Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Суковатых Б.С.

ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университета» Минздрава России

Савчук О.Ф.

Кафедра общей хирургии Курского государственного медицинского университета

Клиническое обоснование применения дабигатрана этексилата в комплексном лечении венозного тромбо­эмболизма

Авторы:

Суковатых Б.С., Савчук О.Ф.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(10): 78‑82

Просмотров: 166

Загрузок: 3

Как цитировать:

Суковатых Б.С., Савчук О.Ф. Клиническое обоснование применения дабигатрана этексилата в комплексном лечении венозного тромбо­эмболизма. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2010;(10):78‑82.
Sukovatykh BS, Savchuk OF. Clinical rationale for using dabigatran etexilate in the complex treatment of venous thromboembolism. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2010;(10):78‑82. (In Russ.).

?>

Введение

Острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) в настоящее время объединены в понятие «венозный тромбоэмболизм» ввиду причинно-следственных связей [8].

Венозный тромбоэмболизм представляет серьезную не только медицинскую, но и социальную проблему из-за следующих негативных факторов. Во-первых, из-за огромного числа больных, страдающих этим заболеванием. Так, по данным В.С. Савельева [4], в России ежегодно регистрируется около 250 тыс. наблюдений тромбозов глубоких вен с развитием ТЭЛА у каждого третьего больного. При этом тромбоэмболические осложнения занимают третье место по частоте причин смерти среди сердечно-сосудистых заболеваний после ИБС и инсульта. Во-вторых, из-за большого количества рецидивов, которые, по данным Ю.Л. Шевченко и соавт. [6], развиваются в 21-34% наблюдений тромбоза глубоких вен и 15% наблюдений ТЭЛА. Ряд больных переносят в течение первых 5 лет несколько тромбоэмболических эпизодов. В-третьих, 45-95% больных, перенесших тромбоз глубоких вен, страдают декомпенсированными формами ХВН, что ведет в 75% наблюдений к стойкой утрате трудоспособности и огромным затратам на лечение [3].

Несмотря на внедрение миниинвазивных хирургических технологий профилактики и лечения венозного тромбоэмболизма (эндоваскулярные вмешательства, пликация и перевязка магистральных вен нижних конечностей, тромбэктомия), основным методом лечения остается антикоагулянтная терапия. Исследования, проведенные ранее как в нашей стране, так и за рубежом, доказали эффективность семидневной стартовой терапии гепарином в сочетании с 6-месячным лечением варфарином больных венозным тромбоэмболизмом [1, 2]. Варфарин признан «золотым стандартом» антикоагулянтной терапии.

В 2009 г. на XVI Всемирном конгрессе Международного союза флебологов было подчеркнуто, что в арсенале антитромботических препаратов появились новые генерации и возможности консервативной терапии венозных тромбозов значительно улучшаются [5]. Разработка новых оральных антикоагулянтов идет по двум направлениям. Во-первых, синтезированы ингибиторы фактора свертывания Ха (риваксобан, апикастран). Во-вторых, в клиническую практику начали внедряться ингибиторы фактора IIа, из которых наибольшее распространение получил дабигатран. После приема внутрь он быстро подвергается биотрансформации с образованием активной формы, которая специфически ингибирует тромбин, не только находящийся в плазме, но и встроенный в тромб [7, 9].

Сотрудники клиники приняли участие в международном исследовании RE-COVER по изучению эффективности и безопасности дабигатрана этексилата. Это рандомизированное исследование с двойной имитацией препарата и средств контроля в параллельных группах. В качестве препарата сравнения использован варфарин.

Цель исследования - сравнительная оценка эффективности и безопасности дабигатрана этексилата при лечении больных венозным тромбоэмболизмом.

Материал и методы

Нами проведен анализ результатов комплексного обследования и лечения 55 больных венозным тромбоэмболизмом, находившихся на лечении в сосудистом отделении МУЗ ГКБ СМП Курска в 2006-2009 гг. Мужчин было 41 (74,5%), женщин - 14 (25,5%). Возраст больных колебался от 18 до 88 лет (в среднем 54,2±2 года). Средняя длительность заболевания до момента поступления составила 5,6±2,7 сут. Критериями включения в исследования были: одно- или двусторонний острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей с вовлечением проксимальных вен без ТЭЛА или в сочетании с ТЭЛА, возраст больных старше 18 лет, длительность заболевания не выше 2 нед, подписанное информированное согласие больного на участие в исследовании. Критерии исключения: ТЭЛА с нестабильной гемодинамикой, требующая немедленного проведения тромболизиса и постановки кава-фильтра; наличие противопоказаний к антикоагулянтной терапии; тяжелые сопутствующие заболевания сердца, печени и почек в стадии декомпенсации.

