С момента первой публикации Рассела Росса в 1999 г. [1], выдвинувшего воспалительную теорию атеросклероза, и до сегодняшнего дня атеросклероз рассматривается как локальное воспаление в сосудистом эндотелии, являющееся результатом взаимодействия моноцитов с сосудистыми, эндотелиальными и гладкомышечными клетками. Воспаление считается одним из ведущих механизмов на всех стадиях атерогенеза [2].

Хемокины являются фундаментальным компонентом воспалительного процесса. Это класс цитокинов, характеризующихся способностью облегчать рекрутирование клеток. Однако их функция выходит за рамки хемотаксиса. Все больше данных свидетельствует о том, что хемокины играют важную роль в дестабилизации и последующем разрыве атеросклеротической бляшки. В последнее время много внимания уделяют хемокиновому рецептору типа 5 (CCR5) и его лигандам. CCR5 усугубляет воспалительную реакцию, регулируя активность макрофагов [3, 4].

В последние годы накопились данные о том, что CCR5 и его лиганды играют ключевую роль в регуляции воспалительной реакции. Эти данные показывают, что CCR5 специфически экспрессируется в эндотелиальных клетках и эндотелиальных клетках-предшественниках [5—7]. Ингибирование экспрессии CCR5 в эксперименте снижает воспалительный ответ, но это также усугубляет повреждение эндотелия, таким образом, значительно ограничивая фактическую эффективность терапевтического вмешательства [8].

В ранее опубликованных исследованиях получены данные относительно связи между мутациями гена CCR5 и риском атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС). Сообщалось, что мутация в области промотора гена CCR5 (CCR5 59029A-положительный генотип) коррелировала с повышенным риском острого коронарного синдрома [9]. Была установлена значимая положительная корреляция между носительством полиморфизма CCR5-Δ32 и сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом [10], что может быть связано с дефицитом CCR5 [11].

Поэтому изучение влияния генетических вариантов CCR5, контролирующих эти процессы в эндотелиальных клетках и интенсивность воспалительной реакции, обеспечит более глубокое и обширное понимание патофизиологии атеросклероза и связанных с ним заболеваний, а также может быть использовано для разработки новых фармакологических стратегий.

Цель исследования — изучение влияния носительства полиморфных вариантов гена CCR5 rs746492 на клиническое течение ИБС и результаты чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ).

Материал и методы

Клиническая характеристика больных

Когорту исследования составили 84 пациента с ИБС (70 (83%) мужчин и 14 (17%) женщин, средний возраст 57,2±2,1 года), которым были выполнены плановые ЧКВ.

Анамнез перенесенного инфаркта миокарда имели 70 (83%) пациентов: неQ-волновой — 29 (35%), Q-волновой — 41 (48%). Стенокардию I—II функционального класса (ФК) наблюдали у 9 (11%) пациентов, тяжелые симптомы стенокардии III—IV ФК — у 75 (89%). Симптомы хронической сердечной недостаточности (ХСН) I—II ФК по NYHA имелись у 13 (15%) больных. Больных с тяжелыми симптомами ХСН не было в анализируемой когорте.

Молекулярно-генетический анализ. Выделение геномной ДНК проводили по протоколам коммерческого набора реактивов QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen, Германия). Генотипирование проводили по протоколу GoldenGate (Illumina, США) с синтезированными на заказ пробами. По этому протоколу две пробы (короткие олигонуклеотидные одноцепочечные ДНК-последовательности) отжигались рядом с полиморфизмом, производились достройка цепи между ними и лигирование. Далее полученный фрагмент амплифицировался с праймерами, содержащими флюоресцентную метку, и гибридизировался с микроматрицей. Микроматрицу отмывали от неспецифически связавшейся ДНК и сканировали по двум каналам флюоресценции на системе BeadArray Reader (Illumina, США), каждый из которых соответствует своему значению аллели полиморфизма. Значения полиморфизмов были рассчитаны после сканирования в программе Genome Studio (Illumina, США).

