Серьезные изменения в идеологии, техническом обеспечении и принципах хирургических вмешательств основательно потеснили радиологическую составляющую в схемах лечения больных резектабельным раком прямой кишки (РПК). Современные сшивающие аппараты, шовный материал, высокоэнергетическое оборудование для диссекции тканей и лигирования сосудов, медикаментозное сопровождение оперативных вмешательств и другие факторы способствовали существенному сокращению послеоперационных осложнений, легальности и улучшению функциональных результатов оперативных вмешательств. Значительно снизилась и частота местных рецидивов. Если ранее она колебалась в пределах 20-40% [33, 56, 62], то в настоящее время, по данным рандомизированных и многоцентровых исследований, общая частота рецидивов после хирургического лечения составляет 10-12% [29, 42, 52, 59].
Улучшение результатов хирургического лечения изменило отношение к лучевой терапии в схемах комбинированного лечения больных РПК. В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что облучение необходимо не всем больным. Низкий уровень рецидивов подтверждает необходимость применения дифференцированного подхода к лучевой терапии с учетом основных прогностических факторов.
Одной из наиболее важных причин, влияющих на онкологические результаты лечения РПК, является стадия заболевания. У больных с I стадией заболевания местные рецидивы возникают с частотой 0,7-3,0%, со II стадией - 5-8%, с III стадией - 19-21% [28, 42, 52, 59, 62]. Значение имеют и другие факторы, косвенно отражающие биологическую агрессивность опухоли. К ним относятся низкая степень дифференцировки, локализация в нижнеампулярном отделе, приближение опухоли к циркулярной границе резекции (ЦГР), наличие сосудистой инвазии, ее депозитов в мезоректальной клетчатке.
В морфологических исследованиях [14, 46, 47] были изучены механизмы возникновения местных рецидивов и показано значение такого параметра, как расстояние от опухоли до ЦГР. Следующим важным шагом стало применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) как рутинного метода предоперационной диагностики у больных РПК, позволяющего определять расстояние между опухолью и собственной фасцией прямой кишки [13, 34]. В тех ситуациях, когда это расстояние превышает 1 мм, потенциальная ЦГР считается не вовлеченной в опухолевый процесс при условии, что последующая операция будет выполнена с сохранением целостности собственной фасции [57]. Расстояние до ЦГР, определяемое при морфологическом исследовании как минимальное расстояние от опухоли до циркулярного края резекции кишки, является суррогатным показателем, позволяющим прогнозировать возникновение местного рецидива.
Многоцентровое исследование, проведенное в Великобритании, показало, что среднее различие между данными МРТ и морфологическим исследованием в оценке глубины инвазии опухоли не превышает 0,5 мм [35]. В другом исследовании было установлено, что у больных, отнесенных на основании данных МРТ (расстояние от опухоли до собственной фасции >1 мм, отсутствие экстрамуральной сосудистой инвазии, инвазия в мезоректум <5 мм) к группе с благоприятным прогнозом, частота местных рецидивов составила только 3% [58].
Среди факторов, влияющих на частоту местных рецидивов опухоли, следует выделить такие, которые определяются общим понятием «качество хирургического лечения». Многочисленными исследованиями доказана эффективность тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) при лечении больных РПК [2, 5, 8, 27, 30, 62, 64]. Отмечено, что мобилизацию прямой кишки необходимо выполнять с сохранением целостности собственной фасции, удаляя жировую клетчатку на достаточном от опухоли расстоянии. Необходимо применять высокую перевязку нижних брыжеечных сосудов, а если мобилизация производится с сохранением левой ободочной артерии, выполнять лимфаденэктомию по ходу нижней брыжеечной артерии и ее ветвей [10, 31]. Актуальной задачей является сохранение элементов тазовой вегетативной нервной системы, отвечающих за мочевыделительную и половую функции [1].
Вместе с тем было показано, что соблюдение принципов ТМЭ не всегда приводит к желаемому результату - получению удаленного препарата хорошего качества. В связи с этим была разработана система оценки качества ТМЭ [38]. Было установлено, что качество мезоректумэктомии - собирательный показатель, зависящий не только от стадии заболевания, но и от конституциональных особенностей больного, а также от индивидуального опыта хирургов и хирургического учреждения в целом. Проведено несколько исследований, в которых оценивали качество ТМЭ (табл. 1).