При поступлении больным выполнялись рутинные клинические и биохимические анализы крови и мочи и ультразвуковое ангиосканирование венозной системы нижних конечностей на аппаратах Aloca-630 (Япония), Ultra-mark 9 (США). Во время исследования определяли локализацию и протяженность тромбоза, характер проксимальной части тромба (флотирующей или нефлотирующей), выявляли бессимптомно протекающий тромбоз в других сосудистых бассейнах. распространенность тромботического процесса оценивали следующим образом. Тромбоз только одного сегмента глубоких вен - локальный; подколенной и поверхностной бедренной вен - распространенный; глубоких вен голени и бедра - субтотальный; глубоких вен голени, бедра и таза - тотальный.

Для исключения симптомной и асимптомной ТЭЛА всем больным при поступлении выполняли спиральную компьютерную томографию легких, а при подтверждении диагноза ТЭЛА производили УЗИ сердца. Для исключения соматических причин заболевания больным по показаниям выполняли ФГДС, УЗИ внутренних органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

При поступлении больным назначалась консервативная терапия: пентоксифилин 5,0 мл внутривенно на 200,0 мл физиологического раствора 1 раз в течение 10 дней, никотиновая кислота 1% - 2,0 мл 2 раза в день внутримышечно в течение 10 сут, диклофенак натрия 3,0 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 3 дней, эластическая компрессия пораженной конечности, физиопроцедуры (магнитотерапия в течение 10 дней). По технологии проведения антикоагулянтной терапии больные были разделены на 2 статистически однородные группы методом случайной выборки.

В 1-ю (контрольную) группу вошли 30 больных, которым терапия проводилась следующим образом. Для предупреждения распространения тромботического процесса применяли нефракционный высокомолекулярный гепарин из расчета 450-500 ед на

1 кг массы тела. Средняя суточная доза гепарина при массе тела 75 кг составила 37 500 ЕД и вводилась подкожно по 12 500 ЕД в три приема в 6, 14 и 20 ч. Контроль системы гемостаза осуществляли 1 раз в сутки в 10 ч путем определения активизированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При проведении гепаринотерапии АЧТВ увеличивали в 2-2,5 раза до 80-110 с. Со 2-х суток больным назначали прием варфарина (антикоагулянта непрямого действия) в дозе 5 мг (2 таблетки вечером в 20 ч) в течение 2 дней на фоне гепаринотерапии. На 3-й день с момента назначения варфарина определяли международное нормализационное отношение (МНО) и производили коррекцию дозы. При МНО менее 1,5 суточную дозу препарата повышали до 10 мг, от 1,5 до 3,0 оставляли дозу 5 мг, при МНО свыше 3,0 больной пропускал прием препарата. В последующие дни проводили ежедневный контроль значения МНО с коррекцией дозы до оптимального достижения МНО в двух последующих измерениях в интервале от 2 до 3, после чего гепарин отменяли и назначали дабигатран в форме плацебо. При этом продолжительность гепаринотерапии составляла 5-10 сут, в среднем 7,3±0,3 сут. Ежесуточная доза варфарина при выписке больного через 2 недели была сугубо индивидуальна и колебалась от 2,5 до 12,5 мг. Антикоагулянтная терапия продолжалась в течение 6 мес. Контролем эффективности являлось определение МНО 1 раз в 7-10 дней в течение первого месяца. В дальнейшем при стабилизации дозы исследование МНО производили 1 раз в месяц. При выходе МНО из оптимального диапазона (от 2 до 3) коррекцию дозы варфарина производили следующим образом. При МНО менее 1,5 увеличивали недельную дозу варфарина на 15%, от 1,51 до 1,99 на 10%. При МНО от 2,0 до 3,0 дозу оставляли прежней, от 3,01 до 4,99 - уменьшали недельную дозу на 10%. При МНО от 5,00 до 8,99 больной пропускал два суточных приема лекарства с уменьшением недельной дозы на 15%.