Анализ проведен в трех группах больных: 1-я группа (n=19) — носители генотипа AA rs746492 CCR5, 2-я группа (n=41) — генотипа AG rs746492 CCR5, 3-я группа (n=24) — генотипа GG rs746492 CCR5.

Результаты

Сравнение особенностей клинического течения ИБС у носителей различных генотипов CCR5 (rs746492)

Сравнение демографических показателей не показало существенных различий между группами. Средний возраст больных на начало наблюдения составил 59,2±2,1; 56,2±1,8 и 61,8±2,0 года соответственно (p>0,05). Отмечен несколько больший процент женщин в 1-й группе. Соотношение мужчин и женщин составило 63/37% (p=0,04 в сравнении с двумя другими группами), 88/12 и 92/8% соответственно.

Анализ частоты встречаемости известных факторов риска атеросклероза у носителей различных генетических вариантов CCR5 rs746492: артериальная гипертензия — у 16 (84%), 35 (85%) и 22 (92%) пациентов (p>0,05) соответственно, ожирение — у 12 (63%), 29 (79%) и 16 (67%) (p>0,05), сахарный диабет — у 5 (26%), 7 (17%) и 3 (13%) (p>0,05), курение — у 5 (26%), 15 (36%) и 5 (21%) (p>0,05), малоподвижный образ жизни — у 9 (47%), 17 (41%) и 12 (50%) (p>0,05), дислипидемия — у 16 (84%), 38 (93%) и 22 (92%) (p>0,05), отягощенная наследственность по атеросклеротическим заболеваниям — у 6 (32%), 12 (29%) и 7 (29%) (p>0,05).

Инфаркт миокарда в анамнезе отмечен у 15 (79%), 39 (95%) и 16 (68%) пациентов соответственно (p=0,007). По обширности поражения миокарда: неQ-волновой инфаркт миокарда отмечен у 5 (26%), 16 (39%) и 8 (34%) больных (p>0,05) соответственно, Q-волновой инфаркт миокарда — у 10 (53%), 23 (56%) и 8 (34%) (p>0,05).

Клиническая картина высокого класса стенокардии (III—IV ФК) наблюдалась у 17 (89%), 36 (88%) и 22 (92%) больных соответственно (p>0,05). Стенокардия I—II ФК отмечена у 2 (11%), 5 (12%) и 2 (8%) больных соответственно (p>0,05).

Умеренные симптомы ХСН I—II ФК по NYHA определяли у 4 (21%), 6 (15%) и 3 (13%) пациентов соответственно (p>0,05). В анализируемой когорте не было больных с ХСН III—IV ФК по NYHA.

Поражение коронарного русла у носителей различных генотипов CCR5 (rs746492)

Все пациенты, вошедшие в исследование, имели прогностически неблагоприятное поражение коронарного русла. Количество пораженных атеросклерозом коронарных артерий было больше у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 в сравнении с носителями других генотипов CCR5 rs746492. У больных 1-й группы количество атеросклеротически пораженных коронарных артерий составило 2,0±0,1, во 2-й группе — 1,8±0,1, в 3-й группе — 2,4±0,2 (p=0,045 при сравнении с 1-й группой; p=0,005 при сравнении со 2-й группой). Средний индекс SYNTAX Score также был выше у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 в сравнении с носителями других генотипов rs746492 CCR5 (11,7±1,33, 11,0±0,94 и 14,72±1,28 соответственно (p=0,05 при сравнении с 1-й группой; p=0,02 при сравнении со 2-й группой)).

Эндоваскулярные вмешательства

У носителей генотипа GG rs746492 CCR5 эндоваскулярному вмешательству было подвергнуто большее количество коронарных артерий, чем у носителей других вариантов rs746492 CCR5. Количество коронарных артерий, подвергнутых стентированию, составило 1,4±0,2, 1,4±0,1 и 1,5±0,1 соответственно (p>0,05).

Кроме того, у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 было установлено большее количество стентов, что связано с более распространенным поражением коронарного русла, чем у носителей других вариантов rs746492 CCR5. Среднее количество установленных стентов у 1 больного составило 1,6±0,2; 1,7±0,1 и 2,0±0,2 соответственно (p=0,05 в сравнении с 1-й группой; p=0,048 в сравнении со 2-й группой).