Частота ТМЭ хорошего качества (grade 3) колебалась в широких пределах - от 47 до 91%. Наибольшее число мезоректумэктомий плохого качества было отмечено в голландском рандомизированном исследовании - 24% [38]. Вместе с тем в исследовании OCUM, которое в настоящее время проводится в Германии, частота ТМЭ хорошего качества достигла 91% [55]. В целом данные, представленные в табл. 1, позволяют сделать вывод о том, что по мере накопления опыта хирурга роль других факторов, влияющих на качество ТМЭ (стадия, пол, конституциональные особенности), существенно уменьшается.
Качество ТМЭ оказывает непосредственное влияние на результаты лечения, в частности на частоту местных рецидивов. В работе P. Quirke и соавт. [47], проведенной в рамках исследования MRC CR07, на основании анализа результатов лечения 1156 больных было показано, что частота местных рецидивов при хорошем качестве мезоректумэктомии составляет 9% и увеличивается до 12% при среднем и до 19% при плохом качестве мезоректумэктомии (p<0,001).
Таким образом, результаты лечения больных РПК зависят от большого числа клинико-морфологических и лечебных факторов. Знание этих факторов позволяет индивидуализировать лечебный процесс, улучшить функциональный результат и увеличить шансы больного на полное излечение. Какова же роль лучевой терапии в современном хирургическом лечении больных резектабельным РПК? Может ли она улучшить результаты хирургического метода при условии, что операция выполнена с соблюдением всех современных принципов, сохранением целостности собственной фасции и полным удалением мезоректума?
К настоящему времени проведено большое количество рандомизированных исследований, посвященных лучевой терапии [42, 52, 56, 59], и их метаанализов [21-23, 66] при резектабельном РПК. В результате было показано, что лучевая терапия в дозах свыше 30 Гр приводит к снижению частоты местных рецидивов в 2-2,5 раза по сравнению с хирургическим лечением. В некоторых исследованиях отмечено незначительное увеличение общей или безрецидивной выживаемости. Большая часть этих работ имеет в настоящее время лишь исторический интерес. Это связано не только с различиями в методике хирургического лечения, но и с целым рядом других факторов. Так, например, в большинстве исследований, проведенных до 2000 г., резектабельность определяли на основании пальцевого исследования прямой кишки, а спирально-компьютерную томографию (СКТ) органов малого таза выполняли лишь единичным больным. В настоящее время стандартом предоперационной диагностики и стадирования при РПК в Европе, да и в нашей стране стала МРТ органов малого таза [13, 60].
С практической точки зрения наибольший интерес представляют исследования, в которых сравнивали результаты комбинированного и хирургического лечения с применением современной техники. До настоящего времени проведено два таких исследования (табл. 2).
В обеих группах в качестве стандартной методики хирургического лечения применяли ТМЭ. Схема облучения в обеих группах была одинаковой. Лучевую терапию проводили фракциями по 5 Гр ежедневно в СОД 25 Гр, а операцию выполняли в течение недели после завершения лучевой терапии. Наиболее законченным является голландское многоцентровое рандомизированное исследование [42]. При достоверном снижении частоты местных рецидивов с 10,9% при хирургическом лечении до 5,6% при комбинированном (p<0,001) не было получено различий в показателях общей выживаемости (64 и 63%; p=0,902). Применение предоперационного облучения способствовало достоверному снижению частоты местных рецидивов только у больных с III стадией заболевания при отсутствии раковых клеток в стенке кишки по линии резекции и расположении опухоли в среднеампулярном отделе.
Различия в показателях частоты местных рецидивов сохранились и при 10-летнем периоде наблюдения, составив 11 и 5% в группе хирургического и комбинированного лечения соответственно [28]. Как и при 5-летнем сроке наблюдения, не было отмечено различий в общей и безрецидивной выживаемости. Вместе с тем на этом этапе авторами были представлены результаты анализа отдельной выборки больных, в которой было известно расстояние от опухоли до ЦГР (табл. 3).
