Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ступин В.А.

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра госпитальной хирургии №1

Привиденцев А.И.

Кафедра госпитальной хирургии №1 лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России;
ГКБ №15 им. О.М. Филатова, Москва

Горюнов С.В.

Кафедра госпитальной хирургии №1 лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России;
ГКБ №15 им. О.М. Филатова, Москва

Жилина С.В.

Кафедра госпитальной хирургии №1 лечебного факультета Российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ;
ГКБ №15 им. О.М. Филатова, Москва

Васин В.И.

Кафедра госпитальной хирургии №1 лечебного факультета Российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ;
ГКБ №15 им. О.М. Филатова, Москва

Современные фторхинолоны в лечении больных с инфекционными поражениями при синдроме диабетической стопы

Авторы:

Ступин В.А., Привиденцев А.И., Горюнов С.В., Жилина С.В., Васин В.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(10): 102‑108

Просмотров: 596

Загрузок: 14

Как цитировать:

Ступин В.А., Привиденцев А.И., Горюнов С.В., Жилина С.В., Васин В.И. Современные фторхинолоны в лечении больных с инфекционными поражениями при синдроме диабетической стопы. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(10):102‑108.
Stupin VA, Prividentsev AI, Goriunov SV, Zhilina SV, Vasin VI. New fluoroquinolones in treatment of patients with infectious lesions in diabetic foot syndrome. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2014;(10):102‑108. (In Russ.).

?>

Лечение хирургических заболеваний, развивающихся на фоне сахарного диабета (СД), остается одним из наиболее важных вопросов современной хирургии. До 47% госпитализаций больных диабетом связано с поражениями стопы [1, 2, 9, 14], при этом длительность пребывания больных в стационаре по поводу инфекционных осложнений при диабетической стопе превышает длительность госпитализации при любых других осложнениях СД [2, 6, 24].

Инфекция нижних конечностей является одной из причин госпитализации, ампутации конечности, а при тяжелой форме - и смертности больных СД. Более 25% хирургических вмешательств в этой группе больных выполняют по поводу гнойно-некротических заболеваний и ран мягких тканей [4, 9, 10, 22].

В настоящее время обсуждают вопрос рационального подхода к лечению больных с гнойно-некротическими поражениями стопы на фоне СД, при этом большое внимание уделяют как выбору оперативной тактики, так и медикаментозному лечению [6, 14, 16, 19].

Одним из наиболее сложных вопросов, встающих перед хирургом при лечении больных с гнойно-некротическими поражениями стопы на фоне СД, является решение о проведении адекватной антимикробной терапии [3, 5, 8, 9, 11], необходимость которой не вызывает сомнений. В настоящее время считается, что лечение гнойно-некротических ран антибиотиками без хирургической обработки, как и проведение оперативных вмешательств без одновременного назначения антибактериальных препаратов, необоснованно [16, 17], а наилучших результатов лечения можно достичь только при параллельном проведении оперативного лечения и антибактериальной терапии [8, 13, 14, 24].

При определении тактики антибактериальной терапии основным является вопрос выбора препарата, его дозировки, режима, пути и длительности введения [16, 17, 20].

В настоящее время общепринятым стало положение о поливалентном микробном пейзаже гнойно-некротических поражений стопы у больных СД с участием факультативно- и облигатно-анаэробных неклостридиальных микроорганизмов [1, 5, 20, 23]. В связи с этим при поступлении больного в лечебное учреждение, еще до получения результатов микробиологических исследований, принято применять антибактериальные препараты широкого спектра действия [3, 5, 18].

Наиболее широко с этой целью используют бета-лактамные антибиотики (цефтриаксон, цефоперазон, имипенем/циластатин) и фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) в комбинации с метронидазолом. Благодаря хорошим клиническим результатам, низкой токсичности и хорошей переносимости больными клиницисты все чаще отдают им предпочтение при СД с гнойно-некротическими поражениями стопы. Однако есть недостатки при использовании этих схем лечения в виде аллергических реакций на бета-лактамные антибиотики, на фторхинолоны второго-третьего поколения развивался псевдомембранозный колит [10, 11, 17].