При эндоваскулярных вмешательствах использовали преимущественно стенты с лекарственным покрытием. Стенты с лекарственным покрытием 1-го поколения (Sypher (сиролимус)) установлены у 14 (52%), 27 (42%) и 21 (45%) больного соответственно (p>0,05). Стенты с лекарственным покрытием 2-го поколения (Promus element (эверолимус), Xience (эверолимус), Resolute (зотаролимус)) установлены у 10 (37%), 30 (46%) и 23 (49%) больных соответственно (p=0,004 при сравнении с 1-й группой; p=0,03 при сравнении со 2-й группой). Стенты без лекарственного покрытия (Optima, Driver) установлены 3 (11%), 8 (12%) и 3 (6%) пациентам соответственно (p>0,05).

Сравнительный клинический статус носителей различных генотипов CCR5 (rs746492) в среднесрочном периоде после ЧКВ

Период наблюдения после эндоваскулярного вмешательства составил 5,7±0,5; 6,7±0,3 и 6,3±0,3 года соответственно (p>0,05).

Средний возраст больных на момент контрольного обследования в среднеотдаленные сроки после ЧКВ составил 67,6±2,1; 62,2±1,8 и 68,0±1,7 года соответственно.

Оценка неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение периода наблюдения включала возврат приступов стенокардии, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистую смерть, а также их ангиографическое подтверждение с рестенозом и/или тромбозом стента, прогрессированием коронарного атеросклероза.

Возврат приступов стенокардии чаще отмечали у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 в сравнении с носителями других генотипов rs746492 CCR5. Так, стенокардия I—II ФК отмечалась у 3 (16%) пациентов 1-й группы, 14 (34%) — 2-й группы и 11 (46%) — 3-й группы (p=0,04 в сравнении с 1-й группой). Тяжелые проявления коронарной недостаточности в виде стенокардии III—IV ФК наблюдали только у 2 (8%) больных 3-й группы. В других группах не было пациентов с тяжелой картиной стенокардии после эндоваскулярного лечения.

Инфаркт миокарда после ЧКВ перенесли 3 (16%), 3 (7%) и 2 (8%) больных соответственно (p>0,05).

Зафиксирован случай сердечно-сосудистой смерти у 1 (4%) больного — носителя генотипа GG rs746492 CCR5. В других группах за период наблюдения не было случаев сердечно-сосудистой смерти.

Суммарный показатель неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был существенно выше у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 (6 (32%), 17 (41%) и 16 (67%) больных соответственно) (p=0,03 в сравнении с 1-й группой; p=0,05 в сравнении со 2-й группой) (табл. 1).

Таблица 1. Клинический статус в отдаленные сроки наблюдения у носителей различных генотипов CCR5 (rs746492)

Примечание. НД — различия между группами статистически недостоверны (p>0,05).

Динамика эхокардиографических показателей и результаты стресс-эхокардиографии за период наблюдения у носителей различных генотипов CCR5 (rs746492)

Конечно-систолический объем (КСО) левого желудочка (ЛЖ) до ЧКВ составил 59,3±4,9; 74,1±7,2 и 60,6±4,2 мл соответственно (p>0,05), конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ — 126,5±8,1; 161,7±12,5 (p=0,02 в сравнении с 1-й группой; p=0,03 в сравнении с 3-й группой) и 132,1±6,4 мл соответственно. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ составила 54,0±1,9; 53,1±1,1 и 55,2±1,1% соответственно (p>0,05).

На 10-е сутки после эндоваскулярного вмешательства отмечено некоторое улучшение глобальной сократительной функции ЛЖ (увеличение ФВ ЛЖ), уменьшение количества асинергичных сегментов, уменьшение объемных показателей ЛЖ, но эти положительные изменения еще не показали статистической значимости. КСО составил 51,0±4,2; 59,9±4,2 и 57,6±4,1 мл соответственно (p>0,05 при сравнении между группами и с исходными данными), КДО — 113,8±8,1; 132,6±8,4 и 134,4±7,3 мл соответственно (p>0,05 при сравнении между группами и исходными данными). ФВ ЛЖ в 1-й группе составила 56,0±0,9%, во 2-й группе — 55,3±0,6%, в 3-й группе — 56,9±1,8% (p>0,05 при сравнении между группами и исходными данными).

Через 1 мес после ЧКВ наблюдали дальнейшее улучшение сократительной функции ЛЖ во всех анализируемых группах (возрастание ФВ ЛЖ, уменьшение количества асинергичных сегментов). КСО составил 53,6±2,1; 57,0±3,7 и 58,3±2,7 мл (p>0,05 при сравнении между группами и исходными данными), КДО — 130,1±5,6; 134,7±6,9 и 128,0±4,1 мл (p>0,05 при сравнении между группами и исходными данными), ФВ ЛЖ — 57,3±0,7; 58,1±0,8 (p=0,005 при сравнении с показателем до ЧКВ) и 55,8±1,1% соответственно (p>0,05 при сравнении между группами).

Через 6 мес после ЧКВ структурно-функциональные показатели ЛЖ показывали хорошие результаты во всех группах. Объемные показатели и ФВ ЛЖ были аналогичны показателям через 1 мес после ЧКВ, а количество асинергичных сегментов продолжило уменьшаться. Это свидетельствовало о постепенном восстановлении функции жизнеспособного (гибернированного) миокарда после реваскуляризации. КСО в 1-й группе составил 58,3±2,5 мл, во 2-й группе — 60,1±4,0 мл, в 3-й группе — 59,8±4,1 мл (p>0,05 при сравнении между группами), КДО в 1-й группе — 137,1±4,9 мл, во 2-й группе — 140,2±7,4 мл, в 3-й группе — 132,6±7,4 мл (p>0,05 при сравнении между группами), ФВ ЛЖ — 56,1±1,0, 56,0±0,9 и 55,2±0,7% соответственно (p>0,05 при сравнении между группами).

Через 1 год после ЧКВ структурно-функциональные параметры ЛЖ показывали хорошие результаты во всех группах и находились в пределах тех же значений, что и через 6 мес после ЧКВ (КСО — 55,4±3,3; 59,3±4,3 и 55,9±4,2 мл (p>0,05 при сравнении между группами), КДО — 128,1±6,3; 132,4±8,7 и 126,3±7,5 мл (p>0,05 при сравнении между группами), ФВ ЛЖ — 57,0±0,7; 55,6±0,9 и 56,3±0,9% соответственно (p>0,05 при сравнении между группами)).

Отдаленный период наблюдения после ЧКВ. В отдаленные сроки наблюдения структурно-функциональные параметры ЛЖ оставались на хорошем уровне, однако наблюдалась тенденция к снижению ФВ ЛЖ у пациентов 3-й группы (носителей генотипа GG rs746492 CCR5). Кроме того, во всех группах отмечено увеличение количества асинергичных сегментов. Наиболее значительное увеличение отмечено также у больных 3-й группы (КСО — 53,4±3,0; 62,8±1,5 и 55,8±1,3 мл, КДО — 132,6±5,4; 141,8±2,8 и 129,3±1,8 мл, ФВ ЛЖ — 58,0±0,7; 55,8±0,3 и 55,3±0,3% соответственно).

Результаты стресс-эхокардиографии до ЧКВ. До реваскуляризации миокарда стресс-эхокардиография с тредмил-тестом в 1-й группе была выполнена 19 пациентам, во 2-й группе — 39, в 3-й группе — 21. По длительности выполненной нагрузки и порогу толерантности к нагрузке были получены сходные результаты в анализируемых группах. Длительность нагрузки составила 4,3±0,6; 4,3±0,1 и 4,9±0,4 мин (p>0,05 при сравнении между группами). Достигнутая ступень по протоколу Брюса в 1-й группе 1,75±0,25, во 2-й группе 1,7±0,3, в 3-й группе 2,0±0,4 (p>0,05 при сравнении между группами).

