В настоящее время достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей (НЭО) различной локализации. В ведущих странах Европы и в США ведутся соответствующие реестры больных с НЭО и опубликованы анализы результатов диагностики и лечения тысяч пациентов [8, 9, 20]. К сожалению, приходится констатировать отставание отечественного здравоохранения от современных мировых представлений по данному вопросу. В России при анализе статистики злокачественных новообразований НЭО даже не упоминаются, отсутствует реестр больных, нет стандарта диагностических приемов, лечения и последующего наблюдения за больными [1]. Современная биотерапия практически не доступна пациентам. Картину состояния проблемы дополняет низкая медицинская культура населения и недостаточная информированность врачей о НЭО.

В настоящем сообщении на примере инсулиномы мы хотим напомнить об этих опухолях и о насущных проблемах лечения. Приводя клинические наблюдения, мы постарались показать трудности в постановке правильного диагноза и необходимость комплексного подхода к таким пациентам.

Инсулинома - НЭО, клинические проявления которой связаны с гиперпродукцией инсулина и/или инсулиноподобных факторов. Как и другие НЭО, инсулиномы могут продуцировать целый спектр гормонов, включая серотонин, гастрин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, кортикотропин, хорионический гонадотропин и др., что может отражаться на клиническом течении заболевания и затруднять диагностику [11, 12].

Инсулинома является наиболее частой функционирующей НЭО поджелудочной железы (ПЖ) и встречается с частотой 1-2 на 1 млн населения в год [19]. Экстрапанкреатическая локализация опухоли крайне редка, хотя она может встречаться в желудке, двенадцатиперстной, тощей, подвздошной, поперечной ободочной кишках, малом сальнике, желчном пузыре, воротах селезенки, даже в легких, щитовидной железе или надпочечниках [3, 4]. Как правило, инсулинома представлена одиночным узлом, диаметр опухоли в 90% наблюдений не превышаeт 2 см [19]. Чаще болеют женщины старше 50 лет. Следует помнить, что инсулинома может быть и при наследственных синдромах, в первую очередь при синдроме Вермера (синдром множественной эндокринной неоплазии - МЭН-1). При этом опухоли чаще бывают злокачественными, всегда множественными, могут локализоваться в надпочечниках, щитовидной железе и паращитовидных железах, гипофизе.

По современной классификации ВОЗ функционирующие НЭО ПЖ, в том числе инсулиномы, делят на три группы: 1 - высокодифференцированные НЭО, которые включают доброкачественные опухоли и новообразования с неопределенным потенциалом злокачественности; 2 - высокодифференцированные эндокринные карциномы с низким потенциалом злокачественности; 3 - низкодифференцированные эндокринные карциномы с высоким потенциалом злокачественности. Злокачественные инсулиномы диагностируются у 10% пациентов [15]. Основой для разграничения этих опухолей служит подробное описание макроскопической, микроскопической и иммуногистохимической картины. Для оценки потенциала злокачественности в клетках опухоли определяют митотический индекс и индекс Ki-67. Ключевым моментом в определении опухоли является иммуногистохимическое обнаружение экспрессии опухолью рецепторов к соматостатину второго типа.

Клиническая картина заболевания напрямую связана с эндогенным (органическим) гиперинсулинизмом, который приводит к развитию гипогликемии натощак, оказывает угнетающее воздействие на процессы гликогенолиза и глюкогенеза в печени. Гипогликемические симптомы разделяют на две группы: нейрогликопенические и нейрогенные. Первая группа симптомов связана с дефицитом глюкозы в центральной нервной системе и проявляется в виде изменения поведения, беспокойства, зрительных нарушений, утомляемости, нарушений умственной деятельности вплоть до комы и смерти больного [7]. Нейрогенные симптомы обусловлены нарушениями автономной нервной системы и проявляются чувством голода, потливостью, парестезиями (холинергические проявления), чувством тревоги, тремором, сердцебиением (адренергические проявления). Увеличение массы тела вплоть до выраженного ожирения наблюдается у 70% больных, что обусловлено постоянным чувством голода и необходимостью частого приема пищи. Гипогликемия развивается чаще всего утром. Провоцирующим фактором могут стать физическая нагрузка, голодание, эмоциональные переживания. Все перечисленные симптомы в различных комбинациях встречаются у 25-90% больных. С течением времени гипогликемические состояния становятся ежедневными и промежутки между приемами пищи или парентеральным введением глюкозы сокращаются до 2-3 ч [3]. При поздней диагностике заболевание приобретает тяжелую форму с выраженными изменениями личности и грубой неврологической симптоматикой.

