Секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) и (или) кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) внегипофизарной опухолью приводит к увеличению продукции гормонов корковым веществом надпочечников и развитию клинической картины гиперкортицизма [1], что обусловливает развитие тяжелого многосимптомного заболевания - АКТГ-эктопического синдрома. Впервые взаимосвязь между наличием внегипофизарных, т.е. эктопированных, гормонпродуцирующих опухолей и развитием синдрома гиперкортицизма (Кушинга) описана в 1928 г. на примере пациента с овсяноклеточной карциномой легких [13], однако только в 60-е годы прошлого века была выявлена корреляция между синдромом Кушинга и некоторыми внегипофизарными опухолями [29]. В настоящее время уже доказан тот факт, что эктопическая секреция АКТГ, приводящая к возникновению эндогенного синдрома Кушинга, ассоциирована с наличием нейроэндокринных опухолей [10, 25].

АКТГ-эктопический синдром, составляя 10-20% от всех случаев эндогенного гиперкортицизма [17, 8, 22-24, 38] и встречаясь с частотой примерно 1 случай на 1 млн [30], протекает чаще всего с выраженной гиперкортизолемией, манифестным развитием клинической картины гиперкортицизма, что в свою очередь приводит к раннему развитию осложнений [25].

Ведение пациентов с нейроэндокринными опухолями (НЭО), продуцирующими АКТГ, требует четкой и слаженной работы врачей различных специальностей и первоначально заключается в выявлении эндогенного гиперкортицизма, подтверждении наличия АКТГ-зависимой формы заболевания, определении локализации источника секреции АКТГ и осуществлении безотлагательного хирургического вмешательства. Все это возможно при осуществлении мультидисциплинарного подхода.

Theodor Langhans еще в 1867 г. описал карциноидную опухоль на гистологическом уровне, однако считается, что первый доклад по поводу данного феномена сделал Otto Lubarsch, сообщив в 1888 г. о двух пациентах с карциноидом подвздошной кишки, обнаруженном на аутопсии. В 1907 г. Siegfried Oberndorfer ввел новый термин "карциноид" или "карциномoподобный" для описания новообразований, сочетающих в себе способность к менее агрессивному, чем злокачественные опухоли, клиническому течению, несмотря на наличие признаков карциномы на микроскопическом уровне.

В настоящее время термин "карциноид" заменен определением "нейроэндокринная опухоль (НЭО)" и "эндокринная карцинома". В современной специальной литературе термин "карциноид" сохранен как исключение [3] для нейроэндокринных опухолей легких и бронхов, так как они представляют собой особый класс нейроэндокринных опухолей, занимающих промежуточное положение в ряду между доброкачественными и злокачественными новообразованиями. Вместе с тем эти опухоли отличает способность к раннему метастазированию [33]. Впервые НЭО с локализацией в тимусе описали J. Rosai и E. Higa в 1972 г. В доступной литературе нами найдено приблизительно 150 случаев упоминания данного заболевания [55, 58]. Около 15% из них сопровождались эктопической продукцией АКТГ. Считается, что НЭО тимуса, продуцирующие АКТГ, очень агрессивны. В 2000 г. C. Moran и S. Suster [35] на основе результатов гистологического материала от 80 пациентов с НЭО (5 из которых имели синдром Кушинга) составили корреляционную зависимость и градацию тяжести заболевания. Анализ полученных данных показал значительную степень клеточной атипии и относительно плохой прогноз у таких пациентов. Более того, авторы предложили использовать не термин "карциноид тимуса", а термин "нейроэндокринная опухоль тимуса", подчеркивая тем самым отличие данного новообразования от легочной и бронхиальной карцином.

По данным литературы, большая часть новообразований, продуцирующих АКТГ, располагается в грудной клетке [22, 24]. Среди них мелкоклеточная карцинома легких, карциноид бронхов и опухоли тимуса являются наиболее распространенными эктопическими источниками секреции АКТГ, составляя, по разным источникам, до 50, 40 и 42% соответственно.

Бронхиальный карциноид встречается с частотой 1,57 на 100 тыс. населения. Причем, несмотря на то что 80-90% случаев приходятся на пациентов 5-го и 6-го десятка жизни, этот тип рака легкого является наиболее частым у детей [18]. В настоящее время распространенность мелкоклеточного рака легких составляет примерно 9,8% от всех опухолей легких и 20-25% от всех бронхогенных опухолей легких и встречается с частотой 8,5 на 100 тыс. населения [36]. Тем не менее только 1% бронхиальных карциноидов и до 5% случаев мелкоклеточного рака легких являются функционирующими и приводят к формированию синдрома Кушинга.

