Введение

Во всем мире более 200 млн человек страдают бессимптомной или симптомной формами атеросклероза артерий нижних конечностей (ААНК) [1]. Симптомная форма (перемежающая хромота) встречается у 3% людей в возрасте 40 лет, а к 60 годам ее распространенность удваивается [2]. Пациенты с заболеванием артерий нижних конечностей относятся к очень высокому риску сердечно-сосудистых осложнений [3]. У пациентов с ААНК, с одной стороны, высокий риск острой ишемии конечности, ампутации, реваскуляризации нижней конечности [4], а с другой — инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сердечно-сосудистой смерти [5]. Своевременная диагностика атеросклероза любой локализации и профилактика сердечно-сосудистых осложнений (ССО) являются основной задачей современной кардиологии. Дислипидемия, курение, сахарный диабет относятся к известным факторам риска ААНК. В ряде исследований было показано, что повышенный уровень липопротеида(а) [Лп(а)] и низкомолекулярный фенотип апобелка(а) ассоциируются с ААНК [6]. В основе развития атеросклероза также лежат процессы хронического воспаления. Одним из основных маркеров воспаления является C-реактивный белок (СРБ). СРБ ассоциируется с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом, заболеванием артерий нижних конечностей, сердечно-сосудистой смертью [7]. В литературе отсутствуют данные о связи Лп(а), маркеров воспаления с симптомами атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей.

Цель исследования — изучение связи Лп(а), фенотипов апобелка(а), маркеров воспаления в зависимости от наличия или отсутствия симптомов ААНК.

Материал и методы

В исследование было включено 710 пациентов старше 18 лет с ААНК, подписавших информированное согласие о включении в исследование. Критериями исключения являлись: острый коронарный синдром, инфекционно-воспалительные заболевания в предшествующие 3 мес; хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса; острая или критическая ишемия нижней конечности, гангрена, ампутация нижней конечности; системные заболевания соединительной ткани; хроническая болезнь почек IV или V стадии; выраженная дисфункция щитовидной железы (тиреотропный гормон в 2 раза ниже нижней границы нормы или в 2 раза выше верхней границы нормы); острый гепатит, цирроз печени; терапия, способная оказывать влияние на уровень Лп(а) (аферез, никотиновая кислота, ингибиторы PCSK9, глюкокортикоиды, половые гормоны). Протокол исследования был одобрен независимым Этическим комитетом клинических исследований ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России.

Атеросклероз диагностировался при наличии атеросклеротической бляшки, суживающей просвет хотя бы одной магистральной артерии >20% по диаметру по данным дуплексного сканирования или ангиографии. Перемежающая хромота была диагностирована при наличии дискомфорта или боли в мышцах нижних конечностей при физической нагрузке и лодыжечно-плечевом индексе ≤0,9. Лодыжечно-плечевой индекс определялся как соотношение систолического артериального давления, измеренного на лодыжке и плече.

Концентрацию общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) определяли в сыворотке крови всех пациентов ферментативным колориметрическим методом на анализаторе Architect C-8000 («Abbott», США). Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) рассчитывали по формуле Фридвальда, уровень корригированного ХС ЛНП, учитывающего холестерин, входящий в состав Лп(а), — по формуле:

где ХС ЛНПкорр — уровень ХС ЛНП, корригированный по уровню Лп(а). В сыворотке крови всех пациентов измеряли концентрацию Лп(а) при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), у 295 пациентов определяли фенотип апобелка(а) в соответствии с описанным ранее [8]. Уровень СРБ в сыворотке крови 363 пациентов определяли с использованием набора высокочувствительного ИФА (АО «Вектор-Бест», Россия).

Описательная статистика непрерывных количественных переменных представлена в виде медианы [25-й; 75-й перцентиль] или 95% доверительного интервала (ДИ). Аналитическую статистику выполняли с использованием тестов Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса. Для сравнения категориальных данных между группами использовали точный критерий Фишера. Для оценки значимости связи изучаемых параметров с перемежающей хромотой в исследованных группах рассчитывали отношение шансов (ОШ) с 95% ДИ. Многофакторный анализ выполняли методом логистической регрессии, в модель вводили факторы риска, продемонстрировавшие связь с перемежающей хромотой при однофакторном корреляционном анализе. При создании модели также учитывалось отсутствие внутренних корреляционных связей между оцениваемыми параметрами. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Общая характеристика исследованных пациентов представлена в таблице. Пациенты с бессимптомным ААНК и перемежающей хромотой были сопоставимы по возрасту, частоте артериальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа, липидному спектру. В группе больных с перемежающей хромотой было больше мужчин, выше частота курения, чем в группе с бессимптомным ААНК. Ишемическая болезнь сердца была выявлена у 76%, цереброваскулярная болезнь — у 65% больных с перемежающей хромотой, тогда как у лиц с бессимптомным ААНК — 66 и 53% соответственно.

Общая характеристика исследованных пациентов

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или медианы [интерквартильный интервал]. ААНК — атеросклероз артерий нижних конечностей, холестерин ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности, холестерин ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности, холестерин ЛНП_корр — холестерин липопротеидов низкой плотности, корригированный по уровню липопротеида(а). * — p<0,05, ** — p<0,01.