Результат стресс-теста у подавляющего большинства пациентов был положительным, что определяло необходимость реваскуляризации миокарда. В 1-й группе положительный результат теста был получен у 19 (100%) больных, во 2-й группе — у 37 (95%), в 3-й группе — у 19 (90%) (p>0,05 при сравнении между группами). Проба была расценена как сомнительная или неинформативная у 2 (5%) пациентов 2-й группы и у 2 (10%) — 3-й группы (p>0,05 при сравнении между группами).

Индекс Дюка (Duke) (расчетный показатель, рассчитываемый на основе продолжительности нагрузки, смещения сегмента ST, выраженности приступа стенокардии во время нагрузки), определяющий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти в течение 1 года, а также выживаемость в течение 4 лет, показал наиболее неблагоприятный результат у носителей генотипа GG rs746492 CCR5. В 1-й и 2-й группах средний индекс Дюка соответствовал среднему риску неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, тогда как в 3-й группе — высокому риску. Так, средний индекс Дюка составил в 1-й группе –9,6±0,52, во 2-й группе –9,7±0,8, в 3-й группе –11,2±0,4 (p=0,01 при сравнении с 1-й группой; p=0,05 при сравнении со 2-й группой).

Результаты стресс-эхокардиографии в среднесрочном периоде после эндоваскулярного вмешательства. В отдаленном периоде наблюдения стресс-эхокардиография с тредмил-тестом была выполнена 16 пациентам 1-й группы, 41 — 2-й группы и 23 — 3-й группы.

Порог толерантности к физической нагрузке был ниже у носителей генотипа GG rs746492 CCR5. Достигнутая ступень по протоколу Брюса в 1-й группе 2,71±0,22, во 2-й группе 2,75±0,11, в 3-й группе 2,33±0,19 (p=0,05 при сравнении с 1-й группой; p=0,048 при сравнении со 2-й группой).

Положительный результат теста также чаще определялся у носителей генотипа GG rs746492 CCR5. Положительный результат теста был определен у 2 (13%) пациентов 1-й группы, у 9 (22%) — 2-й группы и у 6 (26%) — 3-й группы (p>0,05 при сравнении между группами). Отрицательный результат отмечен у 11 (69%), 26 (63%) и 10 (43%) пациентов соответственно (p>0,05 при сравнении между группами). Результат пробы был расценен как сомнительный или неинформативный у 3 (18%) больных 1-й группы, у 6 (15%) — 2-й группы и у 7 (31%) — 3-й группы (p>0,05 при сравнении между группами).

Данные контрольной коронарографии в среднесрочном периоде наблюдения у носителей различных генотипов CCR5 (rs746492)

Показаниями к контрольной коронарографии в среднесрочном периоде наблюдения являлись возврат приступов стенокардии, инфаркт миокарда за период наблюдения, положительный результат стресс-теста. Контрольная коронарография в среднесрочном периоде была выполнена 6 пациентам 1-й группы, 18 — 2-й группы и 18 — 3-й группы.

Рестеноз стента был выявлен у 2 (10%) пациентов 1-й группы, у 8 (19%) — 2-й группы и у 6 (25%) — 3-й группы (p>0,05 при сравнении между группами), рестеноз стента одной коронарной артерии — у 1 (5%), 5 (12%) и 3 (13%) пациентов (p>0,05 при сравнении между группами) больных соответственно, рестеноз стентов в двух коронарных артериях — у 1 (5%), 3 (7%) и 2 (8%) пациентов (p>0,05 при сравнении между группами). Рестеноз стентов трех коронарных артерий был определен только у 1 (4%) больного 3-й группы.

Прогрессирование коронарного атеросклероза установлено у 3 (16%), 8 (20%) и 8 (33%) пациентов (p>0,05 при сравнении между группами), прогрессирование атеросклероза в одной коронарной артерии — у 2 (11%), 6 (15%) и 6 (25%) пациентов (p>0,05 при сравнении между группами), прогрессирование атеросклероза в двух коронарных артериях — у 1 (5%), 2 (5%) и 2 (8%) пациентов соответственно (p>0,05 при сравнении между группами).

