно выше 220 (75—570) мин против 180 (50—470) мин (p=0,031), чем при изолированных ЛРП первого уровня сложности при сопоставимой кровопотере: 210 (50—700) мл и 200 (20—700) мл (p=0,402) соответственно. Послеоперационный период в группе симультанных операций осложнился у 4 (18%) пациентов. Двоим пациентам было выполнено чрескожное пункционное дренирование биломы и гематомы в зоне резекции печени. Также у 2 больных, которым планировалось выполнение двухэтапной ALPPS-гемигепатэктомия справа, развился разлитой фибринозно-гнойный перитонит на фоне несостоятельности межкишечного анастомоза после правосторонней гемиколэктомии и внутрибрюшной колопластики соответственно.
Конверсия доступа выполнялась у 6% больных и была связана с техническими трудностями при выполнении резекций задних сегментов печени, выраженным спаечным процессом в брюшной полости, с трудностями формирования билиодигестивного анастомоза ALPPS-гемигепатэктомии по поводу холангиоцеллюлярного рака.
Длительность пребывания в стационаре после операции составляла от 3 до 122 сут, среднее время пребывания в ОРИТ — 0,7 сут.
Гистологически положительный край резекции был выявлен у 3 пациентов, оперированных по поводу метастазов рака толстой кишки в объеме атипичной резекции печени. Следует отметить, что у 2 из них имелась мутация в генах системы RAS и именно у этих больных произошел локальный рецидив в течение 1-го года наблюдения.
Обсуждение
Учитывая представленные результаты работы группы хирургов на этапе накопления опыта ЛРП, мы не ставили задачу сравнить их данные с таковыми при сопоставимых по объему ОРП. Безусловно, к недостаткам исследования также могут быть отнесены его ретроспективный характер и неоднородность представленной группы пациентов по первичной локализации опухоли и объему резекции печени. Следует отметить, что в нашем отделении резекции печени выполнялись тремя хирургами с различным опытом. Таким образом, в данной выборке значительная часть ЛРП приходится на период прохождения «кривой обучения» менее опытными хирургами. Определение зависимости непосредственных и отдаленных результатов ЛРП от накопленного опыта хирурга не входило в цели данного исследования. Определенно наработка опыта выполнения ЛРП в нашей клинике происходило значительно медленнее, чем тот же процесс в лапароскопической хирургии колоректального рака особенно с учетом относительно небольшого потока пациентов. С нашей точки зрения, представленный опыт демонстрирует типичную выборку пациентов отделения абдоминальной онкологии онкологического стационара регионального подчинения.
В мировой литературе представлен ряд исследований, посвященных сравнительной оценке результатов лапароскопических и открытых резекций печени. Так, по данным вышеупомянутого метаанализа C.M. Haney и соавт. [1], при выполнении ЛРП наблюдалось значимое достоверное снижение интраоперационной кровопотери, частоты осложнений и сроков госпитализации по сравнению с ОРП. Аналогично Z.Y. Wang и соавт. [5] в метаанализе от 2019 г., включавшем 9 исследований и 1173 больных гепатоцеллюлярным раком, указывают, что ЛРП при большей длительности (p=0,0002) сопровождались меньшей кровопотерей (РС=–107,4 [95% ДИ:–179,0 –35,7]; p=0,003) и снижением числа осложнений (ОШ=0,47, [95% ДИ: 0,35—0,63]; p< 0,0001). M.E. Kelly и соавт. [6] обобщили результаты 12 сравнительных проспективных исследований, включавших 3095 больных колоректальным раком, и показали в группе ЛРП меньшую кровопотерю (p≤0,0001), снижение числа гемотрансфузий (ОШ=2,13, [95% ДИ: 1,08—4,19]; p=0,03) и серьезных осложнений (ОШ=1,74, [95% ДИ: 1,30—2,33]; p=0,03), а также продолжительности госпитализации (p=0,001).
Сравнение представленных выше результатов и публикаций отечественных авторов представлено в табл. 4.
Таблица 4. Результаты отечественных исследований по ЛРП
| Автор, год | Гистология (n) | Летальность, % | Осложнения по Clavien—Dindo,% | Средняя кровопотеря, мл | Средняя длительность, мин | |
| I–II степень | III–IV степень | |||||
| И.А.Козырин [7], 2016 — ЛРЦ | ЗНО (29) | 0 | 3,4 | 10 | 400 (50—500) | 165 (160—270) |
| М.Г.Ефанов и соавт.[8], 2018 | ЗНО (95) Доброкачественные опухоли (118) | 0 | Нет данных | 10 | 373 (0—9200) | 313 (45—670) |
| Г.Г.Ахаладзе и соавт.[9], 2018 | мКРР (29) | 0 | 3,4 | 0 | 408±124 | 204±82 |
| Н.Р.Торчуа и соавт. [10], 2019 | мКРР (46) | 0 | 15,2 | 17,4 | 150 (100—250) | 228±94 |
| Р.Б.Алиханов и соавт. [11], 2020 | ГЦР (46) | 0 | 13 | 19 | 502 (100—9200) | 301 (140—630) |
| Собственные данные, 2024 | мКРР (69), Другие опухоли (31) | 2 | 5 | 12 | 217± 190 | 222± 111 |
Примечание. ЗНО — злокачественные новообразования, мКРР — метастатический колоректальный рак, ГЦР — гепатоцеллюлярный рак.
Как следует из представленных данных, наши результаты согласуются с опубликованными по длительности операции, интраоперационной кровопотере и частоте осложнений. В то же время прямое сопоставление результатов вряд ли возможно ввиду отсутствия единого подхода к оценке сложности выполнения ЛРП. Так, медиана интраоперационной кровопотери в нашей выборке для ЛРП первого уровня сложности по Kawaguchi составила 200, второго и третьего — по 300 мл для каждого. При этом в данных зарубежных метаанализов сообщается, что средний объем кровопотери при всех ЛРП приближается к 500 мл [6].
По данным различных авторов [6, 12, 13], частота осложнений в группе ЛРП составляет от 8,1 до 19%. В нашем исследовании как для всей группы пациентов, так и для изолированных резекций печени этот показатель составил 19%, а 90-дневная летальность — 2%. В структуре осложнений преобладали скопление жидкости в области резекции печени и желчные свищи после обширных резекций, что также соответствует мировому опыту [12, 13].
Отсутствие в нашей группе значимых различий по длительности операции (p=0,19), объему интраоперационной кровопотери (p=0,81), частоте осложнений (p=0,74) между ЛРП второго и третьего уровня сложности по Kawaguchi, с нашей точки зрения, обусловлено малым числом наблюдений и свидетельствует о принципиально более высокой сложности освоения анатомических и обширных ЛРП по сравнению с атипичными резекциями. С практической точки зрения наше исследование демонстрирует возможность успешного внедрения ЛРП первого уровня в рутинную клиническую практику онкологических отделений абдоминального профиля на региональном уровне. Освоение анатомических и обширных ЛРП является в большей степени задачей специализированных высокопоточных отделений гепатопанкреатобилиарной хирургии.
Заключение
ЛРП могут выполняться в онкологических стационарах регионального подчинения с приемлемыми непосредственными результатами. Частота осложнений, их тяжесть, длительность операции и кровопотеря зависят от сложности выполнения ЛРП, что требует тщательного отбора пациентов.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Лядов В.К., Москаленко А.Н., Галкин В.Н.
Сбор и обработка материала — Москаленко А.Н., Магомедов М.М.
Статистическая обработка — Москаленко А.Н.
Написание текста — Москаленко А.Н., Невров А.С.
Редактирование — Лядов В.К., Москаленко А.Н.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.