Клиническими критериями постановки диагноза инсулиномы является триада Уиппла (Whipple’s triad): 1) развитие приступов спонтанной гипогликемии натощак или после физической нагрузки; 2) снижение во время приступа содержания глюкозы в крови ниже 50 мг% (2,77 ммоль/л); 3) быстрое купирование приступа при введении глюкозы (внутривенном и/или пероральном).

Спектр инструментальных методов исследования для топической верификации диагноза стандартен. Метод скрининга - УЗИ органов брюшной полости. Наиболее информативными являются МРТ с использованием контрастного усиления гадолинием, 4-фазная мультидетекторная спиральная компьютерная томография (МД-СКТ) и эндоскопическое УЗИ. Остальные методы исследования должны использоваться по показаниям. Могут быть использованы позитронно-эмиссионная томография, сцинтиграфия с меченым сандостатином (октреоскан), чрескожно-чреспеченочная катетеризация воротной вены с забором крови из печеночных вен после внутриартериальной стимуляции кальцием различных отделов ПЖ, интраоперационное УЗИ и др.

При лучевых методах обследования инсулиному визуализируют как гиперваскулярное образование, накапливающее контрастное вещество в артериальную фазу исследования. При МРТ в Т1-взвешенном изображении эти образования определяют как очаг с низкой плотностью сигнала и умеренно высокой плотностью сигнала в Т2-взвешенных изображениях.

Лабораторная диагностика строится на определении уровня панмаркеров НЭО в крови (хромогранин А), а также на подтверждении триады Уиппла: 1 - постоянный уровень инсулина выше 36 пкмоль/л; 2 - уровень С-пептида выше 200 пмоль/л; 3 - уровень проинсулина выше 5 пмоль/л; 4 - отсутствие сульфанилурии. С диагностической целью применяют отношение концентрации иммунореактивного инсулина (мкед/мл) к содержанию глюкозы в сыворотке крови (в мг%). В норме это соотношение меньше 0,4, тогда как для инсулиномы патогномонично повышение этого индекса до 1,0 [2].

«Золотой тест диагностики» - голодание в течение 72 ч. Проба основана на развитии гипогликемии при прекращении поступления углеводов у пациентов с гиперфункцией инсулярного аппарата. Характерная клиническая симптоматика в течение 12 ч развивается у 35% пациентов, в течение 24 ч - у 75%, в течение 48 ч - у 92%, в течение 72 ч - у 99% пациентов [16].

Методом выбора в лечении инсулином является хирургическое вмешательство, которое может производиться как из лапаротомного доступа, так и лапароскопическим методом.

При доброкачественных опухолях малых размеров, расположенных не менее чем в 2-3 мм от главного панкреатического протока, выполняют энуклеацию [13]. Резекция ПЖ показана в ситуациях, когда опухоль контактирует с главным панкреатическим протоком, магистральными сосудами и при злокачественном характере опухоли. В зависимости от локализации опухоли выполняют дистальную или срединную резекцию, пилоросохраняющую панкреатодуоденальную резекцию с лимфодиссекцией [18]. При наличии метастазов опухоли в печень показана активная хирургическая тактика - удаление первичной опухоли и метастатических очагов [14].

Говоря о медикаментозном лечении, следует отметить, что диазоксид (50-300 мг/сут) является наиболее эффективным препаратом, контролирующим уровень гликемии. Верапамил и дифенилгидатион могут также использоваться у этих больных. В отдельных наблюдениях показано назначение α-интерферона.