Выделить характерные клинические признаки и симптомы, присущие АКТГ-эктопическому синдрому с локализацией опухоли в средостении и легких, достаточно сложно, так как клиническая картина у больных с данной нозологией неспецифична. Так, например, бронхогенный карциноид, как правило, имеет длительное бессимптомное течение, такие пациенты, как правило, не имеют симптомов со стороны респираторной системы или других признаков, облегчающих диагностику опухоли на ранних этапах [14], в связи с чем к моменту появления клинических симптомов легочного заболевания, как правило, разворачивается классический синдром Кушинга. Наиболее распространенными симптомами гиперкортицизма при АКТГ эктопированном синдроме являются: слабость рук и ног вследствие периферической миопатии, истончение кожи и спонтанное появление гематом, гиперпигментация кожи, а также артериальная гипертензия, нарушение углеводного обмена и психические расстройства [9, 21, 24, 49]. Гипокалиемия развивается в среднем у 70% пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом [9, 48]. Такие осложнения гиперкортицизма, как остеопороз и малотравматичные переломы, встречаются у половины таких больных [22]. Частота системных, локальных и сочетанных инфекций, а также развитие гипокалиемии, психических расстройств, остеопороза, остеопении и (или) переломов напрямую зависят от выраженности гиперкортизолемии [21, 22, 24, 50]. Интересен тот факт, что развитие клинических симптомов определяет не столько длительность гиперкортизолемии, сколько ее степень [24]. Действие высоких доз кортизола часто приводит к развитию распространенного инфекционного процесса (перитонит, септицемия), крайне резистентного к любой терапии и ведущего к летальному исходу [5].

Отличительной особенностью клинической картины гиперкортицизма при мелкоклеточном раке является более выраженная гиперпигментация кожи, но при отсутствии (или не столь выраженной) типичной "кушингоидной" внешности (одутловатость лица и увеличение веса с перераспределением жировой клетчатки) [24]. Также отмечено, что среди больных с мелкоклеточным раком легких менее распространены психические расстройства, в частности стероидные психозы и депрессии [25]. Указанные различия могут быть результатом быстрого развития гиперкортизолемии.

Характерной особенностью мелкоклеточного рака легких является отсутствие корреляции между тяжестью клинических проявлений и размерами опухоли, однако известно, что мелкоклеточный рак легкого имеет более стремительное начало, в отличие от других опухолей, продуцирующих АКТГ, и именно это обусловливает более короткие сроки диагностики, которые в среднем составляют около

6 мес, тогда как при бронхиальном карциноиде данный период длится около года [40].

Диагностика АКТГ-зависимого гиперкортицизма начинается с выявления у пациента повышенного уровня и нарушенного ритма секреции кортизола и АКТГ. При проведении подавляющих тестов с дексаметазоном характерным признаком является отсутствие снижения секреции кортизола. После подтверждения АКТГ-зависимой формы гиперкортицизма проводят дифференциальную диагностику между гипофизарной и внегипофизарной (эктопической) формами продукции АКТГ. Дифференциальная диагностика между гипофизарным (болезнь Кушинга) и эктопическим АКТГ-синдромом чрезвычайно сложна. Несмотря на то что при магнитно-резонансной томографии (МРТ) можно диагностировать от 51 до 70% кортикотропных микроаденом гипофиза, специфичность метода ограничена тем, что до 10% здоровых людей имеют структурные аномалии, мимикрирующие под гипофизарную аденому [25]. Наиболее эффективным методом дифференциальной диагностики признаны билатеральная катетеризация и селективный забор крови из нижних каменистых синусов в целях определения уровня и градиента концентрации АКТГ. Этот метод в настоящее время является золотым стандартом в дифференциальной диагностике между гипофизарными (болезнь Кушинга) и внегипофизарными (эктопированными) источниками избыточной продукции АКТГ [12, 31, 53].

Следующей после подтверждения эктопической продукции АКТГ ступенью диагностического алгоритма является непосредственно поиск очага секреции. Так как наиболее частой причиной являются опухоли бронхолегочной локализации и тимуса, то в первую очередь уделяется внимание диагностике органов грудной клетки. К сожалению, крупные исследования показали, что в 86% случаев рентгенография органов грудной клетки не способна вы­явить какие-либо отклонения у пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом.