У больных без раковых клеток по линии резекции кишки (1382 из 1861) предоперационное облучение способствовало достоверному снижению общей частоты рецидивов (27 и 20%; p=0,01), частоты местных рецидивов (9 и 3%; p<0,0001) и вероятности смерти больного от основного заболевания (22 и 17%; p=0,04). Различий в показателях общей выживаемости получено не было, что связано с увеличением случаев смерти больных от других заболеваний. Наиболее выраженные различия между группами были отмечены у больных с III стадией заболевания и при отсутствии раковых клеток в стенке кишки по линии резекции. Применение лучевой терапии способствовало снижению частоты местных рецидивов в 3 раза и увеличению общей выживаемости на 10%.
В исследовании MRC CR07 и NCIC-CTG С016 (см. табл. 2) 1350 больных в результате рандомизации были разделены на 2 группы: группу комбинированного лечения с применением лучевой терапии в дозе 25 Гр фракциями по 5 Гр и группу хирургического лечения [52]. У 77 (12%) больных, которым проведено только хирургическое лечение, были выявлены раковые клетки в стенке кишки по линии резекции и у 69% больных с вовлечением в опухолевый процесс была проведена послеоперационная химиолучевая терапия. Абсолютные различия по частоте местных рецидивов в сроки наблюдения 3 года составили 6,2% (p=0,0001). Наиболее выраженные различия были установлены у больных с III стадией заболевания (7,4% в группе комбинированного лечения и 15,4% в хирургической группе; 95% ДИ 0,28-0,76).
В рамках этого исследования P. Quirke и соавт. [47] анализировали у 1156 больных качество ТМЭ и расстояние от опухоли до ЦГР. Раковые клетки по линии резекции были выявлены у 11% больных, а у 52% больных (см. табл. 1) была выполнена мезоректумэктомия хорошего качества. При сочетании ТМЭ хорошего качества и предоперационной лучевой терапии частота местных рецидивов через 3 года составила всего 1%.
Анализ проведенных рандомизированных исследований с применением интенсивного предоперационного облучения и хирургического лечения в объеме ТМЭ позволяет сделать несколько выводов:
- расстояние от опухоли до ЦГР является одним из ключевых факторов, влияющих на отдаленные результаты лечения;
- лучевая терапия в интенсивном режиме с последующей операцией не может предотвратить возникновение местного рецидива при расстоянии <1 мм от опухоли до ЦГР;
- лучевая терапия улучшает результаты лечения больных РПК III стадии.
Рандомизированные исследования подтверждают целесообразность применения предоперационной лучевой терапии у больных резектабельным РПК III стадии. Вместе с тем есть данные о том, что при использовании современной хирургической техники и хорошем качестве ТМЭ стадия заболевания не оказывает существенного влияния на частоту местных рецидивов [58]. Авторы этой работы считают, что при определении показаний к лучевой терапии ключевыми факторами являются расстояние от опухоли до ЦГР <1 мм и/или инвазия опухоли за пределы стенки кишки на глубину 5 мм. К подобному мнению пришли авторы другого многоцентрового исследования, которое в настоящее время проводится в Германии [55].
Согласно всем существующим рекомендациям, лучевую терапию необходимо применять при наличии у больных метастазов в лимфатических узлах [39-41, 48, 50, 51]. При больших различиях в качестве хирургического лечения, существующих в настоящее время в разных странах и разных лечебных учреждениях [6, 12], отказ от лучевой терапии у этих больных может привести к увеличению числа рецидивов. Вместе с тем в отдельных учреждениях с высоким уровнем диагностики и хорошим качеством хирургического лечения возможно применение подхода, предложенного F. Taylor и соавт. [58].
Рассуждая о целесообразности лучевой терапии в той или иной клинической ситуации, необходимо отдельно выделить больных с нижнеампулярной локализацией опухоли. Традиционно эта категория больных считалась прогностически неблагоприятной из-за высокой частоты местных рецидивов, высокого риска латерального лимфогенного метастазирования и плохих показателей выживаемости. В многочисленных исследованиях последних лет показано, что именно при нижнеампулярной локализации опухоли чаще всего выявляют раковые клетки в стенке кишки по линии резекции [9, 63]. Это объясняется несколькими факторами, прежде всего отсутствием на уровне нижнеампулярного отдела собственной фасции прямой кишки и мезоректальной клетчатки, отделяющих стенку кишки от смежных органов и тканей. Именно поэтому опухоль даже небольших размеров, расположенная в пределах мышечного слоя стенки кишки, может находиться в непосредственной близости к предполагаемой ЦГР [14].
Некоторые исследователи применяют предоперационную лучевую терапию, основываясь только на расположении опухоли и проводя облучение всем больным с локализацией опухоли в нижнеампулярном отделе [12]. Предпосылкой к этому являются данные о том, что лучевая терапия может способствовать увеличению расстояния от анального края до нижнего полюса опухоли [7, 61]. Кроме того, в ряде исследований при использовании пролонгированной химиолучевой терапии было отмечено некоторое увеличение вероятности выполнения органосохраняющих оперативных вмешательств [3, 37, 49]. Однако эти данные не были подтверждены результатами рандомизированных исследований, проведенных с целью оценки влияния лучевой терапии на частоту выполнения органосохраняющих операций при РПК [18, 24].
По мнению O. Shihab и соавт. [53], при определении тактики лечения больных с расположением опухоли в нижнеампулярном отделе необходим дифференцированный подход. Для этой категории больных ими была разработана классификация, в основе которой учет данных МРТ о глубине инвазии опухоли. Показанием к проведению лучевой терапии авторы считают распространение опухоли за пределы внутреннего сфинктера или приближение опухоли к предполагаемой ЦГР [53], т.е. III-IV стадия по предложенной ими классификации. Рецидивы после хирургического лечения были отмечены у 3 (5,5%) из 54 больных I-II стадией заболевания, что сравнимо с рецидивами у больных с опухолями вышележащих отделов прямой кишки.
При локализации опухоли в верхнеампулярном отделе вероятность местного рецидива существенно ниже, что обусловлено отчасти особенностями лимфатического оттока (меньше роль латерального коллектора метастазирования), а отчасти меньшей вероятностью поражения стенки кишки опухолевыми клетками по линии резекции, так как передняя полуокружность кишки в этой зоне покрыта брюшиной, а толщина мезоректума по задней полуокружности значительно больше, чем в нижнеампулярном отделе. Кроме того, при облучении верхнеампулярных опухолей выше вероятность повреждения тонкой кишки [15]. По этой причине применение пролонгированных режимов предоперационного облучения при опухолях, локализующихся выше перитонеального изгиба (приблизительно 12 см от анального края), рискованно.
Наиболее неопределенным является отношение к назначению лучевой терапии при опухоли T3N0. Стандарты лечения в разных странах существенно различаются. Согласно клиническим рекомендациям, принятым в США, всем больным с инвазией опухоли за пределы стенки кишки необходимо проводить пролонгированную химиолучевую терапию с отсроченным оперативным вмешательством [39]. В соответствии со стандартами, принятыми в Норвегии [14] и Франции [11], пролонгированная химиолучевая терапия таким больным будет предложена только в том случае, если опухоль располагается в непосредственной близости к ЦГР (<2 мм или <1 мм соответственно). Согласно рекомендациям ESMO [51], отказ от комбинированного лечения возможен, если глубина инвазии опухоли составляет 1-4 мм, а расстояние от опухоли до ЦГР <1 мм. При инвазии опухоли на глубину >5 мм и расстояние до ЦГР <1 мм рекомендуется комбинированное лечение с применением интенсивного или пролонгированного режима, который авторы рекомендаций рассматривают как эквивалентный в данной ситуации. При вовлечении в опухолевый процесс ЦГР или смежных органов рекомендуется применение пролонгированной лучевой терапии.
На целесообразность использования в качестве прогностического фактора глубины инвазии опухоли в мезоректум указывают многие авторы [16, 36, 45, 65, 67]. Одно из таких исследований было проведено S. Merkel и соавт. [36], которые изучали отдаленные результаты лечения при опухоли T3, разделив больных на две группы в зависимости от глубины инвазии опухоли: <5 мм (pT3a) и >5 мм (pT3b). Частота местных рецидивов была достоверно ниже (10,4 и 26,3% соответственно; р<0,0001), безрецидивная выживаемость - достоверно (р<0,0001) выше при опухоли pT3a (85,4%), чем при опухоли pT3b (94,1%). Местные рецидивы у 5,5% больных возникли при раке pT3aN0, у 15% - при pT3bN0, у 17% - при pT3aN1-2 и у 34% больных при раке pT3bN1-2. Показатели выживаемости больных с опухолями pT3aN0 и pT2N0 были одинаковыми - 91,2 и 93,6% соответственно. Выживаемость больных раком pT3bN1-2 и pT2N1-2 также достоверно не различалась и составила 77,8 и 82,8% соответственно.
Результаты, полученные S. Merkel и соавт. [36], впоследствии были подтверждены работами других исследователей. В частности, R. Bori и соавт. [16] показали, что при глубине инвазии опухоли <5 мм реже встречаются метастазы в регионарные лимфатические узлы (44%), реже отмечаются их множественное поражение (9%), венозная инвазия (17%) и отдаленное метастазирование (11%), тогда как при глубине инвазии >5 мм эти показатели составили 75, 39, 30 и 28% соответственно.
На необходимость разделения больных РПК в стадии T3 на группы в зависимости от глубины инвазии опухоли указывают и M. Pollheimer и соавт. [45]. Глубина инвазии опухоли, по их данным, оказывала достоверное влияние на частоту сосудистой инвазии, поражение лимфатических узлов и безрецидивную выживаемость больных. Несмотря на то что авторы разделили больных на 4 группы (0-1,0 мм, 1,1-5,0, 5,1-15,0 и >15 мм), в последующем они рекомендовали использовать деление на 2 группы: <5 и >5 мм.
В предоперационной лучевой терапии резектабельного РПК остается много нерешенных вопросов. Среди них и вопрос о том, какой из режимов предоперационного облучения предпочтительнее - интенсивный (5-25 Гр в течение 1-5 дней) или пролонгированный (40-50 Гр фракциями по 1,8-2 Гр). Интенсивное облучение обладает рядом преимуществ: оно проще и быстрее реализуется, а оперативное вмешательство можно выполнить уже через неделю после начала лучевой терапии. Отсутствие патоморфоза в опухоли, который не успевает развиться в течение короткого периода между лучевой терапией и операцией, позволяет провести более точное стадирование. Вместе с тем это также означает, что клинически значимой регрессии в том случае, если операцию выполняют в течение недели после завершения лучевой терапии, не будет. Кроме того, доза 25 Гр, применяемая в интенсивном режиме, соответствует лишь 38 Гр классического фракционирования, что существенно ниже 45-50 Гр, рекомендуемых при пролонгированных режимах облучения. Основываясь на этом, большинство авторов в тех ситуациях, когда задачей лучевой терапии является увеличение расстояния от опухоли до ЦГР или/и уменьшение размеров опухоли, считают необходимым применять пролонгированные схемы лучевой терапии [12].
В 2006 г. были представлены результаты двух крупных рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность лучевой и химиолучевой терапии (табл. 4).
В настоящее время мы располагаем результатами только одного рандомизированного исследования, в котором сравнивали интенсивный и пролонгированный режимы предоперационной лучевой терапии у больных резектабельным РПК [19]. При отсутствии достоверных различий выживаемости (67,2 и 66,2%; p=0,960) и частоты местных рецидивов (9,0 и 14,2%; p=0,360) токсичность пролонгированного режима химиолучевой терапии была достоверно выше, чем интенсивного предоперационного облучения (3,2 и 18,2%; p=0,001). Сфинктеросохраняющие оперативные вмешательства были выполнены 43,1% больных после интенсивного курса лучевой терапии и 48,4% больных после пролонгированного облучения (p=0,350). Следует отметить, что работа польских авторов была основана на относительно небольшом числе наблюдений, и результаты, полученные ими, требуют подтверждения другими рандомизированными исследованиями.
В настоящее время в Германии проводится многоцентровое рандомизированное исследование, целью которого является сравнение двух режимов лучевой терапии - интенсивного в дозе 25 Гр в течение 1 нед пролонгированного в дозе 50 Гр в сочетании с химиотерапией [54]. Возможно, ожидаемые в будущем результаты этого исследования, объединенные с результатами польского исследования, помогут более четко определить показания к тому или иному режиму облучения.
В последние годы появились данные о том, что после интенсивного предоперационного облучения в СОД 25 Гр с последующим перерывом более 4 нед также возможно достижение регрессии опухоли [44]. В недавней работе, проведенной в рамках канцер-регистра Швеции, из 112 больных, получивших лечение по этой схеме, признаки регрессии опухоли по данным МРТ были выявлены у 74% повторно обследованных больных через 1 мес. При гистологическом исследовании удаленных препаратов было отмечено уменьшение патоморфологической стадии по сравнению с клинической стадией заболевания (0-II стадия - 60,7 и 44,9% больных соответственно; р<0,001); увеличение числа больных с опухолями Т0-Т2 (29,4 и 11,9%; р<0,001) и метастазов в лимфатических узлах (63,6 и 45,8%; р<0,014). У 9 (8%) больных был установлен полный некроз опухоли.
В связи с этим интересными представляются ожидаемые в будущем результаты исследования Stockholm III, проводимого в настоящее время в Швеции [43]. В нем сравнивают три группы больных. В двух группах проводили интенсивное предоперационное облучение в дозе 25 Гр фракциями по 5 Гр, при этом в одной из них операцию выполняли в течение 1 нед после окончания лучевой терапии, тогда как в другой - после перерыва 4-8 нед.
В третьей группе применяли пролонгированный режим облучения (25 фракций по 2 Гр в СОД 50 Гр). Предварительный анализ непосредственных результатов не показал преимуществ какого-либо режима в отношении токсичности и частоты послеоперационных осложнений.
В 2010 г. K. Augestad и соавт. [12] было проведено большое исследование, в котором участвовали 123 колопроктологических центра, главным образом из стран Северной Америки, Европы и Азии. В результате опроса было показано, что существуют очень большие различия между центрами в отношении диагностики и определения показаний к лучевой терапии при РПК. В частности, на тот период только 35% исследователей применяли МРТ в комплексе предоперационного обследования у всех больных, тогда как 55% центров отдавали предпочтение компьютерной томографии органов малого таза и 29% - эндосонографии. Только 74% исследователей рассматривали приближение опухоли к ЦГР как показание к лучевой терапии. Предпочтение пролонгированному режиму предоперационной лучевой терапии отдали 92% опрошенных, при этом достоверно чаще комбинированное лечение больных со II-III стадией заболевания применяли в США по сравнению с другими странами (92 и 43% соответственно; p=0,0001). Наибольшее влияние на принятие решений о назначении дополнительных методов обследования и лучевой терапии оказывало обсуждение больных на собраниях мультидисциплинарной команды.
Проведены рандомизированные исследования, доказавшие необходимость обсуждения каждого больного на консилиуме врачей разной специализации, в том числе хирурга, радиолога, лучевого терапевта и морфолога. Показано, что в тех случаях, когда результаты МРТ обсуждаются мультидисциплинарной командой, частота инвазии края ЦГР кишки при морфологическом исследовании снижается до 1% [20].
Резюмируя представленные выше данные, а также собственный опыт, мы считаем, что лучевая терапия при резектабельном РПК необходима в следующих клинических ситуациях:
1) при высоком риске инвазии опухоли по линии резекции ЦГР (расстояние от опухоли до ЦГР по данным МРТ <1 мм) целесообразна пролонгированная лучевая (химиолучевая) терапия с последующим оперативным вмешательством через 6-8 нед после окончания облучения;
2) III стадия РПК. Пораженными следует считать лимфатические узлы, увеличение до размера >8 мм. Выбор между интенсивным и пролонгированным режимом может определяться в зависимости от предпочтений центра;
3) пролонгированная лучевая (химиолучевая) терапия в дозе 45-50 Гр показана всем больным нижнеампулярным РПК, у которых имеется прорастание опухоли в межсфинктерное пространство, смежные органы или расстояние от опухоли до предполагаемой ЦГР (мышц леваторов) составляет <1 мм.
Таким образом, успешное лечение больных раком прямой кишки на современном этапе определяется несколькими слагаемыми: тщательным дооперационным обследованием по разработанному протоколу с применением МРТ органов малого таза, проведенной по показаниям предоперационной лучевой терапией, выполненным в соответствии с современными принципами хирургическим вмешательством и тщательным морфологическим исследованием операционного препарата. От слаженной работы всех звеньев этой цепи зависят качество жизни и онкологические результаты лечения больных. Лучевая терапия, проведенная своевременно и по показаниям, является необходимым звеном мультидисциплинарного подхода к лечению больных раком прямой кишки, способствует снижению частоты местных рецидивов и увеличению продолжительности жизни.