После хирургического лечения инсулином выздоровление наступает в 75-98% случаев. Прогноз зависит от стадии заболевания и радикальности оперативного вмешательства [6, 17]. После выполнения резекции ПЖ риск рецидива составляет 5%, в то время как при синдроме Вермера - 21% [10]. По данным D. Danforth и соавт. [5], средняя продолжительность бессимптомного периода у больных, перенесших радикальную операцию по поводу злокачественной опухоли, составляет 5 лет, опухоли встречаются у 63% больных [4]. Средняя продолжительность жизни больных после паллиативной резекции составляет 4 года, в то время как после биопсии опухоли - всего 11 мес [5].

Больной К., 23 лет, госпитализирован в Институт хирургии им. А.В. Вишневского 16.12.08. Болен с 2005 г., когда отметил появление слабости, сонливости, спутанного сознания. Указанные проявления возникали при уровне глюкозы крови 2,5 ммоль/л. После приема пищи или внутривенного введения глюкозы симптоматика исчезала. Прибавки в массе не отмечено: индекс массы тела 22,2 кг/м². В 2007 г. перенес гипогликемическую кому, длившуюся 2 сут, после чего наблюдалось снижение интеллекта. На основании данных компьютерной томографии, УЗИ органических изменений ПЖ не обнаружено. В эндокринологическом отделении областной клинической больницы по месту жительства был установлен положительный результат теста с голоданием (снижение уровня глюкозы крови до 1,7 ммоль/л в ходе теста), однако лабораторные данные были в пределах нормы: уровень инсулина от 6,18 до 7,71 мкед/мл (N 3-17 мкед/мл), С-пептида 908 нг/мл (N 160-1100 нг/мл), результат теста на антитела GAD отрицательный. На основании этих данных установлен диагноз: гипогликемические состояния функциональной природы. В 2008 г. в краевой клинической больнице подтвержден данный диагноз, больной направлен в Институт хирургии им. А.В. Вишневского.

При поступлении состояние удовлетворительное, больной астеничен, кожные покровы обычной окраски. В легких дыхание проводится симметрично, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные. Пульс 72 в минуту. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень не увеличена. Опухолевидные образования не пальпируются. Область почек не изменена, поколачивание по поясничной области безболезненно. Речь скандированная. Патологических периферических неврологических симптомов не выявлено. Утром просыпается с помощью медицинского персонала, при этом активизируется только после приема сладкой пищи или внутривенного введения глюкозы. Уровень глюкозы в крови в 7 ч 2,2-2,3 ммоль/л. Результат теста с голоданием положительный: через 8 ч ночного голодания пациент практически ежедневно впадал в коматозное состояние.

УЗИ: в области перешейка и тела ПЖ обнаружено 5 опухолей диаметром от 12 до 5 мм. Эндоскопическая ультрасонография радиальным датчиком: в области перешейка ПЖ - опухоль диаметром 16 мм, в теле и хвосте - опухоли диаметром 9 и 8 мм. КТ: гиперденсное образование в теле ПЖ размером 14×11 мм, в головке - 12 мм, два образования в хвосте ПЖ размерами 17 и 12 мм (рис. 1).

Иммунореактивный инсулин определялся многократно, лабораторные значения варьировали в пределах 3,6-3,8 мкед/мл (N 2,5-7,1 мкед/мл). Лишь однократно значение этого показателя составило 7,7 мкед/мл. Содержание проинсулина было равным 13,4 пмоль/л (N 3-30 пмоль/л), СТГ - 0,12 нг/мл (N 0-10 нг/мл), соматомедина С (ИФР-1) - 208 мкг/л (N 117-329 мкг/л), С-пептида -0,742 нмоль/л (N 0,37-1,47 нмоль/л), ТТГ - 1,48 мкед/мл (N 0,47-4,6 мкед/мл), Т4 свободного - 12,15 пмоль/л (N 9,1-23,8 пмоль/л). Уровень онкомаркеров (СЕА и СА 19-9) в пределах нормы.