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) органов грудной клетки с внутривенным контрастированием является на сегодняшний день методом выбора в диагностике эктопических АКТГ-продуцирующих опухолей грудной клетки. Компьютерно-томографическое сканирование выявляет локализацию опухоли в 81-87,5% случаев.

Существенно расширяет возможность диагностики использование МРТ, особенно при бронхиальном карциноиде [32, 51] - наиболее сложной для диагностики визуализирующими методами исследования опухоли из-за ее сравнительно небольших размеров и частого расположения в толще легкого, где дифференцировать новообразование от сосудистого компонента весьма трудно [56].

Метод МРТ прекрасно зарекомендовал себя в диагностике опухолей тимуса, демонстрируя более высокую, чем КТ, чувствительность и специфичность. Существенно значимых различий в использовании МСКТ или МРТ для выявления мелкоклеточного рака легких, приводящего к развитию АКТГ-эктопического синдрома, в большинстве случаев не отмечено. Почти все авторы склоняются к необходимости сочетанного использования КТ и МРТ, что повышает эффективность исследования до 90% [22].

Одним из перспективных методов исследования, особенно при получении противоречивых данных КТ и МРТ, является использование соматостатин-рецепторной сцинтиграфии [26], надежного метода визуализации нейроэндокринных опухолей. Рецепторы к соматостатину были обнаружены на поверхности большинства клеток, происходящих из нейроэндокринной ткани. Позже данный феномен стали использовать в визуализирующей методике - сцинтиграфии рецепторов соматостатина. В настоящее время известно множество пептидов, способных связываться с рецепторами соматостатина. Наиболее широко используется аналог соматостатина - октреотид, меченный 111In [41, 52].

Согласно данным проведенного авторами метаанализа [19], сцинтиграфия с октреотидом позволила выявить скрытые АКТГ-продуцирующие опухоли, не визуализируемые другими методами исследования, в 13 из 16 случаев, при этом 7 случаев пришлись на бронхиальные карциноиды. В то же время некоторые работы показывают, что сцинтиграфия с октреотидом зачастую дает ложноположительные результаты, на которых нельзя основываться без подтверждения их КТ- или МРТ-исследованиями, и поэтому проведение сцинтиграфии с октреотидом полезно не в качестве первичного самостоятельного метода, а только в целях подтверждения результатов КТ (МРТ) [25].

Также одним из перспективных методов в диагностике различных новообразований является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), которая стала приобретать все большую популярность. Как уже упоминалось, ПЭТ с флюородезоксиглюкозой является потенциальным методом исследования АКТГ-эктопических опухолей, однако результативность данного метода пока остается сравнительно невысокой. В то же время введение в диагностическую практику сочетания КТ и ПЭТ увеличивает чувствительность и специфичность методов, позволяет оценить анатомические и метаболические особенности новообразования [28, 34, 61]. Тем не менее некоторые авторы скептически относятся к эйфории от применения этого метода, полагая, что исследование не имеет каких-либо преимуществ по сравнению с КТ и МРТ [41].

Цель лечения - удаление опухоли как источника патологической АКТГ и нормализация функции коры надпочечников. Выбор метода лечения при синдроме эктопической продукции АКТГ зависит в первую очередь от локализации опухоли, распространенности опухолевого процесса и общего состояния больного. В случаях нерезектабельности опухоли применяют лучевую терапию, химиотерапевтическое лечение или их комбинацию [1].

То, что хирургическое лечение является методом выбора, не вызывает ни у кого сомнений, основные дискуссионные вопросы вышли в плоскость обсуждения непосредственной хирургической тактики. В настоящее время ведутся споры о целесо­образности и эффективности объема хирургического лечения в зависимости от патологического процесса. Ряд авторов в своих работах показывают, что частота рецидивирования опухолевого процесса выше среди оперированных по поводу бронхиального карциноида больных, которым выполнили атипичную или сегментарную резекцию. При этом ремиссия, по их мнению, достигается только после выполнения повторного, более радикального оперативного вмешательства. В связи с чем делается вывод, что хирургическое лечение подобных высокоактивных опухолей должно включать в себя как минимум анатомическую резекцию и радикальную лимфаденэктомию [14]. Однако в одном из последних крупных исследований, сравнивающих эффективность лобэктомии и сублобарной резекции у пациентов с типичными и атипичными карциноидами бронхолегочной локализации, показано, что общая и специфическая для данного заболевания пятилетняя выживаемость составила 80 и 90% соответственно. Средняя продолжительность жизни в послеоперационном периоде была несколько выше при выполнении лобэктомии по сравнению с теми, кто подвергся сублобарной резекции (86 мес против

83 мес соответственно). Однако при использовании мультивариантного анализа было показано, что суб­лобарная резекция не уступает лобэктомии по таким параметрам, как общая и специфическая для данного заболевания выживаемость [16].

Прогноз пациентов с типичным карциноидом легких достаточно благоприятный, так как 5- и 10-летняя выживаемость, по данным разных авторов, превышает 90%, а причиной смерти являются, как правило, интеркуррентные заболевания [59].

Как показали исследования, средний период между диагностированием синдрома Кушинга и хирургическим вмешательством при локализации НЭО в грудной клетке составляет 31 мес (1-264 мес)

[3, 22].

Хирургическое удаление опухоли является методом выбора у пациентов с НЭО тимуса, однако некоторые авторы рекомендуют проводить тщательную лимфодиссекцию во время операции [42]. Кроме того, есть работы, в которых предлагается брать образец ткани передних медиастинальных лимфатических узлов для более точного определения клинической стадии заболевания [27]. Рецидив НЭО тимуса и метастазирование опухоли встречаются в более чем половине случаев. По данным N. Neary и соавт., повторное развитие признаков синдрома Кушинга возникает в среднем через 18 мес [37].

Наиболее спорными являются вопросы хирургической тактики АКТГ-эктопированного синдрома, обусловленного мелкоклеточной карциномой легкого. Появляются работы о целесообразности использования сочетанной операции у этой группы больных: сочетание резекции легкого с односторонней адреналэктомией с адъювантной и последующей лучевой, химио- и биотерапией аналогами соматостатина.

Таким образом, ни у кого не вызывает сомнения, что оперативное лечение является прерогативным для АКТГ-продуцирующих опухолей. По последним данным, вероятность излечения составляет 40% у пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом, а вероятность длительной ремиссии - 80% [24]. Однако удаление первичного очага не всегда возможно, так как на момент операции опухолевый процесс уже может быть распространенным и, кроме того, нередки случаи, когда источник секреции АКТГ так и остается не найденным, несмотря на тщательную диагностику [46]. В таких случаях по жизненным показаниям проводится двусторонняя адреналэктомия, являющаяся в подобной ситуации единственным способом радикального лечения гиперкортицизма [20, 45, 60]. Билатеральная адренал­эктомия требует проведения стероидзамещающей терапии в течение всей оставшейся жизни больного [6, 57]. Несмотря на то что данные авторов по 5-летней выживаемости больных, подвергшихся билатеральной адреналэктомии, весьма варьируют, составляя от 39 до 70% пациентов [39, 45], обращает на себя внимание тот факт, что средняя выживаемость пациентов без хирургического вмешательства составляет не более года [4, 11]. Пациенты со скрытым течением (неясной локализацией опухоли) рано или поздно подвергаются адреналэктомии для достижения биохимического улучшения, причем это может произойти за 10-20 лет до выявления локализации опухоли. Эта группа пациентов требует длительного наблюдения с постоянным проведением визуализирующих методов исследования для раннего выявления даже самых маленьких опухолей, которые могут оказаться крайне агрессивными [25].

Химио- и лучевая терапия самостоятельного значения в лечении АКТГ-эктопированного синдрома не имеет. Химиотерапия имеет ограниченные возможности и целесообразна только при генерализованных формах заболевания [1, 39].

Целью медикаментозного лечения АКТГ-эктопического синдрома является нормализация уровня АКТГ-плазмы и кортизола сыворотки крови и уменьшение размеров опухоли. Медикаментозное лечение также может способствовать улучшению клинического состояния пациентов с тяжелым гиперкортицизмом, ожидающих хирургического вмешательства во время острых состояний (инфекции, психоз), и больных, проходящих курс лечения радио­терапией в ожидании эффекта от последней. Кроме того, медикаментозное лечение применяется у пациентов, у которых происходит поиск источника эктопической секреции АКТГ, а также при наличии метастазирующей опухоли и в случаях, когда пациенту по каким-то причинам противопоказано проведение оперативного вмешательства [46].

При лечении АКТГ-эктопических опухолей применяют биотерапию - синтетические аналоги соматостатина: октреотид, ланреотид, пролонгированную форму октреотида (октреотид-депо, сандостатин-ЛАР); α-интерферон (ИФН), пегилированный интерферон; агонисты дофамина; химиотерапию; глюкокортикоидный антагонист мифепристон; комбинированную терапию (биотерапия + химиотерапия). При высокодифференцированных карциноидах с низкой пролиферативной активностью (Ki-67<3%) в качестве терапии первого ряда рекомендуется использовать биотерапию: аналоги соматостатина ± α-ИФН; в качестве терапии второго ряда - химиотерапию. При низкодифференцированных карциноидах с высокой степенью пролиферативной активности (Ki-67>10%) терапией первого ряда является химиотерапия, второго ряда - биотерапия [1]. При наличии карциноидного и нейроэндокринных синдромов химиотерапия применяется вместе с аналогами соматостатина. При низкодифференцированном карциноиде и мелкоклеточном раке легкого проводят адъювантную химио- или лучевую терапию [2]. В случаях, когда хирургическое лечение невозможно или противопоказано, применяют ингибиторы стероидогенеза: аминоглютетимид (250 мг 3 раза в сутки), метирапон (250-500 мг 3 раза в сутки), кетоконазол (200-400 мг 2-3 раза в сутки) [43]. Было показано, что длительное лечение препаратами данного класса пациентов с синдромом Кушинга, вызванным АКТГ-эктопированным синдромом, в ряде случаев приводило к спонтанной и стойкой ремиссии заболевания [7, 27, 54].

В последнее время появились данные о лечении пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом агонистами дофаминовых рецепторов [15, 47], при этом у них происходит более активная, чем при болезни Кушинга, экспрессия рецепторов к дофамину [44, 46], что обуслoвливает возможность лимитированного использования агонистов дофаминовых рецепторов в лечении пациентов с нейроэндокринными опухолями, продуцирующими АКТГ. Однако в настоящее время агонисты соматостатина и доф­амина используются лишь в качестве адъювантной терапии [44, 54].

Успехи в медикаментозном и хирургическом лечении пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом улучшили общую выживаемость пациентов, чей прогноз на сегодняшний день зависит от локализации и гистологической формы первичной опухоли. Худшую перспективу имеют пациенты с мелкоклеточным раком легких, которые, как правило, умирают в течение 12 мес с момента постановки диагноза (в среднем 6-8 мес). Наиболее благоприятные результаты отмечены у пациентов с бронхиальным карциноидом. Опухоли же вилочковой железы занимают промежуточное положение.

Несмотря на то что современная медицина за последние годы достигла значительного прогресса в области диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей, АКТГ-эктопический синдром до сих пор остается непростым заболеванием для хирургов и эндокринологов всего мира. Диагностика источника эктопической продукции АКТГ является ключевой проблемой в вопросах ведения пациентов данной нозологической группы. И это неслучайно, ведь от того, насколько быстро будет локализована опухоль, зависят прогноз и качество жизни пациента в дальнейшем. На сегодняшний день достоверных данных, определяющих выбор той или иной лечебной тактики, в мире нет. Вероятно, окончательный алгоритм диагностики и лечения сформируется по мере накопления клинического опыта. К сожалению, даже комбинирование нескольких самых современных методов диагностики не позволяет добиться положительных результатов. В практике нередки случаи, когда опухоль диагностируют уже на стадии метастазирования, что существенно снижает эффективность применения различных методов лечения.

Необходимо подчеркнуть, что ведение пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом требует от врачей различных специальностей особой слаженности в работе и профессионализма. Хирургическое лечение целесообразно проводить в специализированном учреждении. Объем оперативного вмешательства определяется индивидуально по результатам обследования пациента. Динамический контроль осуществлять через каждые 6 мес в течение 4-5 лет.

Проявление настороженности в отношении больных с опухолевыми поражениями органов средостения в плане развития АКТГ-эктопированного синдрома, с одной стороны, и настороженность к больным с синдромом гиперкортицизма в плане возможной нейроэндокринной опухоли легких и тимуса, с другой, позволит своевременно начать патогенетическое лечение и тем самым избежать осложнений, связанных с длительным разрушающим воздействием на организм глюкокортикоидов, что приведет к улучшению прогноза и повышению качества жизни таких пациентов.