Важную роль в проведении рациональной антибактериальной терапии играет применение адекватных доз препаратов с учетом различных факторов, влияющих на фармакокинетику антибиотиков. Исследования показывают, что на фармакокинетику антибактериальных препаратов существенно влияют такие факторы, как наличие у больного почечной, печеночной и сердечно-сосудистой недостаточности [5, 8, 20]. Установлено также, что препараты других фармакологических групп, применяемые в лечении параллельно с антимикробными средствами, влияют на фармакокинетику последних [3, 16, 18].

До настоящего времени нет убедительной доказательной базы о преимуществах той или иной схемы антибактериальной терапии [3, 5], но нужно помнить, что она окажется эффективной только при адекватной хирургической обработке раны [7, 9, 10].

В современной литературе не найдено однозначных рекомендаций в отношении необходимой продолжительности проведения антибактериальной терапии у больных с синдромом диабетической стопы - СДС [16, 20].

Общеизвестно, что антибиотикотерапия и использование антисептиков должны проводиться с учетом чувствительности микрофлоры к антибактериальным препаратам. Однако результаты бактерио­логического посева обычно становятся известны только на 3-4-е сутки, поэтому некоторые клиницисты указывают на возможность назначения антибиотиков эмпирическим путем [2, 6, 10, 16]. В эти схемы должны быть включены препараты широкого спектра действия новых поколений.

Современные фторхинолоны являются одними из наиболее перспективных препаратов для лечения инфекционных поражений при СДС.

В представленном исследовании пациентам с гнойно-некротическими поражениями при СДС назначали авелокс (моксифлоксацин) - антибактериальный препарат из группы фторхинолонов четвертого поколения с повышенной антипневмококковой активностью.

К настоящему времени моксифлоксацин зарекомендовал себя как эффективный антибактериальный препарат для лечения неосложненных и осложненных инфекций кожи и мягких тканей в амбулаторной практике и в стационаре. Моксифлоксацин - препарат с бактерицидной активностью. Его бактерицидное действие обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению процессов репликации, репарации и транскрипции биосинтеза ДНК микробной клетки и как следствие к гибели микробных клеток.

Моксифлоксацин характеризуется широким спектром действия в отношении грамотрицательных (H. influenzae, M.catarhalis) и грамположительных микроорганизмов (S. pneumoniae), анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных бактерий (Mycoplasma spp., Chlamydia spp.), а также бактерий, резистентных к β-лактамным и макролидным антибиотикам.

Авелокс применяли в двух формах выпуска в единой дозировке 400 мг 1 раз в день - раствор для инфузий 400 мг/250 мл при тяжелых поражениях и таблетки 400 мг в течение 5 дней.

Выбор на Авелокс пал еще и потому, что при отличной биодоступности при пероральном приеме (91%) и длительном периоде полувыведения (более 12 ч), его использование практически не приводит к формированию резистентности. In vitro устойчивость к моксифлоксацину развивается медленно, в результате последовательного появления множественных мутаций генов обеих топоизомераз. Исследования in vitro и in vivo показали низкую частоту спонтанных мутаций, способствующих устойчивости к моксифлоксацину, особенно у Staphylococcus aureus (6·10–11).

В клинических исследованиях моксифлоксацин показал хороший профиль безопасности и был столь же безопасен и хорошо переносился, как другие часто применяющиеся антибиотики. Это было продемонстрировано в метаанализе кумулятивных данных по безопасности, полученных в клинических (7368 пациентов) и постмаркетинговых (46 130 пациентов) исследованиях. Желудочно-кишечные нарушения, такие как тошнота и диарея, были самыми частыми побочными эффектами обеих лекарственных форм моксифлоксацина и наблюдались в контролируемых клинических исследованиях с той же частотой, что и при лечении препаратами сравнения. Хотя моксифлоксацин удлиняет интервал QT на 6 мс, по имеющимся данным, полученным в анализе безопасности (более 54 000 больных) и исследованиях с параллельной расшифровкой ЭКГ, это не приводит к повышению риска кардиологических нежелательных явлений. Известные побочные эффекты хинолонов - артропатия и тендинопатия, факторами риска которых служат возраст старше 60 лет и сопутствующее лечение кортикостероидами. По данным спонтанных сообщений о побочных эффектах частота артропатий и тендинопатий при лечении левофлоксацином и пефлоксацином существенно выше, чем при лечении ципрофлоксацином и моксифлоксацином. Риск тендинита при терапии моксифлоксацином считается низким, а разрыва сухожилия - очень низким.