С диагнозом множественных инсулином (органический гиперинсулинизм) 23.12 больной оперирован. После поперечной лапаротомии и ревизии органов брюшной полости вскрыта сальниковая сумка. По передней поверхности ПЖ в области перешейка и тела имеются выступающие над поверхностью органа множественные опухоли дольчатой структуры диаметром около 15 мм. При пальпации в паренхиме железы от перешейка до хвоста четко определяются опухоли различной плотности диаметром от 12 до 5 мм. При интраоперационном УЗИ в области перешейка обнаружена гантелевидная опухоль диаметром 20 мм, в теле и хвосте органа - множественные опухоли. Выполнена корпорокаудальная резекция ПЖ. Тело и хвост железы выделены на всем протяжении с сохранением селезеночных сосудов и удалением лимфатических узлов по их ходу вплоть до ворот селезенки. При этом в области головки железы нечетко пальпируется узел диаметром около 5 мм, расположенный на глубине около 3-5 мм от культи. Произведено выделение узла с электрокоагуляцией. Выполнена дополнительная лимфодиссекция с удалением жировой клетчатки в области чревного ствола, печеночной артерии вплоть до ворот печени. При макроскопическом осмотре удаленного препарата в теле и хвосте ПЖ определено 6 опухолей. При срочном морфологическом исследовании подтвержден их нейроэндокринный характер. При плановых морфологическом и иммуногистохимическом исследованиях выявлено 10 нейроэндокринных аденом диаметром от 13 до 5 мм, экспрессирующих хромогранин А, синаптофизин, CD56; индекс Ki-67 1-2%. В 3 из них (на расстоянии 6, 9, 14 см от края резекции) определяется экспрессия инсулина. В лимфатических узлах опухолевого роста не выявлено.

Во время операции уровень глюкозы крови поддерживали в пределах 5-6 ммоль/л. Через час после корпорокаудальной резекции ПЖ отмечался подъем глюкозы крови с 6,4 до 7,6 ммоль/л. В раннем послеоперационном периоде регистрировалась гипергликемия от 8 до 17 ммоль/л, подкожно вводился инсулин в дозе от 14 до 31 ЕД/сут. Через 10 дней после операции уровень глюкозы крови колебался от 6,2 до 7,9 ммоль/л. В моче отмечалась аглюкозурия, гликированный гемоглобин составил 5,9%. Инсулиотерапию пациент не получал, однако отмечалась гипергликемия до 6,2 - 6,4 ммоль/л натощак, что соответствует сахарному диабету специфического типа легкой формы.

Больная К., 24 лет, госпитализирована 02.07.08. Считает себя больной около 5 лет. В начале заболевания отмечались патологическая сонливость и неадекватность поведения. В июле 2007 г. обследована в неврологическом отделении по месту жительства, диагностирована криптогенная фокальная эпилепсия, рекомендована терапия карбамазепином. Судорожные приступы стали легче, но состояние не улучшилось. В течение 1 года до поступления больная стала отмечать эпизоды нарушения сознания в течение дня, купирующиеся приемом сладкой пищи; самостоятельно не просыпалась. Отмечала однократное развитие судорожного приступа во время сна с длительным угнетением сознания. В глубоком сопоре была госпитализирована в январе 2008 г. по месту жительства в республиканскую больницу, где был диагностирован органический гиперинсулинизм. Диагноз подтвержден положительным результатом теста с голоданием: через 12-14 ч гликемия 1,2 ммоль/л с потерей сознания. Диагностирован также вторичный эпилептический синдром и узловой зоб. С-пептид натощак 4,7 нг/мл (N 0,64-2,83 нг/мл), при повторном исследовании 2,0 нг/мл (норма). Уровень иммунореактивного инсулина не определялся (по техническим причинам). Масса тела увеличилась на 8 кг.

При поступлении состояние удовлетворительное, индекс массы тела 21,3 кг/м². Кожные покровы обычной окраски. В легких дыхание проводится симметрично, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные. Пульс 72 в минуту. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень не увеличена. Опухолевидные образования не пальпируются. Область почек не изменена, поколачивание по поясничной области безболезненно. Периодически в течение дня отмечаются эпизоды спутанного сознания, купируемые приемом сладкой пищи. Патологических периферических неврологических симптомов не выявлено. Уровень глюкозы крови в 7 ч натощак 2,4 ммоль/л.

При УЗИ брюшной полости патологических изменений не выявлено. УЗИ щитовидной железы: узел размером 18×13 мм в правой доле, неоднородной структуры. Больная консультирована эндокринологом, рекомендована диагностическая пункция узла в плановом порядке после оперативного вмешательства на ПЖ. При эндоскопическом УЗИ радиальным датчиком заподозрено очаговое образование в области хвоста ПЖ до 10 мм в диаметре. МД-СКТ брюшной полости и головного мозга: гиперденсное образование по переднему контуру хвоста ПЖ размером 16×10 мм (рис. 2),

Исследование гормонального фона: паратгормон 5,9 пмоль/л (N 1,3-6,8 пмоль/л), гипокалиемия 3,6 ммоль/л (N 4-5 ммоль/л), Са ионизированный 1,1 ммоль/л (N 1,1-1,2 ммоль/л), С-пептид 814 пмоль/л (N 298-1324 пмоль/л), кальцитонин 49 мед/мл (<5 мед/мл), СТГ 0,4 нг/мл (0,2-13 нг/мл), инсулин 16,5 мкед/мл (N 2,5-7,1 мкед/мл), антитела к В-клеткам сомнительны (в норме результат теста отрицательный), ТТГ 0,37 мкед/мл (0,47-4,6 мкед/мл), Т4 свободный 15,64 пмоль/л (9,14-23,83 пмоль/л), результаты тестов на антитела к тиреоглобулину и к тиреопероксидазе отрицательные, пролактин 10,9 нг/мл (N 3,9-29,12 нг/мл). Уровень онкомаркеров (СЕА и СА 19-9) в пределах нормы.

С диагнозом синдрома Вермера (МЭН-1): нейроэндокринной опухоли хвоста ПЖ, аденомы гипофиза, узлового зоба 21.07.09 больная оперирована. Во время операции в области хвоста ПЖ обнаружена опухоль размером 10×8 мм, вишневого цвета, мягкая, в тонкой капсуле. В гепатодуоденальной связке увеличенный мягкий лимфатический узел размером 20×10 мм. Произведено удаление опухоли в области хвоста ПЖ за счет вылущивания образования с перевязкой сосудистой ножки. Увеличенный лимфатический узел гепатодуоденальной связки удален. При интраоперационном УЗИ очаговых образований в ткани ПЖ и окружающей клетчатке не выявлено.

Срочное и плановое морфологическое и иммуногистохимическое исследования удаленной опухоли: картина доброкачественной НЭО. В удаленном лимфатическом узле реактивная гиперплазия фолликулов.

Во время операции уровень глюкозы крови поддерживался в пределах 7-8,5 ммоль/л. Через 60 мин после энуклеации опухоли гипергликемия составила 9,8 ммоль/л, через 5 ч - 10,7 ммоль/л. При этом сохранялась гипокалиемия - 3,7 ммоль/л. Через сутки после операции транзиторная гипергликемия (колебания глюкозы крови от 8,4 до 11,5 ммоль/л) купировалась самостоятельно. Через 2 сут уровень глюкозы крови колебался в пределах нормы. После выписки больной рекомендована консультация у эндокринолога и нейрохирурга с целью определения тактики дальнейшего лечения.

Таким образом, обнаружение инсулином - непростая задача. Тест с голоданием является основным в клинической диагностике эндогенного гиперинсулинизма. Современные лучевые методы диагностики позволяют установить топический диагноз. Одним из путей улучшения диагностики и результатов хирургического лечения может быть создание общества, объединяющего врачей различных специальностей, что позволит пропагандировать информацию, касающуюся этого заболевания, и совместное продвижение современных идей в практическое здравоохранение.