Тромбоз стента выявлен у 1 (5%) пациента 1-й группы, у 1 (2%) — 2-й группы и у 3 (13%) — 3-й группы (p>0,05 при сравнении между группами).

Общее количество неблагоприятных ангиографических результатов (рестеноз стента+прогрессирование коронарного атеросклероза+тромбоз стента) было значительно выше у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 и достоверно различалось с аналогичным показателем у носителей других генотипов. Суммарное количество неблагоприятных ангиографических результатов составило 6 (32%), 17 (41%) и 17 (71%) соответственно (p=0,02 при сравнении с 1-й группой; p=0,04 при сравнении со 2-й группой) (табл. 2).

Таблица 2. Данные контрольной коронарографии в отдаленные сроки наблюдения у носителей различных генотипов CCR5 (rs746492)

Примечание. КА — коронарные артерии. НД — различия между группами статистически недостоверны (p>0,05).

Повторные эндоваскулярные вмешательства чаще выполняли у пациентов 3-й группы (6 (32%), 17 (41%) и 17 (71%) больных соответственно (p=0,03 при сравнении с 1-й группой; p=0,04 при сравнении со 2-й группой)).

Предикторы неблагоприятных результатов чрескожных коронарных вмешательств

Установлено прогностическое значение следующих факторов для неблагоприятных результатов ЧКВ:

— имплантация стентов без лекарственного покрытия (ОШ 8,15, 95% ДИ 2,12—31,43);

— SYNTAX Score >16 (ОШ 3,76, 95% ДИ 1,19—11,91);

— носительство генотипа GG rs746492 гена хемокинового рецептора CCR5 (ОШ 3,55, 95% ДИ 1,31—9,57).

Предиктором неблагоприятных ангиографических результатов ЧКВ (рестеноз стента+прогрессирование коронарного атеросклероза+тромбоз стента в среднеотдаленные сроки) явилось носительство генотипа GG rs746492 гена хемокинового рецептора CCR5 (ОШ 2,31 95% ДИ 1,24—4,31) (табл. 3).

Таблица 3. Предикторы неблагоприятных результатов чрескожных коронарных вмешательств

Обсуждение

Патогенез атеросклероза связан со многими хемокинами и хемокиновыми рецепторами [7, 12, 13]. В последние годы большое внимание уделяют роли CCR5 и его лигандам, которые имеют решающее значение в контексте возникновения и прогрессирования атеросклероза [3, 4, 7, 10]. CCR5 экспрессируется в эндотелиальных клетках, моноцитах/макрофагах и лейкоцитах. CCL5 может высвобождаться из активированных тромбоцитов и T-клеток. В атеросклеротическом процессе белки CCR5 и CCL5 слабо обнаруживаются при наличии начальных атеросклеротических изменений артерий (липидная полоска и др.) и высокоэкспрессируются при наличии сформированной стабильной атеросклеротической бляшки и при прогрессирующей нестабильной бляшке [7]. Активированные тромбоциты выделяют CCL5 [14]. Перенос CCL5 на поверхность поврежденных эндотелиальных клеток приводит к усилению адгезии моноцитов/макрофагов и лейкоцитов к атеросклеротически поврежденной сосудистой стенке за счет связывания CCL5 с рецептором CCR5 [7, 15, 16], что является неблагоприятным с точки зрения сердечно-сосудистых осложнений.

В ранее опубликованных исследованиях получены данные относительно связи между мутациями гена CCR5 и риском атеросклероза и ИБС [17—19]. Делеция гена CCR5 при дефиците аполипопротеина Е (ApoE-/-) у мышей оказывает защитное действие на вызванный диетой атеросклероз [20]. Кроме того, было показано, что назначение антагониста CC-хемокинов METRANTES [21] или лечение [44AANA47]-RANTES [22] тормозит прогрессирование атеросклероза на экспериментальной гиперлипидемической модели мыши. Это блокирование атеросклеротических поражений связано со снижением инфильтрации лейкоцитами атеросклеротической бляшки и повышенным содержанием гладкомышечных клеток и коллагена в бляшках, что указывает на их более стабильный фенотип.