Нет необходимости подбирать дозу в зависимости от пола, возраста, массы тела пациента, тяжести заболевания, клиренса креатинина при заболеваниях почек.

Препарат хорошо проникает в жидкость воспалительных пузырей, мышечную и подкожную жировую ткань, поэтому он может применяться для лечения инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ).

В трех рандомизированных контролируемых исследованиях в лечении неосложненных ИКМТ моксифлоксацин (1 раз 400 мг/сут внутрь) клинически и бактериологически был столь же эффективен, как и цефалексин (3 раза по 500 мг/сут). В двух рандомизированных исследованиях у пациентов с осложненной ИКМТ ступенчатая внутривенная и пероральная терапия моксифлоксацином (1 раз 400 мг/сут) по клинической и бактериологической эффективности была сопоставима с внутривенным введением пиперациллина/тазобактама (4 раза по 3,375 г/сут) с последующим переходом на прием амоксициллина/клавуланата внутрь (2 раза по 800 мг/сут) в течение 7-14 дней или внутривенным введением амоксициллина/клавуланата (3 раза по 1,2 г/сут) с последующим переходом на прием внутрь (3 раза по 625 мг/сут) в течение 7-21 дня. Самым частым возбудителем был S. aureus, самыми частыми диагнозами осложненной ИКМТ - абсцесс, флегмона, инфекционные осложнения диабетической стопы, осложненная рожа. При отборе по типу инфекции частота клинического излечения в разных группах была в целом сходной. Анализ подгруппы больных со среднетяжелыми и тяжелыми инфекционными осложнениями диабетической стопы, требующими начального внутривенного введения антибиотиков, показал, что монотерапия моксифлоксацином внутривенно с последующим переходом на прием препарата внутрь (1 раз 400 мг/сут) не уступала по эффективности внутривенному введению пиперациллина/тазобактама (4 раза по 3,375 г/сут) с последующим приемом амоксициллина/ клавуланата внутрь (2 раза по 800 мг/сут). Авторы пришли к выводу, что моксифлоксацин можно использовать при осложнениях диабетической стопы в качестве монотерапии (Olaf Burkhardt и соавт. «10-летний опыт применения фторхинолона четвертого поколения моксифлоксацина». Expert Rev Anti Infect Ther 2009; 7: 6: 645-668).

Наличие двух форм (в виде инфузии и таблеток) предоставляет возможность проведения ступенчатой терапии - 3-4 дня внутривенное введение препарата с последующим переходом на пероральный прием в течение 5-7 дней. Проведение ступенчатой терапии приводит к снижению числа инъекций, уменьшению риска постинъекционных осложнений, сокращению длительности госпитализации и риска нозокомиальной инфекции. Этот способ терапии увеличивает комфортность лечения.

Учитывая отсутствие клинических данных об эффективности препарата Авелокс в лечении больных с хроническими ранами и/или язвами с ESBL- инфекцией, в данное исследование таких пациентов мы не включали.

Материал и методы

Объектом исследования явилось 77 пациентов с гнойно-некротическими поражениями при СДС, находившихся на лечении в отделении гнойной хирургии ГКБ №15 им. О.М. Филатова Москвы с 2009 по 2012 г.

Для включения в исследование пациенты должны были отвечать следующим критериям:

- наличие острой инфекции - целлюлит, травматическая или хирургическая раневая инфекция (менее 2 мес от операции, или травмы), абсцесс, ожоговая инфекция, флегмоны, остеомиелит пальцев, костей стопы;

- температура 38,0 °С и выше;

- лейкоциты более 12·109/л или более 10% палочкоядерных нейтрофильных лейкоцитов;

- частота сердечных сокращений более 90 ударов в 1 мин, частота дыхательных движений более 20 в 1 мин;

- инфекция достаточной степени тяжести, требующая как минимум от 3 до 5 дней приема внутривенной антибиотикотерапии.

Критерии исключения:

- наличие хронической раны и/или язвы;

- пациенты ранее получавшие Авелокс;

-""наличие инфекции, вызванной вирусными или грибковыми патогенами;

-""критическая ишемия, лодыжечно-плечевой индекс менее 0,3;

-""наличие известных или предполагаемых исключительных мономикробных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами с бета-лактамазой расширенного спектра действия или мономикробными псевдомонадными инфекциями Pseudomonas spp.;

-""документально зарегистрированная в анамнезе гиперчувствительность или аллергическая реакция на фторхинолоны.

Авелокс назначали в монотерапии 36 (46,6%) пациентам основной группы, цефалоспорины или другие фторхинолоны в сочетании с метронидазолом - 41 (53,2%) пациенту контрольной группы.

По разработанной в отделении методике всем больным проводили комплексное лечение, включающее оперативные вмешательства, инсулинотерапию, введение препаратов, улучшающих микроциркуляцию и реологические свойства крови, энергокорректоры, симптоматическое лечение.

В группу исследования включены пациенты в возрасте от 18 до 82 лет. Среди больных были 53 (68,8%) женщины и 24 (31,2%) мужчины. Средний возраст больных 56,3±3,3 года, средний возраст мужчин 56,8+3,5 года, средний возраст женщин 58,3+3,2 года. СД 2-го типа диагностирован у 72 (93,5%) пациентов, СД 1-го типа - у 5 (6,5%) больных. СД был выявлен впервые у 14 (18,2%) больных. Нейроишемической формой синдрома диабетической стопы (НИФСДС) страдали 23 (29,9%) пациента, нейропатической (НПФСДС) - 54 (70,1%) пациента.

Со II степенью поражения стопы по F. Wagner наблюдали 25 (32,5%) пациентов, с III степенью - 41 (53,2%), с IV степенью - 11 (14,2%) пациентов.

В клинической практике все чаще применяют классификацию University Texas San Antonio (UTSA) [24] (табл. 1), которая связывает глубину поражения с ишемией и инфекцией.

UTSA-классификацию используют во многих международных диабетических центрах. Она суммирует важные элементы патогенеза диабетической язвы: инфекцию, ишемию и глубину гнойно-некротического процесса.

В исследование не входили пациенты с высокой вероятностью ампутации конечности в зависимости от глубины поражения, инфекции и тяжелой ишемии конечности.

Преобладание гнойно-некротических поражений в виде флегмоны, абсцесса, остеомиелита, инфицированных ран и язв присуще больным с НПФСДС, гангренозно-ишемические поражения в сочетании с гнойными поражениями тканей стопы - пациентам с НИФСДС (табл. 2).

По клинической классификации гнойно-некротических поражений у больных с СДС в обеих группах встречалась преимущественно средняя - 49,4% и тяжелая - 41,6% степень (табл. 3).

Исследования микробного состава раны свидетельствуют о том, что основной особенностью инфекционного процесса у больных с ГНФСДС является его полимикробный характер.

Для поступающих больных с острыми заболеваниями характерны полимикробная флора с преобладанием грамположительных бактерий (Staphylo­coccus aureus, Streptococcus spp.), бактерий семейства Enterobaсteriacae (E. coli, Klebsiella spp. и др.) и анаэробов с обсемененностью ран 105-108 КОЕ/г у 80% больных. Моноинфекции, представленные грамположительными бактериями (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.), выявлены в 20% наблюдений.

Во всех наблюдениях при первичной хирургической обработке гнойного очага проводили посев отделяемого на наличие микрофлоры, определение уровня микробной обсемененности и чувствительности к антибиотикам (табл. 4).

Проводили качественное и количественное определение микрофлоры мягких тканей с одновременным определением чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам. В общей сложности 77 больным выполнено 231 микробиологическое исследование.

На всех этапах лечения при заборе отделяемого из раны пользовались стерильным транспортным тампоном СЕ 0373 фирмы «MEUS Piove di Sacco ITALY». Бактериологическую диагностику аэробной флоры проводили путем посева на среду 5% кровяного агара для бактероидов с последующей инкубацией при 37,0 °С в течение 24-48 ч.

В основной группе у 32 (88,9%) пациентов со средней и тяжелой степенью инфекции (IDSA) лечение проводили Авелоксом путем внутривенных инфузий препарата в дозе 400 мг в сутки в течение от 5 до 7 дней (в среднем от 6,2±1,3 сут) совместно с местным лечением. С 8-х суток больных переводили на пероральный прием препарата. Общая длительность лечения Авелоксом составила в среднем 12,2±2,3 сут. У 4 (11,1%) пациентов лечение внутривенными инфузиями продолжали до 3 сут с последующим переходом на пероральный прием Авелокса в той же дозе однократно в день. После стихания воспаления в ране больных переводили на пероральную форму приема препарата длительностью в среднем до 6,5±3,6 сут.

В контрольной группе 19 (46,3%) пациентов получали антибактериальную терапию из используемых нами цефалоспоринов - цефтриаксон в дозе 1 г 2 раза в сутки. Остальным 22 (53,7%) пациентам была назначена схема: ципрофлоксацин 100 мг + метронидазол 100 мг 2 раза в сутки внутривенно длительностью от 10 до 15 дней.

Критерии отмены антибактериальной терапии:

-""прекращение распространения инфекции;

-""переход влажной гангрены в сухую;

-""значительное уменьшение патологического отделяемого из раны;

- появление грануляций;

- нормализация температуры тела;

- нормализация лабораторных показателей;

-""элиминация - отсутствие первоначального возбудителя в посеве;

- отказ пациента от продолжения лечения;

-""клиническое ухудшение (появление признаков или симптомов острой инфекции);

-""аллергические реакции.

После проведения курса антибактериальной терапии совместно с хирургическим и местным лечением микробиологическая картина менялась в обеих группах исследуемых больных (табл. 5).

Микробные ассоциации выявлены только у 7 больных (табл. 6).

После купирования воспалительного процесса уровень микробной обсемененности раневой поверхности в большинстве наблюдений не превышал 105 микробных клеток в 1 г ткани и в среднем составлял lg 3,86±1,06.

Результаты бактериологического анализа у больных контрольной группы оценивали на момент полного разрешения гнойно-некротического процесса. Микробные ассоциации выявлены у 13,9% больных в основной группе и у 36,6% больных в контрольной.

Неэффективность антибактериальной терапии была зарегистрирована в обеих группах. Контаминация была представлена госпитальными штаммами и не являлась показанием к продолжению антибактериальной терапии. Эмпирическая терапия оказалась неадекватной в связи с тем, что в очаге инфекции у пациентов основной группы высеялись MRSA, ESBL панрезистентных штаммов неферментирующих бактерий (Pseudomonas spp. и Acinetobakter spp.), что потребовало перехода на другие схемы с назначением карбапенемов и ванкомицина у 11,1% больных. В контрольной группе смена схемы лечения выполнена у большего числа пациентов - 22,0%.

Произведена оценка клинической и микробиологической эффективности проводимой антибактериальной терапии (табл. 7).

У больных с тяжелыми поражениями антибактериальная терапия должна быть длительной, так как в послеоперационном периоде на фоне микроциркуляторных нарушений в области раневого дефекта формируются вторичные некрозы мягких тканей, в связи с чем терапия должна длиться не менее 2 нед (табл. 8).

У всех 36 (100%) больных основной группы удалось сохранить конечность, перевести раневой процесс во 2-ю фазу, что позволило закрыть дефект у 60% больных с помощью свободной кожной пластики, пластики местными тканями, или их комбинации. Осложнения при приеме Авелокса отмечены у 2 пациентов в виде тошноты и крапивницы. Летальных исходов при приеме Авелокса не было. В группе сравнения у 4 пациентов на 3-5-е сутки отмечено распространение гнойно-некротического процесса со стопы на голень, что потребовало перевода одного больного на прием Авелокса, другому назначен представитель карбапенемов - меронем в дозе 1,0 г внутривенно каждые 8 ч. Двум больным контрольной группы выполнена операция - ампутация на уровне голени в связи с прогрессированием гнойно-некротического процесса. У 8 пациентов возникли аллергические реакции в виде зуда, крапивницы, диареи, тошноты и головокружения. Прием Авелокса в монотерапии в основной группе по сравнению с контрольной группой позволил сократить сроки лечения в среднем на 3,6±1,3 сут, снизить длительность госпитализации.

Таким образом, моксифлоксацин является препаратом нового поколения фторхинолонов с широким спектром антимикробной активности, благоприятными фармакокинетическими свойствами, высокой клинической эффективностью при гнойно-воспалительных поражениях у больных с синдромом диабетической стопы.

Препарат имеет более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, стрептококков, стафилококков, а также анаэробов, одинаковую с ранними фторхинолонами активность в отношении грамотрицательных бактерий.

Прием препарата Авелокс в монотерапии у больных с гнойно-некротическими поражениями при синдроме диабетической стопы позволил в более короткие сроки купировать системный воспалительный процесс в комплексе с хирургическим лечением, сохранить опорную функцию стопы, уменьшить сроки госпитализации и избежать ампутаций конечности.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail