Введение

В 2016 г. опубликованы результаты Myasthenia Gravis Thymectomy Trial (MGTX), которые показали эффективность расширенной трансстернальной тимэктомии у больных миастенией в виде улучшения симптомов и снижения доз преднизолона по сравнению с больными, получавшими только консервативное лечение, что подтвердили и недавно опубликованные отдаленные результаты этого же рандомизированного исследования [1, 2]. Тем не менее у некоторых больных даже тимэктомия в сочетании с терапией высокими дозами преднизолона не позволяет полноценно контролировать клинические проявления миастении. Для этих больных характерно рефрактерное течение заболевания [3]. Согласно общепринятым международным рекомендациям, тимэктомия у больных миастенией должна включать максимально полное удаление клетчатки переднего средостения вместе с тканью вилочковой железы, что обеспечивает хорошие результаты лечения [4]. Выявление остаточной ткани вилочковой железы по данным компьютерной томографии после ранее выполненной тимэктомии наряду с трудно поддающейся коррекции миастенией является показанием к повторной тимэктомии или ретимэктомии [5]. Другой, не менее важной проблемой являются повторные операции у больных с диагностированным рецидивом заболевания, оперированных по поводу опухоли вилочковой железы без миастении. В литературе представлены противоречивые данные об эффективности ретимэктомии. Одни авторы показывают высокую эффективность повторных операций, выполненных стернотомным, торакоскопическим или роботическим доступом, другие относятся к выполнению таких операций сдержанно [6—8].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность повторных операций у больных с заболеваниями вилочковой железы.

Материал и методы

В торакальном хирургическом отделении МНИОИ им. П.А. Герцена ретимэктомия выполнена 9 больным (мужчин 2, женщин 7) с марта 2009 по декабрь 2019 г. Первоначально тимэктомия по поводу миастении выполнена у 6 больных, по поводу опухоли вилочковой железы без миастении — у 3 в различных лечебных учреждениях. Показанием к ретимэктомии считали: 1) возобновление симптомов миастении через какой-либо временной интервал после ранее выполненной тимэктомии, при этом отмечали рефрактерность к проводимой терапии; 2) наличие признаков остаточной ткани вилочковой железы; 3) определяемую по данным компьютерной томографии остаточную или рецидивную опухоль в проекции вилочковой железы (рис. 1, а, б).

Рис. 1. Компьютерные томограммы больной миастенией с рецидивной опухолью тимуса после стернотомии (а) и остаточной тканью вилочковой железы после тимэктомии (б); послеоперационные фотографии рецидивной опухоли (тимома) с фрагментом перикарда и окружающей клетчаткой (в) и остаточной ткань вилочковой железы, удаленной при ретимэктомии (г).

Данные о больных представлены в таблице.

Характеристика больных (по номерам), которым выполнена ретимэктомия

Примечание. *Нейроэндокринная опухоль вилочковой железы (атипичный карциноид, G2).

Возраст больных варьировал от 27 до 75 лет (медиана 42,8 года), у больных с миастенией заболевание дебютировало в возрасте от 25 лет до 61 года (медиана 29,2 года). У 5 больных с миастенией отмечен повышенный уровень антител к ацетилхолиновым рецепторам, у одной больной данных об уровне антител не было. У 4 больных с миастенией диагностирована тимома без признаков инвазии в окружающие органы и структуры (I стадия по классификации Masaoka). Время от дебюта миастении до тимэктомии составило от 6 до 24 мес (медиана 12,6 мес). Класс тяжести по критериям MGFA: IIIa у 1 больного, IIIb у 1, IVa у 1, IVb у 2 и V у 1. Обострение миастении отмечено у 3 больных после первичной тимэктомии: у одной больной сразу после тимэктомии развился миастенический криз, у другой обострение заболевания констатировано через 2 мес после тимэктомии и еще у одной больной — через 4 мес при попытке снижения дозы глюкокортикоидов до 24 мг через день, что вновь потребовало повышения дозы препаратов. Ретимэктомия еще у 3 больных с миастенией выполнена в состоянии ремиссии. Интервал от первой операции до ретимэктомии составил 36,2 мес (от 12 до 156 мес). Все больные миастенией поступали для ретимэктомии после подготовки у невролога и совместного обсуждения тактики дальнейшего ведения.

При компьютерной томографии органов грудной клетки у 4 больных выявлена остаточная ткань в проекции вилочковой железы, у 5 —рецидивная/остаточная опухоль. Для первичной тимэктомии частичную стернотомию использовали у 3 больных, полную стернотомию — у 1, торакоскопию справа — у 3 и левостороннюю торакоскопию — у 2. Ретимэктомию выполняли из стернотомного доступа у 4 пациентов (у 1 — частичную стернотомию), из торакоскопического у 5 (справа у 3, слева у 2) больных. Ретимэктомия у больных с рецидивом опухоли вилочковой железы заключалась в удалении рецидивной опухоли вместе с остатками ткани тимуса и окружающей клетчатки переднего средостения от правого до левого диафрагмального нерва, краниально — от нижнего полюса щитовидной железы и каудально — до диафрагмы, а у больных без тимомы — в удалении остаточной ткани вилочковой железы и окружающей клетчатки в указанных выше анатомических границах.

В послеоперационном периоде больных наблюдали невролог (из Института неврологии) и торакальный хирург. Клинический эффект ретимэктомии у больных миастенией оценивали по критериям MGFA.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ SPSS 14.0. Проверку нормальности распределения выполняли при помощи критерия Шапиро—Уилка. Достоверность различий дозировок рассчитывали при помощи критерия Уилкоксона для связанных совокупностей. Разницу считали достоверной при p<0,05.

Результаты

Послеоперационные осложнения отмечены у 2 (22,2%) больных: пароксизм фибрилляции предсердий, потребовавший перевода больного в реанимационное отделение для восстановления ритма, и послеоперационный плеврит, купированный плевральными пункциями. Летальных исходов не было.

При плановом гистологическом исследовании удаленных препаратов остаточная ткань вилочковой железы выявлена у всех оперированных больных (см. таблицу и рис.1, в, г). Из 6 больных миастенией гиперплазия ткани тимуса диагностирована у 3, инволюция тимуса — у 1, сочетание рецидива тимомы с инволюцией ткани вилочковой железы — у 1, сочетание рецидива тимомы с гиперплазией остаточной ткани вилочковой железы — у 1. У 3 больных, оперированных по поводу рецидива опухоли вилочковой железы, помимо рецидивной опухоли, выявлена остаточная ткань тимуса, не удаленная во время первой операции.

Медиана наблюдения за больными миастенией после ретимэктомии составила 30,2 мес (от 12 до 132 мес). При контрольном осмотре у невролога полная ремиссия диагностирована у 4 больного, ремиссия — у 1, частичная ремиссия — у 1. Динамика снижения доз метилпреднизолона после ретимэктомии у больных с миастенией представлена на рис. 2, см. на цв. вклейке. Медиана дозировки преднизолона до тимэктомии составила 100 мг/сут (80—100 мг/сут). После выполнения первичной тимэктомии медиана снизилась до 30 мг/сут (16—60 мг/сут). Удаление тимуса вместе с окружающей жировой клетчаткой позволило снизить дозировку у всех больных этой группы. Снижение доз было статически значимым (p=0,02). Лучший результат наблюдали у больного №2 — после тимэктомии дозу преднизолона снизили со 100 до 16 мг/сут.

Рис. 2. Динамика суточной дозы метипреда у 6 больных миастенией до и после ретимэктомии.

К моменту выявления рецидива либо остаточной жировой клетчатки в средостении медиана дозы составила 20 мг/сут (16—30 мг/сут). В последующем повышение дозы отмечено у 3 (50%) больных; у больного №1 с 50 до 96 мг/сут, №4 — с 24 до 64 мг/сут, №5 — с 30 до 100 мг/сут. Медиана дозировки перед принятием решения о выполнении ретимэктомии составила 40 мг (16—96 мг). Несмотря на статистически значимое увеличение дозировок у 3 больных, статистической значимости в повышении дозировки с момента выявления остаточной клетчатки или рецидива в средостении до проведения ретимэктомии не получено (p=0,1). Медиана дозировки после ретимэктомии составила 8 мг/сут (0—24 мг/сут), что достоверно меньше, чем на момент принятия решения о выполнении ретимэктомии (p=0,04). Все больные, оперированные по поводу тимомы, живы в сроки от 12 до 124 мес после ретимэктомии без признаков рецидива.

Обсуждение

Лечение больных генерализованной миастенией метилпреднизолоном в сочетании с ингибиторами холинэстеразы, азатиоприном, дополненное тимэктомией, позволяет достигнуть хороших непосредственных и отдаленных результатов [9]. У некоторых больных заболевание характеризуется рефрактерным течением и резистентностью к проводимой терапии. Длительное использование иммуносупрессивных препаратов приводит к развитию ряда побочных эффектов, в то же время применение ретуксимаба, циклофосфамида показало свою эффективность в ряде исследований при лечении больных с тяжелым течением миастении [10—12].

Masaoka и соавт. (1982) впервые показали эффективность ретимэктомии трансстернальным доступом у 6 больных миастенией после ранее выполненной тимэктомии шейным доступом, доказав необходимость максимально полного удаления ткани вилочковой железы для достижения ремиссии заболевания [13]. Если после тимэктомии первоначально наступает улучшение с последующим ухудшением состояния, особенно в течение первых 2 лет после операции, следует заподозрить наличие остаточной ткани вилочковой железы или рецидив тимомы. В этом случае больному показана компьютерная томография органов грудной клетки, при которой выявляют дополнительную тень в проекции вилочковой железы. Провести дифференциальную диагностику между неудаленной тканью вилочковой железы и жировой тканью переднего средостения сложно, так как к 40 годам ткань тимуса обычно полностью подвергается жировой инволюции. Следует также помнить об эктопической ткани вилочковой железы, например, в клетчатке аортопульмонального окна, которая может быть причиной невысокой эффективности тимэктомии и источником развития тимомы [14, 15]. V. Ambrogi и соавт. обнаружили эктопическую ткань вилочковой железы у всех 15 больных, которым ретимэктомию выполнили из субксифоидального доступа, причем наиболее часто ее выявляли в кардиодиафрагмальном углу справа и слева — у 9 (60%) больных [16]. Показания к ретимэктомии выставляют по совокупности анамнестических, клинических, лабораторных и компьютерно-томографических данных в ходе совместного обсуждения неврологов и торакальных хирургов [17—20]. Максимальная компенсация миастении является ключевым фактором благоприятного течения раннего послеоперационного периода. Благодаря четкому алгоритму периоперационного ведения больных нам удалось избежать серьезных послеоперационных осложнений. Выполнение повторной стернотомии для ретимэктомии сопряжено с риском повреждения магистральных сосудов, частота которого, по данным литературы, достигает 14,3% [6].

Помимо определения показаний к ретимэктомии актуальным является и выбор хирургического доступа. По данным литературы, наиболее часто ретимэктомию выполняют после тимэктомии из шейного доступа [18—20]. Появились сообщения об использовании торакоскопического доступа для тимэктомии с хорошими непосредственными результатами, однако число наблюдений невелико. F. Li и соавт. (2020) выполнили роботическую ретимэктомию 6 больным без серьезных интра- и послеоперационных осложнений, показав высокую эффективность и безопасность данной методики [8]. Нами стернотомный доступ для ретимэктомии использован у 4 больных, торакоскопический — у 5, при этом повреждения магистральных сосудов удалось избежать. M. Zielinski и соавт. (2004) предложили новый вариант доступа для ретимэктомии с элевацией грудины и использованием видеоэндоскопической техники и с успехом применили его у 21 больного [6].

Эффективность ретимэктомии, по данным различных авторов, варьирует от 50 до 95% с частотой полной ремиссии, достигающей 25% [6—8, 17—19]. В нашей серии наблюдений полная ремиссия по миастении после ретимэктомии достигнута у 3 (50%) больных, причем у всех была тимома. В исследовании F. Li и соавт. (2020) показано статистически значимое снижение дозы глюкокортикоидов после ретимэктомии по сравнению с дооперационными значениями [8]. Мы также подтвердили эффективность ретимэктомии по уровню снижения доз глюкокортикоидов.

Считается, что одной из причин неудач тимэктомии является неадекватный объем удаления тканей переднего средостения. Частота обнаружения остаточной ткани вилочковой железы после ретимэктомии, по данным литературы, превышает 80% [6—8, 17, 20], что подтверждают наши данные: остаточная ткань тимуса при плановом морфологическом исследовании выявлена у всех оперированных больных. Таким образом, полнота удаления ткани вилочковой железы вместе с клетчаткой переднего средостения является залогом эффективности операции. Пятилетнняя выживаемость больных после радикального удаления рецидивной опухоли вилочковой железы достигает 75% [21, 22], что подтверждают и наши данные.

Заключение

Ретимэктомия является безопасной и эффективной операцией у больных с рефрактерным течением миастении, особенно при выявлении остаточной ткани вилочковой железы. Радикальная операция при рецидиве тимомы в средостении позволяет добиться удовлетворительной выживаемости.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — О.П., А.Р., Н.Щ.

Сбор и обработка материала — Н.Щ., В.В.Б., В.Г., К.К., О.А., В.А.Б., Н.Х., З.М., Д.М.

Статистическая обработка — О.П.

Написание текста — О.П., В.В.Б.

Редактирование — В.В.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.