В ранее опубликованных исследованиях также сообщалось, что мутация в области промотора гена CCR5 (CCR5-59029 G/A) была независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. CCR5 59029A-положительный генотип коррелировал с повышенным риском острого коронарного синдрома [9].

Предыдущие исследования показали, что носители аллели CCR5-Δ32 демонстрируют более выгодные параметры сердечно-сосудистой функции [10, 11]. Это может быть связано с дефицитом CCR5.

Для изучения влияния носительства различных вариантов rs746492 CCR5 на особенности атеросклеротического процесса, клинической картины и течения ИБС, результаты чрескожных коронарных вмешательств было проведено сравнение клинических, ангиографических, эхокардиографических данных с анализом отдаленных результатов лечения в трех группах больных. На основании проведенного исследования были сделаны следующие заключения.

Сравнение клинико-анамнестических данных пациентов-носителей различных генотипов rs746492 CCR5 не выявило существенных различий между группами по частоте встречаемости факторов риска атеросклероза, тяжести клинических проявлений коронарной недостаточности, частоте перенесенных в анамнезе инфарктов миокарда, хронической сердечной недостаточности, встречаемости мультифокального атеросклероза. Сравниваемые группы показали клинико-соматическую однородность.

Сравнение тяжести и распространенности поражения коронарного русла у пациентов-носителей различных генетических вариантов rs746492 CCR5 показало, что у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 встречается более тяжелое диффузное поражение коронарных артерий. Среднее количество пораженных коронарных артерий было больше (2,0±0,1; 1,8±0,1 и 2,4±0,2 соответственно, p=0,045 при сравнении с 1-й группой; p=0,005 при сравнении со 2-й группой), а средний SYNTAX Score — выше (11,7±1,33; 11,0±0,94 и 14,72±1,28 соответственно) у носителей данного генотипа.

Сравнение технических аспектов эндоваскулярных процедур у пациентов — носителей различных генотипов rs746492 CCR5 показало, что у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 количество коронарных артерий, подвергнутых вмешательству (1,4±0,2; 1,4±0,1 и 1,5±0,1), и установленных стентов (1,6±0,2; 1,7±0,1 и 2,0±0,2) у 1 больного было больше, чем у носителей других генотипов rs746492 CCR5. Это связано с более распространенным диффузным поражением коронарного русла у носителей данного генотипа.

Сравнение клинического статуса пациентов-носителей различных генотипов rs746492 CCR5 в течение 6-летнего периода после ЧКВ показало, что у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 чаще отмечался возврат приступов стенокардии, в том числе стенокардии высокого (III—IV) ФК в сравнении с носителями других генотипов rs746492 CCR5.

Суммарное количество неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (возврат стенокардии+инфаркт миокарда+сердечно-сосудистая смерть) за период наблюдения было существенно выше у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 (32, 41 и 67% больных соответственно).

Анализ функционального состояния миокарда ЛЖ после ЧКВ показал, что в течение 6 мес после эндоваскулярного вмешательства наблюдается постепенное улучшение структурно-функциональных показателей ЛЖ (объемных показателей и ФВ ЛЖ) во всех анализируемых группах, а количество асинергичных сегментов показало последовательное уменьшение. Это свидетельствует о постепенном восстановлении функции жизнеспособного (гибернированного) миокарда после реваскуляризации.

В отдаленные сроки наблюдения структурно-функциональные параметры ЛЖ оставались на хорошем уровне, однако наблюдалась тенденция к снижению ФВ ЛЖ у пациентов — носителей генотипа GG rs746492 CCR5. Кроме того, во всех группах отмечено увеличение количества асинергичных сегментов, наиболее значительное увеличение отмечено также у больных — носителей генотипа GG rs746492 CCR5.

Сравнение результатов стресс-эхокардиографии с физической нагрузкой у носителей различных генотипов rs746492 CCR5 показало, что до ЧКВ у большинства пациентов трех групп результат стресс-теста был положительным, что определяло необходимость реваскуляризации миокарда. В то же время индекс Дюка (Duke) показал наиболее неблагоприятный результат у носителей генотипа GG rs746492 CCR5: –9,6±0,52, –9,7±0,8 и –11,2±0,4 соответственно (p=0,01 при сравнении с 1-й группой; p=0,05 при сравнении со 2-й группой). В 1-й и 2-й группах средний индекс Дюка соответствовал среднему риску неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, тогда как в 3-й группе — высокому риску. Это связано с более тяжелым и распространенным характером поражения коронарного русла у носителей генотипа GG rs746492 CCR5.

Сравнение результатов стресс-тестов в отдаленном периоде наблюдения после ЧКВ показало, что у пациентов — носителей генотипа GG rs746492 CCR5 порог толерантности к физической нагрузке был ниже, чаще определялся положительный результат теста.

Анализ результатов контрольной коронарографии в среднесрочном периоде наблюдения показал, что рестеноз стента, прогрессирование коронарного атеросклероза вне зон стентирования и тромбоз стента чаще определялись у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 в сравнении с носителями других генотипов rs746492 CCR5 (хотя различия не достигали статистической значимости). Общее количество неблагоприятных ангиографических результатов (рестеноз стента+прогрессирование коронарного атеросклероза+тромбоз стента) было значительно выше у носителей генотипа GG rs746492 CCR5 и достоверно различалось с аналогичным показателем у носителей других генотипов (32, 41 и 71% пациентов соответственно, p=0,03 при сравнении с 1-й группой; p=0,04 при сравнении со 2-й группой).

Установлено прогностическое значение следующих факторов в отношении неблагоприятных результатов ЧКВ:

— имплантация стентов без лекарственного покрытия (ОШ 8,15, 95% ДИ 2,12—31,43);

— SYNTAX Score >16 (ОШ 3,76, 95% ДИ 1,19—11,91);

— носительство генотипа GG rs746492 гена хемокинового рецептора CCR5 (ОШ 3,55, 95% ДИ 1,31—9,57).

Предиктором неблагоприятных ангиографических результатов ЧКВ (рестеноз стента+прогрессирование коронарного атеросклероза+тромбоз стента в среднеотдаленные сроки) явилось носительство генотипа GG rs746492 гена хемокинового рецептора CCR5 (ОШ 2,31, 95% ДИ 1,24—4,31).

Подводя итог проведенного исследования, следует заключить, что полиморфизм гена CC-хемокинового рецептора типа 5, в частности носительство генотипа GG, оказывает значимое влияние на клиническое течение ИБС, более распространенное диффузное поражение коронарных артерий, развитие более тяжелой и обширной стресс-индуцированной ишемии и риск неблагоприятных ангиографических и клинических результатов ЧКВ.

Заключение

Установлено влияние полиморфизма гена CCR5 rs746492 (носительство генотипа GG) на клиническое течение ИБС и результаты ЧКВ, которое характеризуется:

— более тяжелым, диффузным поражением коронарных артерий и более высоким индексом SYNTAX Score (11,7±1,33; 11,0±0,94 и 14,72±1,28 у носителей генотипов AA, AG и GG соответственно);

— развитием более тяжелой и обширной стресс-индуцированной ишемии миокарда при стресс-тесте (индекс Дюка –9,6±0,52, –9,7±0,8 и –11,2±0,4 у носителей генотипов AA, AG и GG соответственно);

— более высоким суммарным показателем неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (возврат стенокардии+инфаркт миокарда+сердечно-сосудистая смерть) в среднеотдаленные сроки после ЧКВ (32, 41 и 67% у носителей генотипов AA, AG и GG соответственно);

— более высоким суммарным показателем неблагоприятных ангиографических результатов (рестеноз стента+прогрессирование коронарного атеросклероза+тромбоз стента) в среднеотдаленные сроки после ЧКВ (32, 41 и 71% у носителей генотипов AA, AG и GG соответственно).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.