Введение

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются важной медико-социальной проблемой [1]. Частота ВТЭО в популяции составляет 1—2 случая на 1000 населения в год и десятикратно увеличивается у лиц пожилого и старческого возраста [2]. Традиционно группа ВТЭО включает в себя тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и ее потенциальный источник, тромбоз глубоких вен (ТГВ), оставляя без внимания такое грозное состояние, как изолированный тромбоз легочной артерии (ТЛА). Вместе с тем результаты отдельных исследований доказывают возможность локального тромбообразования в легочной артерии без свидетельств эмболии из других сосудистых бассейнов, что определяет необходимость изучения особенностей течения и прогноза данного заболевания [3]. Современные исследования и клинические рекомендации не разделяют ТЛА и ТЭЛА без выявленного источника, при этом удельный вес последней может достигать 55% в структуре всех клинически значимых тромбоэмболий [4]. Важно отметить, что активное выявление потенциального источника эмболии не является обязательным компонентом обследования пациента с ТЭЛА [5]. Таким образом, категория ТЭЛА без источника или ТЭЛА без ТГВ может включать как первичный ТЛА, так и вторичную легочную эмболию, разделить которые при анализе литературы не представляется возможным. В связи с этим данный обзор фокусируется на вопросах лечения и вторичной профилактики категорий «ТЭЛА без ТГВ» и «ТЭЛА без выявленного источника», объединяя их в группу «изолированная легочная эмболия» (ИЛЭ) и допуская, что в нее попадают часть пациентов с первичным ТЛА.

Изолированный ТЛА нередко осложняет течение послеоперационного периода как ургентных (28%) так и плановых (30%) операций, травм грудной клетки (9,3%), сопровождает обострения хронических заболеваний, в том числе хронической обструктивной болезни легких — ХОБЛ (5—39%), воспалительных заболеваний толстой кишки [6—9]. ТЛА является одним из осложнений тяжелого течения вирусных инфекций, в том числе гриппа, с риском развития, превышающим таковой для ТГВ [10—12]. Риск неспровоцированного ТЛА повышается при наличии мутации гена протромбина 20210A и практически не ассоциируется с лейденовской мутацией [13].

В клинических рекомендациях различных сообществ отсутствуют указания относительно тактики антикоагулянтной терапии (АКТ) при первичном ТЛА. Вместе с тем анализ подгрупп больных с ИЛЭ позволяет проследить закономерности течения подобного варианта тромботического процесса, а также оценить эффективность и безопасность лечения антикоагулянтами.

АКТ и риски рецидива при ТЛА

Тромбоз субсегментарных ветвей легочной артерии

С наступлением эры компьютерной томографии (КТ) частота выявления ИЛЭ различных локализаций повысилась на 81% (с 62,1 до 112,3 случая на 100 000 человек; p<0,001) [14]. При этом анализ результатов КТ-ангиографии 2657 пациентов демонстрирует, что патологический процесс в субсегментарных ветвях легочной артерии (СВЛА) регистрируется с частотой 4,7% при спиральной КТ-ангиографии и от 7,1 (4 среза) до 15% (64 среза) при мультиспиральной КТ (МСКТ) [15]. Значимость тромбоза СВЛА оценена в нескольких работах.

В рандомизированное исследование по оценке эффективности КТ и сцинтиграфии в диагностике тромботических изменений СВЛА вошли пациенты с высоким риском развития легочной эмболии по шкале Wells (4,5 балла) [16]. После рандомизации больных в 2 группы КТ или сцинтиграфии и выполнения одного из исследований решали вопрос о проведении АКТ. В случае отсутствия признаков легочной эмболии от назначения АКТ воздерживались и наблюдали за пациентами в течение 3 мес. Несмотря на более высокую частоту обнаружения легочной эмболии при КТ по сравнению со сцинтиграфией (19,2 и 14,2% соответственно; p=0,01), частота развития ВТЭО в течение срока наблюдения в двух группах больных оказалась одинаковой (0,4 и 1,0%; p=20). Авторы сделали вывод об отсутствии клинической значимости тромботического поражения СВЛА, диагностированного при КТ и, возможно, упущенного при сцинтиграфии.

При ретроспективном анализе 1435 больных с легочной эмболией изолированное тромботическое поражение СВЛА без ТГВ выявлено у 67 пациентов при МСКТ [17]. Терапию антикоагулянтами проводили 42 больным, у 25 пациентов выбрали выжидательную тактику. В течение 3 мес наблюдения рецидив ТЭЛА не выявлен ни в одном случае независимо от факта использования антикоагулянтов.

Рекомендации. Исходя из низкой клинической значимости изолированного тромботического поражения СВЛА и учитывая вероятность ложноположительного диагноза, пациентам с тромботическим дефектом единичной СВЛА показано динамическое наблюдение без назначения антикоагулянтов [5, 18, 19]. Показанием для проведения АКТ при тромбозе СВЛА служат анамнез онкологического заболевания пациента, стационарное лечение в момент диагностики, а также множественное поражение СВЛА [5, 19].

Тромбоз проксимальных ветвей легочной артерии, частота рецидива, продолжительность АКТ

Результаты проведенного метаанализа демонстрируют, что при первом эпизоде клинически неспровоцированного ВТЭО частота рецидива после завершения АКТ составляет 10,3, 6,3, 3,8 и 3,1 случая на 100 человеко-лет в течение 1, 2, 3—5 и 6—10-го годов соответственно [20]. Это соответствует кумулятивной частоте 16, 25,2 и 36,1% через 2, 5 и 10 лет. При этом рецидив в виде ИЛЭ занимает второе место по частоте регистрации после ТГВ, значительно обгоняя комбинацию ТГВ и ТЭЛА: 3,3, 2,0, 1,0 и 0,7 случая на 100 человеко-лет в течение 1, 2, 3—5 и 6—10-го годов с кумулятивной частотой 5,2, 8,0 и 11,2% через 2, 5 и 10 лет соответственно. Частота рецидива ВТЭО в зависимости от локализации первичного тромботического эпизода представлена в таблице. Как видно, риск рецидива при проксимальном ТГВ и комбинации ТГВ и ТЭЛА существенно не различается и превышает таковой для ИЛЭ. После перенесенной ИЛЭ рецидив ВТЭО чаще проявляется повторным изолированным поражением русла легочной артерии [21—23].

Частота рецидива ВТЭО в зависимости от локализации первичного тромботического эпизода, на 100 человек в год [20]

Примечание. АКТ — антикоагулянтная терапия, ИЛЭ — изолированная легочная эмболия (без ТГВ), ТГВ — тромбоз глубоких вен, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии, НД — нет данных, ДИ — доверительный интервал.

Длительность АКТ при тромбозе проксимальных ветвей легочной артерии.

В исследовании PADIS-PE после завершения 6 мес АКТ по поводу неспровоцированной симптоматической легочной эмболии пациентов (n=371) случайным образом разделили на 2 группы в зависимости от приема варфарина либо плацебо в последующие 18 мес [21]. Общая продолжительность периода наблюдения составила 42 мес. На момент постановки диагноза ИЛЭ обнаружена у 69% включенных в исследование пациентов. Вариант рецидива ВТЭО чаще соответствовал сценарию первичного тромботического эпизода. Около 80% всех рецидивов составили легочные эмболии, 8% из них оказались фатальными. Прием варфарина течение 18 мес позволил снизить частоту повторного тромботического события на 78%. Важно отметить, что достоверные различия между группами наблюдались только в период лечения антикоагулянтом и полностью исчезали к 42 мес наблюдения, т.е. в течение 2 лет после завершения продленной терапии варфарином.

В исследовании WODIT-PE оценивали эффективность продленного использования антагонистов витамина K (варфарина или аценокумарола) после завершения 3-месячной терапии ТЭЛА [24]. При наличии клинической провокации первичного тромботического эпизода терапию продолжали до 6 мес, при отсутствии — до 1 года. Контрольную группу составили пациенты, завершившие АКТ через 3 мес. Первичный эпизод был представлен ИЛЭ в 45% случаев. По результатам исследования, 57,6% всех случаев рецидива протекало по типу повторной легочной эмболии. У пациентов с ИЛЭ рецидив ВТЭО развился в 5,8% случаев, при сочетании ТЭЛА и ТГВ — в 13,9%, при клинически неспровоцированной легочной эмболии — в 5,1%, при спровоцированной — в 2,0%. После отмены АКТ на разных сроках частота рецидива составила 5,6% в течение 1-го года и повышалась на 3,9% в течение каждого последующего. Продленная АКТ позволила достоверно снизить риск рецидива ВТЭО.

В исследование WARFASA после завершения АКТ через 6—18 мес пациентам назначали ацетилсалициловую кислоту 100 мг/сут или плацебо [25]. Срок наблюдения составил 2 года. ИЛЭ в рамках первичного эпизода диагностирована у 55 из 402 пациентов. Для пациентов с легочной эмболией оказался характерен рецидив в бассейне легочной артерии, в то время как при первичном ТГВ рецидив в виде легочной эмболии регистрировали значительно реже. Применение АСК позволило снизить риск рецидива ВТЭО в равной степени у пациентов с легочной эмболией и ТГВ (6,7 и 6,5% соответственно) по сравнению с применением плацебо (13,5 и 10,2%).

Исследование ASPIRE имело сходный дизайн и включало 231 больного из 822 пациентов с подтвержденной исходной ИЛЭ [26]. Все больные имели первичный эпизод клинически неспровоцированного ВТЭО, завершили стандартную АКТ длительностью 6—12 мес и были случайным образом разделены на 2 группы, продолжая принимать АСК в дозе 100 мг или плацебо. Срок наблюдения достигал 4 лет (в среднем 27,2 мес). Большинство повторных ТЭЛА (73%) зарегистрировано у пациентов с исходной легочной эмболией (изолированной или в комбинации с ТГВ). При этом использование АСК снизило риск рецидива ВТЭО на 26%.

Анализ INSPIRE объединил данные исследований ASPIRE и WARFASA и продемонстрировал возможность снижения риска рецидива тромбоза в бассейне легочной артерии (изолированного или в сочетании с ТГВ) при использовании АСК на 34% [27].

Исследование EINSTEIN CHOICE показало, что АСК по эффективности существенно уступало ривароксабану в дозе 10 и 20 мг в рамках продленной терапии ВТЭО [28]. При включении в исследование пациентов разделили на 3 группы: ривароксабан 20 мг, ривароксабан 10 мг и АСК 100 мг, в каждой из групп около ¹/₃ первичных эпизодов было представлено ИЛЭ. Рецидив в виде ИЛЭ выявлен в 0,5, 0,4 и 1,7% в каждой из групп соответственно. У пациентов с исходной легочной эмболией рецидив в виде ИЛЭ развился в 0,5, 0,4, 1,2% случаев, а в виде ТГВ — в 0,5, 0,3 и 0,6% случаев соответственно. Обе дозы ривароксабана снизили риск возникновения повторного тромботического события на 70% по сравнению с АСК как при спровоцированном, так и при неспровоцированном ВТЭО.

Эффективность применения ривароксабана в лечении симптоматической легочной эмболии оценена в исследованиях EINSTEIN-PE и EINSTEIN-Extension [29, 30]. В EINSTEIN-PE у 75% из 4832 пациентов была исходная ИЛЭ. Ограниченное тромботическое поражение русла легочной артерии (≤25% сосудистого русла одной доли легкого) обнаружено у 13% пациентов, промежуточное — у 58%, значительное (>25% всего сосудистого русла легочной артерии или тромботическое поражение ветвей легочной артерии в нескольких долях легких) — у 24%, невозможным оказалось оценить распространенность тромботического процесса у 5%. Частота рецидива ВТЭО не зависела от исходного объема поражения легочного русла и составила в группе ривароксабана 1,6, 2,5 и 1,7% соответственно. В группе варфарина показатели были схожими. В среднем за 9 мес наблюдения частота рецидива ВТЭО не различалась при использовании ривароксабана и варфарина. В исследовании EINSTEIN-Extension (144 пациента с ИЛЭ) продленный прием ривароксабана в дозе 20 мг снизил частоту рецидива ВТЭО на 82% по сравнению с плацебо у пациентов как с легочной эмболией, так и с ТГВ [20, 30].

В исследования с оценкой эффективности дабигатрана по сравнению с варфарином (RE-MEDY) и плацебо (RE-SONATE) вошли около 25% пациентов с ИЛЭ в рамках продленной терапии ВТЭО [31]. Результаты лечения этой когорты больных не оценивали отдельно, однако была показана сопоставимая эффективность применения дабигатрана и варфарина в предотвращении рецидива ВТЭО, а также значительные преимущества последнего перед плацебо (0,4% против 5,6%).

В исследовании Hokusai-VTE эдоксабан изучен в рамках лечения и вторичной профилактики ВТЭО по сравнению с варфарином [32]. Доля пациентов с легочной эмболией составила 40% (3319 из 8292 включенных в исследование), у 75% из них легочная эмболия не сочеталась с ТГВ. Рецидив ВТЭО у больных данной когорты в течение периода наблюдения регистрировали с частотой 2,8% при приеме эдоксабана и 3,9% на фоне приема варфарина (без статистически значимой разницы). У пациентов с признаками правожелудочковой недостаточности (мозговой натрийуретический пептид NT-proBNP 500 пг/мл и более) повторный эпизод ВТЭО зафиксирован в 3,3 и 6,2% соответственно, различия недостоверны. Схожие результаты наблюдались и в отношении пациентов, у которых дисфункция правого желудочка диагностирована на основании данных КТ.

Клинические рекомендации. Легочная эмболия является абсолютным показанием к проведению АКТ без предпочтений относительно выбора между низкомолекулярными гепаринами и оральными антикоагулянтами у гемодинамически стабильных пациентов низкого и промежуточного риска летального исхода [5, 18, 33]. Делать выбор в пользу прямых оральных антикоагулянтов перед антагонистами витамина K рекомендуется в рамках инициальной и длительной терапии [5, 18]. Воздерживаться от назначения прямых оральных антикоагулянтов следует у больных с тяжелым нарушением функции почек, антифосфолипидным синдромом, а также в период беременности и грудного вскармливания [5, 18].

АКТ продолжительностью 3 мес с последующей ее отменой рекомендована пациентам, у которых эпизод легочной эмболии развился вследствие воздействия большого транзиторного/обратимого фактора в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC), международного общества тромбоза и гемостаза (International Society of Thrombosis and Haemostasis, ISTH) и Американского общества гематологов (American Society of Hematology, ASH) [5, 33, 34]. Показанием к продленной АКТ по завершении 3—6 мес терапии является легочная эмболия, спровоцированная малым транзиторным, постоянным персистирующим или неидентифицированным фактором риска [5, 18, 33].

АКТ ТЛА при хроническом персистирующем факторе риска

В соответствии с рекомендациями ESC и ASH легочная эмболия вследствие воздействия незлокачественного хронического персиструющего фактора риска является показанием к продленной АКТ [5, 33]. Примерами таких состояний являются аутоиммунные болезни и хронические воспалительные заболевания, в том числе воспалительные заболевания кишечника [5, 33].

В швейцарском когортном исследовании у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) легочную эмболию диагностировали в 1,5% случаев (20 пациентов на 1234 человека) [9]. Известно, что при болезни Крона легочная эмболия выявляется с частотой 10,3 случая на 10 000 человек в год, при язвенном колите — 19,8 случая на 10 000 пациентов в год [35]. Высокий риск кровотечения, который сопровождает ВЗК, ограничивает возможности проведения АКТ и требует индивидуального подхода при решении вопроса о ее длительности [36].

В соответствии с рекомендациями Канадской ассоциации гастроэнтерологов (Canadian Association of Gastroenterology) при лечении ВТЭО у больных с ВЗК необходимо придерживаться следующего алгоритма [37].

1. Спровоцированный первый эпизод ВТЭО:

— на фоне обострения ВЗК — АКТ до стихания обострения и в течение последующих 3 мес ремиссии;

— на фоне ремиссии ВЗК — АКТ в течение минимум 3 мес и далее еще минимум 1 мес после устранения фактора риска.

2. Неспровоцированный первый эпизод:

— на фоне обострения ВЗК — АКТ до стихания обострения и в течение последующих 3 мес ремиссии;

— на фоне ремиссии ВЗК — АКТ на неопределенно долгий срок с регулярной оценкой рисков кровотечения.

У амбулаторных пациентов с анамнезом ВТЭО рекомендована профилактическая АКТ во время обострений, за исключением ситуаций, при которых ВТЭО было спровоцировано хирургическими вмешательствами [37].

При лечении ВТЭО выбор должен быть сделан в пользу нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов или фондапаринукса [37, 38].

К хроническим персистирующим факторам риска также относится ХОБЛ, обострения которой сопровождаются развитием ТЛА до 39% случаев [6, 7, 39]. Проведение АКТ у таких пациентов улучшает течение эпизодов обострения [39]. С относительно равной частотой, достигающей 30—35%, тромботические массы могут выявляться в главных, долевых, сегментарных и субсегментарных ветвях легочной артерии [39].

Пятилетнее наблюдение за пациентами, завершившими 3-месячный курс АКТ по поводу первого эпизода ВТЭО (медиана наблюдения 36,5 мес), показало, что ХОБЛ не ассоциирована с более высоким риском рецидива ВТЭО по сравнению с пациентами без ХОБЛ [40]. При этом в случаях развития рецидива ВТЭО отмечено его существенное преобладание (71,6%) в бассейне легочной артерии у пациентов с ТЛА в виде первого эпизода.

В настоящее время оптимальная длительность терапии антикоагулянтами эпизодов ВТЭО, ассоциированных с ХОБЛ, окончательно не определена. Результаты двух рандомизированных клинических исследований NCT02238639 и NCT02035293, в которых оценивается оптимальная продолжительность АКТ, пока не опубликованы. В условиях отсутствия доказательной базы решение о длительности АКТ остается на усмотрение лечащих врачей, которые должны учитывать риски легочной эмболии и ее рецидива у пациентов с обострением ХОБЛ [41].

Заключение

ТЛА — заболевание, которое до настоящего времени рассматривалось только в структуре других вариантов ВТЭО, в частности в контексте изолированной тромбоэмболии легочной артерии без идентифицированного венозного тромбоза или другого источника. Исследования демонстрируют, что ТЛА может формироваться как независимый процесс без сочетания с поражением внелегочных сосудов и имеет характерные черты развития и структуру рецидива, что может определять особые подходы к его лечению и вторичной профилактике. При отсутствии достаточной доказательной базы целесообразно придерживаться общей тактики АКТ, предлагаемой для лечения ИЛЭ и тромбоэмболии в сочетании с ТГВ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.