Во 2-ю (основную) группу были включены 25 пациентов, которым стартовая терапия гепарином выполнялась по аналогичной схеме в среднем в течение 7,6±2,3 сут, но варфарин больные получали в форме плацебо и значение МНО имитировалось независимым центром. После достижения «оптимального» значения МНО от 2,0 до 3,0 назначали дабигатран этексилат по 150 мг 2 раза в день через рот в течение 6 мес. лабораторный контроль за состоянием гемостаза проводили путем определения МНО методом имитации и в зависимости от его значения проводили коррекцию дозы плацебо варфарина. Прием дабигатрана не требовал коррекции дозы, так как его фармакологическое действие характеризуется стабильностью.

Результаты

При ангиосканировании длина тромбов в глубоких венах в контрольной группе колебалась от 18 до 98 см и составляла в среднем 59,4±19,9 см, в основной группе - от 12 до 87 см, в среднем 59,7±20,4 см. У пациентов преобладали тромбозы бедренной вены в сочетании с поражением подколенной вены и вен голени. Данная локализация выявлена у 15 (50,41%) больных в контрольной и у 13 (52%) больных в основной группе. На втором месте находятся тромбозы подвздошной вены в сочетании с бедренной, подколенной венами и венами голени. Этот вариант обнаружен у 6 (20%) больных контрольной и у 5 (20%) больных основной группы. Лишь в единичных наблюдениях выявлены тромбозы в одном анатомическом сегменте: подколенной, бедренной и подвздошной венах одинаково в обеих группах больных. Распределение больных в зависимости от протяженности тромбоза глубоких вен представлено в табл. 1.

Как видно из табл. 1, наиболее часто у больных имел место распространенный, а затем субтотальный тромбоз глубоких вен. Локальный тромбоз мало нарушал венозную гемодинамику и клинически проявлялся легкой, распространенный и субтотальный тромбоз - средней, тотальный тромбоз - тяжелой степенью острой венозной недостаточности.

По данным ультразвукового ангиосканирования в 1-й (контрольной) группе у 29 (96,7%) больных тромб был фиксирован к стенке вены, у 1 (3,3%) отмечена флотация верхушки тромба. При изучении характера тромботического процесса в основной группе установлено, что у 23 (92%) больных процесс имел окклюзионный, нефлотирующий характер. Лишь у 2 (8%) больных отмечена флотация проксимальной части тромба. Вероятность развития ТЭЛА была у 3 (5,5%) больных с распространенным характером тромботического процесса. Флотирующий тромб находился в бедренной вене. Во всех наблюдениях длина свободной части тромба не превышала 4 см. В течение первых 3 сут после начала антикоагулянтной терапии верхушка тромба фиксировалась к стенке вены, что подтверждено данными контрольных ультразвуковых исследований. При динамическом ультразвуковом контроле роста тромба в процессе лечения не зарегистрировано ни у одного больного.

При спиральной компьютерной томографии легких в день поступления ТЭЛА выявлена у 6 (10,9%) больных по три в каждой группе. В контрольной группе асимптомный изолированный пристеночный тромбоз основного ствола легочной артерии обнаружен у 2 пациентов. В одном наблюдении тромбоз из основного ствола распространялся на сегментарные артерии и клинически проявлялся инфаркт-пневмонией.

В исследуемой группе у 2 пациентов отмечен пристеночный тромбоз основного ствола легочной артерии с распространением на сегментарные и субсегментарные артерии, что проявлялось симптомами инфаркт-пневмонии. У одного пациента этой группы выявлен асимптомный изолированный пристеночный тромбоз основного ствола легочной артерии. Следует подчеркнуть, что все случаи ТЭЛА развились у пациентов до поступления в стационар, а рецидива эпизодов ТЭЛА не зарегистрировано в процессе стационарного лечения.

Рецидив заболевания (обнаружение тромба в других, ранее не вовлеченных в тромботический процесс венах с развитием ТЭЛА) обнаружен у 1 (4%) больного основной группы. На момент рандомизации у этого пациента имел место локальный тромбоз подколенной вены. Во время амбулаторного лечения у больного возникла ТЭЛА. Через 1 мес при проведении контрольных ультразвуковых исследований тромбы обнаружены в венах голени, подколенной, бедренной и подвздошной венах. Больной повторно госпитализирован, переведен на прием варфарина. Несмотря на адекватную антикоагулянтную терапию, у пациента возник тромбоз глубоких вен контралатеральной конечности, сопровождающийся эпизодом ТЭЛА. При тщательном дополнительном обследовании выявлена резистентность к антикоагулянтной терапии вследствие врожденной тромбофилии.

Осложнения антикоагулянтной терапии представлены в табл. 2.

Различные осложнения антикоагулянтной терапии зарегистрированы у 10 (18,2%) больных. Из табл. 2 видно, что безопасность антикоагулянтной терапии была одинаковой в обеих группах больных. Наиболее часто нежелательные эффекты проявлялись развитием внутренних кровотечений, которые обнаружены у 8 (14,5%) пациентов. При этом в 7 (12,8%) наблюдениях они не были клинически значимыми (не требовали госпитализации и проведения коагулянтной терапии), а устранялись путем коррекции дозы антикоагулянта. Лишь у 1 (1,8%) больного во время приема варфарина развилось массивное кровотечение из острой язвы желудка и антикоагулянтная терапия была прекращена. У 2 (3,8%) пациентов (по одному в каждой группе) в процессе лечения выявлено стойкое повышение уровня печеночных проб (АЛТ, АСТ) более чем в 3 раза, в этих наблюдениях антикоагулянтная терапия была прекращена.

Обсуждение

Проведенные исследования показали, что в настоящее время традиционные лабораторные показатели системы гемостаза - время кровотечения и протромбиновый индекс (ПТИ) не должны применяться в качестве контроля эффективности антикоагулянтной терапии. Время кровотечения не выявляет нарушений коагуляционного гемостаза и не отражает состояния системы в целом. Расчет ПТИ ошибочен и недопустим, поскольку в нем не учитываются данные об активности используемого тромбопластина и индекс его чувствительности, что может приводить к грубым ошибкам при контроле за антикоагулянтной терапией. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, для достижения точного контроля при лечении антикоагулянтами и обеспечения сравнимости межлабораторных данных терапию следует проводить под контролем АЧТВ и МНО. АЧТВ позволяет оценить внутренний путь свертывания крови (факторы свертывания XII, XI, IX, VIII) и факторы общего пути (X, V, II, I). Помимо диагностики нарушений гемостаза, метод должен широко применяться для контроля за адекватностью доз гепаринотерапии. АЧТВ можно определить в любой больничной лаборатории и норма его колеблется от 28 до 45 с в зависимости от применяющихся в данной лаборатории реактивов.

где ПВ - протромбиновое время, позволяющее оценить внешний путь свертывания крови (фактор VII) и факторы общего пути (X, V, II, I). Определение ПВ широко используется для контроля доз при назначении непрямых антикоагулянтов. Нормальный диапазон составляет 10-14 с; МИЧ - международный индекс чувствительности, соотносящий чувствительность используемого тромбопластина данной лаборатории к международному стандарту.

Нормальное МНО варьирует в пределах 0,7-1,1.

Раннее назначение современных высокоэффективных непрямых антикоагулянтов и применение новых лабораторных методов контроля эффективности лечения больных с тромбозами глубоких вен позволяют ускорить процесс фиксации верхушки тромба к стенке вены, избежать рецидива тромботического процесса и снизить вероятность развития посттромботической болезни.

Терапия варфарином довольно сложна из-за трудностей подбора дозы, необходимости постоянного контроля системы гемостаза, достаточно узкого терапевтического окна, отсроченного начала действия, кумулятивного эффекта, наличия значительного количества противопоказаний.

По эффективности дабигатран этексилат не уступает варфарину. Оба препарата в одинаковой степени предупреждают рецидив заболевания и имеют равный уровень безопасности лечения. Вместе с тем дабигатран этексилат обладает рядом преимуществ: дает предсказуемый антикоагулянтный эффект, не требует контроля системы гемостаза, подбора дозы, используется в стандартных дозировках. действие препарата начинается немедленно и также быстро прекращается, эффективность не зависит от характера питания и сопутствующего приема лекарственных средств.

Таким образом, при венозном тромбоэмболизме дабигатран этексилат в дозе 150 мг 2 раза в день в течение 6 мес эффективно предупреждает рост тромба, рецидив заболевания и ускоряет процессы реканализации тромбированных вен.

Терапия дабигатраном этексилатом не требует подбора дозы, контроля за состоянием гемостаза, не повышает уровень специфических осложнений и может применяться в широкой клинической практике.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail