Введение

Согласно результатам анализа, проведенным крупными международными базами данных, около половины всех научных трудов так или иначе связаны с медициной. Большинство публикаций содержат противоречивые утверждения, и разобраться в том, где правда, очень сложно, что наносит ущерб внедрению их результатов в практику [1, 2]. С целью лучшего применения полученных результатов исследований в интересах пациентов предложены классификации исследований по уровню их доказательности [3], в которых высшую ступень занимают рандомизированные исследования (РИ), а низшую — мнения экспертов. Следует признать, что по целому ряду причин в России РИ проводятся существенно реже, чем в развитых странах [4].

В отношении лекарственного лечения вопрос о значимости РИ в целом решен. Ни один новый лекарственный препарат не может быть назначен больному, если не проведены сравнительные РИ, причем новое лечение сравнивается с лучшим из существующих на момент начала исследования. В результате большинство «терапевтических» заболеваний рекомендуется лечить именно на основании результатов РИ, что и является принципом медицины, основанной на доказательствах [5].

Рандомизированные исследования в хирургии

В современной хирургии очень сложно найти раздел, в котором принятие хирургом решения полностью основано на доказательной базе [6]. И это несмотря на многочисленные «хирургические» РИ.

В хирургии условно можно разделить на три группы РИ, сравнивающие [7]:

1) сопутствующее лекарственное лечение у оперируемых больных;

2) результаты операций с нехирургическим подходом;

3) хирургические методы.

Таким образом, только третья группа исследований имеет непосредственное отношение к хирургии, что составляет не более 5% «хирургических» РИ. Особенностью РИ, сравнивающих хирургические подходы, является чрезвычайная сложность. Процесс рандомизации в хирургии очень громоздкий, создает целый ряд искусственных ситуаций, которые отклоняются от повседневной клинической практики. Сложен вопрос ослепления. Полученные в таких исследованиях результаты нередко противоречат существующему клиническому опыту, а опыт не всегда подтверждает значимость полученных результатов. Нередко определенная хирургическая школа или конкретный хирург специализируются и сильны в каких-то определенных клинических ситуациях и вариантах операций. Экстраполировать результаты, полученные этими хирургами, на широкую хирургическую аудиторию далеко не всегда оправдано. Нередко, исходя из опубликованных результатов, каких либо выводов сделать невозможно; какую тактику лечения выбрать для конкретного больного, остается неясным.

Рандомизированные исследования и доказательства

Один из ярких примеров развития хирургии, «противоречащей» доказательствам, связан с лапароскопической холецистэктомией. В 1994 г. на основании результатов двух рандомизированных и нескольких нерандомизированных исследований сформулирован консенсус о повышенном риске повреждения желчных протоков при лапароскопической холецистэктомии, причем результаты были опубликованы в самых престижных научных медицинских журналах [8—10]. С точки зрения научного подхода такие выводы должны были существенно затормозить, если не полностью остановить распространение лапароскопической холецистэктомии. Как минимум целесообразно было бы через несколько лет провести новые исследования на эту тему. Однако последующие РИ были невозможны, так как лапароскопическая холецистэктомия распространилась уже очень широко. Стремление хирургов овладеть новой техникой и желание больных быть оперированными лапароскопически превалировали над всеми другими доказательствами, полученными в результате РИ [11].

Похожая ситуация связана с результатами лапароскопических резекций при раке прямой кишки. В 2015 г. два независимых и достаточно крупных РИ (ACOSOG Z6051 и ALaCart), включающих в общей сложности почти тысячу больных раком прямой кишки, статистически доказали бóльшую частоту неполного удаления опухоли при лапароскопическом подходе по сравнению с открытым; авторы рекомендовали не использовать лапароскопические резекции при этом заболевании [12, 13]. Несмотря на это явное доказательство худшей онкологической радикальности, часть хирургического сообщества в качестве реакции на эти публикации аргументировала маловероятность возврата к открытой хирургии рака прямой кишки [14].

Еще один актуальный пример связан с удалением доли легкого при раке путем торакоскопии. В 2016 г. опубликованы результаты крупнейшего РИ, в котором анализируются результаты 16 983 лобэктомий, выполненных в США в течение 2 лет [15]. Оказалось, что качество удаления лимфатических узлов (и выявление в них метастазов) достоверно выше при торакотомии чем при торакоскопии, а частота внеплановых повторных госпитализаций в течение 30 дней достоверно выше после торакоскопий. С точки зрения заботы о больных, как основной цели лечения, результаты этой статьи должны по меньшей мере заставить задуматься о целесообразности торакоскопического доступа при раке. Но, как и в предыдущих примерах, прочие факторы оказались более весомыми.

Этот и многие другие примеры свидетельствуют, что хотя РИ обычно преподносятся как высший уровень доказательности, применительно к хирургии это далеко не так; в большинстве клинических ситуаций решение принимается не на основании результатов РИ.

Финансирование рандомизированных исследований

Проведение значимых РИ невозможно без соответствующего финансирования. В качестве источника финансирования обычно выступают страховые компании или производители хирургического оборудования и расходных материалов. Если в первом случае проведение исследования обосновывается оценкой целесообразности финансирования страховыми компаниями или государством той или иной операции, то во втором случае — коммерческим соревнованием между фирмами и престижем, вызывая опасность искажения полученного результата и, как следствие, неизбежной коммерческой заинтересованности [16].

Подавляющее большинство «коммерческих» исследований в хирургии доказывают преимущества исследуемого подхода, хотя и предыдущий, и последующий опыты свидетельствуют об обратном. Примером могут служить исследования эффективности и безопасности коллагеновой пленки «Тахосил» с целью повышения герметичности легочного шва [17], а также применение бронхиальных клапанов для лечения тяжелой эмфиземы [18]. Такие исследования спонсируются компаниями-производителями изучаемого продукта, что влияет на окончательный результат. Например, в упомянутом РИ эффективности коллагеновой пленки «Тахосил» по сравнению со стандартными подходами к лечению негерметичности легочного шва, авторы делают вывод о преимуществе применения «Тахосила» из-за 5-часовой разницы в длительности поступления воздуха из плевральной полости [17]. С точки зрения здравого смысла и опыта такая разница в достижении герметичности абсолютно несущественна и никак не скажется на течении послеоперационного периода.

В этом же контексте вполне возможно рассматривать многочисленные доказательства преимуществ малоинвазивных (лапаро- и торакоскопических, роботизированных) хирургических операций при различных заболеваниях, в которые вовлечены крупнейшие мировые производители хирургического медицинского инструментария и расходного материала, что делает саму попытку оспорить целесообразность таких операций малоперспективной. Законы рынка здесь оказываются важнее науки.

Внедрение результатов рандомизированных исследований в практическую хирургию

Задача медицины (и хирургии), основанной на доказательствах, — предложить лучшее лечение каждому пациенту. Однако в последние годы пациент перестал быть ключевой фигурой в этой концепции. Зачастую результаты самых лучших многоцентровых РИ нельзя никак использовать для конкретного больного.

Не всегда понятно, как поступить — принять во внимание результаты РИ, свидетельствующего о преимуществах нового хирургического подхода, или довериться многолетнему опыту, выработавшему оптимальную для конкретного хирурга и его коллектива тактику? Зачастую перед хирургами стоит задача выбора характера операции (или этапа операции). У каждого из вариантов есть свои положительные и отрицательные аспекты, и какие из них проявятся у конкретного пациента, точно предсказать невозможно.

С этим связан вопрос переноса результатов РИ в практическую плоскость. Нет сомнений, что прямой перенос недопустим [19]. Организация РИ в любом случае предусматривает особенности включения больных в РИ, очень строгие критерии отбора, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. Компания-спонсор обычно предлагает новые инструменты, лучшие лекарственные препараты, проводит тщательный контроль за оформлением документации. Кроме того, практическая реализация результатов РИ должна учитывать не только особенности пациента, но и «качество» конкретного хирурга и конкретного медицинского учреждения, особенности финансирования лечебного процесса [2]. Успех проведения определенной операции зависит от частоты и регулярности ее повторений. На этапе же овладения операцией ошибки и осложнения случаются более часто.

Популярные темы рандомизированных исследований

В последние десятилетия исследования с хорошей организацией их проведения становятся все более значимыми сами по себе. Все более очевидным становится наличие особых тем таких исследований. Несмотря на огромное количество работ, результаты которых чаще всего противоречат друг другу, новых исследований на эти темы становится все больше.

Яркий пример такого направления РИ — обезболивание в послеоперационном периоде. Опубликовано множество РИ, в которых сравниваются различные виды обезболивания после торакальных операций — системное, паравертебральное, межреберное, эпидуральное, экстраплевральное, другое [20, 21]. Результаты таких РИ всегда разные. Каких либо выводов, исходя из опубликованных результатов, сделать невозможно. В результате, в каждом учреждении пользуются своим подходом, основанным на обобщенном опыте.

Другая популярная тема РИ в торакальной хирургии связана с исследованием оптимального режима дренирования плевральной полости (активная аспирация или пассивный дренаж) после операции. В качестве авторов таких исследований почти всегда выступают наиболее известные в мире торакальные хирурги с большим числом публикаций и высокими индексами цитирований, а статьи публикуются в журналах с максимальным импакт-фактором. Десятки подобных РИ, опубликованных в последние годы, формулируют противоречащие друг другу выводы в пользу одной или другой тактики [22—29]. Несмотря на это, в одном из последних наиболее крупных таких исследований, включающем 500 больных, делается еще один ничего не значащий вывод: «более точная стратегия применения плевральной аспирации <...> должна быть сформулирована для повышения ее эффективности» [30]. Фактически авторы предлагают проводить еще большее количество исследований по данному вопросу, завершая статью выводом «Нужны дополнительные исследования...». Такое заключение РИ принято считать как свидетельство об открытости ума исследователей и взгляде, устремленном вперед. Однако понятно, что с точки зрения результатов проведенного исследования оно ничего не означает.

РИ, в которых исследуется комбинированное лечение онкологических больных, обычно проводятся по максимально строгим критериям, вытекающим из опыта РИ в терапии. Оценка преимуществ или недостатков такого лечения наиболее дорога, трудоемка, должна проводиться опытными исследователями в разных центрах. И результаты таких работ, теоретически, могут оказаться чрезвычайно важными именно в заботе о конкретном пациенте.

В качестве примера приведем три исследования, в которых оценивается периоперационное противоопухолевое лечение одного контингента пациентов — с III (N2) стадией немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ), проведенных в последние годы и опубликованных в наиболее значимых медицинских журналах. Крупное многоцентровое РИ, результаты которого опубликованы в журнале Lancet [31], формулирует следующее заключение: «предоперационная химиотерапия с лучевой терапией с (или без) последующей операцией допустимы для больных IIIA(N2) НМКРЛ». Другое аналогичное крупное исследование, опубликованное в том же журнале [32], делает вывод о нецелесообразности использования лучевой терапии в предоперационном режиме, обосновывая достаточность химиотерапии с последующей операцией. В 2015 г. опубликован самый крупный на сегодняшний день метаанализ 6 РИ [33], в котором обосновывается важность хирургического лечения: «Хирургическое лечение обязательно должно быть компонентом мультимодального лечения N2 НМКРЛ». Таким образом, три наиболее авторитетных на сегодняшний день исследования комбинированного лечения НМКРЛ III стадии формулируют противоречивые выводы. Какую тактику лечения выбрать для конкретного больного, остается неясным.

Есть ли идеальные рандомизированные исследования?

Несомненно, в истории медицинской науки есть РИ, внесшие существенный вклад в прогресс хирургии. В качестве одного из таких примеров в торакальной хирургии можно отметить РИ, сравнивающее эффективность хирургической редукции объема легких с лекарственным лечением при тяжелой эмфиземе [34]. Особенностью этой работы было финансирование его государством, перед которым встал вопрос целесообразности оплаты относительно дорогого хирургического лечения крайне тяжелого контингента больных при наличии огромной фармакологической индустрии, вовлеченной в лечение этих пациентов. 1218 больных рандомизированы; оказалось, что результаты хирургического лечения достоверно лучше. Цель исследования вытекала из практики, была продиктована желанием узнать правду. Результаты этой работы публиковались в течение ряда лет по мере накопления отдаленных результатов [35, 36]. Последующий клинический опыт полностью подтвердил полученные результаты.

Таким образом, нет сомнений, что рекомендации и консенсусы, основанные на результатах самых лучших РИ, необходимы в период обучения хирурга, для проверки новых знаний, но мало значат для конкретного пациента. Реализация принципов медицины, основанной на доказательствах, подразумевает наличие стабильных последовательных условий работы и «стандартных» пациентов, что в хирургической практике невозможно: люди не являются ни последовательными, ни воспроизводимыми существами, будь то больные или врачи [2]. Никакое РИ и полученное с его помощью доказательство не сможет учесть изменения кадрового состава, рабочую атмосферу, профессионализм всего медицинского персонала и множество других проблем [37].

Доминирующая позиция РИ в современной медицинской науке привела к тому, что им стало отдаваться предпочтение зачастую без рационального критического анализа их ограничений. Все другие виды исследований попросту не принимаются к публикациям в наиболее престижных журналах из-за их «второсортности». Парадоксально, но результаты РИ в большинстве случаев применимы только к больным, включенным в конкретное исследование, тогда как результаты наблюдательных исследований могли бы быть применены к гораздо большим группам больных, но, к сожалению, с меньшей степенью доказательности.

История хирургии не поддерживает доказательства прогресса за счет РИ. Подавляющее большинство современных операций широко внедрено в клиническую практику на основании опыта. Применение знаний, полученных опытным путем, в отличие от результатов РИ, нацелено на понимание возможности неверной интерпретации, полученной в результате исследования пациента информации, на вероятность всякого рода вариаций и отклонений от стандартного течения заболевания. Если применять только результаты РИ, решение во всех клинических случаях может быть принято без учета мнения коллег, единолично, основываясь только на клинических рекомендациях. Если же во главу угла встает опыт, лучшее решение может быть принято в процессе дискуссии с коллегами, в ходе беседы, где опыт каждого будет иметь такое же значение, как и лучшие доказательства. Решение о лечении каждого конкретного больного должно основываться не только на результатах научных исследований, но прежде всего на профессиональном опыте хирурга и желаниях самого больного. Обсуждение клинический ситуации с коллегами должно по-возможности быть включено в процесс принятия решения. Тем не менее, медицинская и юридическая ответственность за окончательное решение и его последствия будет все равно оставаться за индивидуальным хирургом, проводящим лечение.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.