Концентрация Лп(а) была значимо выше у больных с перемежающей хромотой при сравнении с пациентами с бессимптомным ААНК: 38 [15; 75] против 20 [8; 52] мг/дл соответственно, p<0,01 (рис. 1).

Рис. 1. Концентрация липопротеида(а) у обследованных пациентов.

Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала. Лп(а) — липопротеид(а), ААНК — атеросклероз артерий нижних конечностей.

Гиперлипопротеидемия(а) [гиперЛп(а)] (Лп(а)≥30 мг/дл) выявлялась чаще у больных с перемежающей хромотой, чем в группе с бессимптомным ААНК: 59% против 39%, p<0,01 (рис. 2). ОШ перемежающей хромоты при наличии у пациента гиперЛп(а) составило 2,3 (95% ДИ 1,6—3,2; p<0,01) по сравнению с пациентами с уровнем Лп(а)<30 мг/дл.

Рис. 2. Распределение гиперлипопротеидемии(а) в исследуемых группах.

Лп(а) — липопротеид(а), ААНК — атеросклероз артерий нижних конечностей.

Фенотипирование апобелка(а) проводилось в сыворотке крови 295 пациентов. В группе пациентов с бессимптомным ААНК низкомолекулярный фенотип выявлен у 72 (39%), высокомолекулярный фенотип апобелка(а) — у 114 (61%), в группе больных с перемежающей хромотой — 45 (41%) и 64 (59%) соответственно. Статистически значимой разницы не получено.

Уровень СРБ был выше у пациентов с перемежающей хромотой при сравнении с пациентами с бессимптомным ААНК, однако различия не достигли статистической значимости.

По результатам логистического регрессионного анализа с включением в модель значимых факторов, ассоциированных с перемежающей хромотой (мужской пол, курение, концентрация Лп(а)≥30 мг/дл), гиперЛп(а) сохраняла связь с перемежающей хромотой (рис. 3).

Рис. 3. Логистический регрессионный анализ шанса наличия перемежающей хромоты.

Данные представлены в виде ОШ (95% доверительного интервала). ГиперЛп(а) — гиперлипопротеидемия(а).

Обсуждение

ААНК ассоциируется с классическими факторами риска атеросклероза (пожилой возраст, мужской пол, курение, дислипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертония, ожирение) [9]. Наиболее распространенным клиническим проявлением ААНК является перемежающая хромота. Однако заболевание также может протекать бессимптомно. К дислипидемии относятся повышение уровня ОХС, ХС ЛНП, триглицеридов, снижение уровня ХС ЛВП. В настоящее время все больше обращают внимание на Лп(а), состоящему из ЛНП-подобной частицы, апобелка(а) и окисленных фосфолипидов, что определяет его атерогенные, тромбогенные и провоспалительные свойства. Сывороточный уровень Лп(а) является известным и важным генетически детерминированным фактором риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [10], однако его прогностическая ценность у пациентов с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью или заболеванием периферических артерий различается [11]. В 2010 г. Европейское общество атеросклероза рекомендовало определить уровень Лп(а) у пациентов с преждевременным развитием ССЗ [12]. Затем Национальная липидная ассоциация США представила аналогичные рекомендации [13], а Европейское общество кардиологов рекомендовало измерять концентрацию Лп(а) у отдельной категории лиц (пациенты высокого риска ССО, пациенты с семейным анамнезом ССЗ) [14] и для реклассификации пациентов с пограничным риском [15]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по диагностике и лечению дислипидемий 2019 г., а также Российским рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза 2020 г., уровень Лп(а) следует измерить хотя бы 1 раз в жизни у любого взрослого человека [16, 17]. В данном исследовании была показана связь Лп(а) с перемежающей хромотой. Недавние исследования показали ассоциацию между повышенным уровнем Лп(а) и периферическим атеросклерозом. В Израиле определяли уровень Лп(а) у 3900 пациентов (средний возраст 58±14 лет, 49% женщины), проходивших обследование с 2015 по 2021 г. в нескольких медицинских клиниках [18]. Было показано, что у пациентов с экстремально высоким уровнем Лп(а) (>430 нмоль/л) периферический атеросклероз встречался чаще, чем у лиц с нормальным уровнем Лп(а), 22,6% против 11,3%, и ассоциировался с почти трехкратной вероятностью наличия периферического атеросклероза. По данным испанского регистра FRENA (Factores de Riesgo y ENfermedad Arterial), у 1503 стабильных пациентов с атеросклеротическими ССЗ риск инфаркта миокарда, инсульта, ампутации конечности при уровне Лп(а) >30 мг/дл выше в 5 раз, а при Лп(а) >50 мг/дл выше в 10 раз по сравнению с пациентами с уровнем Лп(а) <30 мг/дл [19]. В 2022 г. был проведен метаанализ (n=565209), который показал, что у пациентов с периферическим атеросклерозом концентрация Лп(а) значимо выше, чем у здоровых лиц, ОШ периферического атеросклероза при повышенном уровне Лп(а) составило 1,76 [20]. В данном метаанализе было показано, что повышение уровня Лп(а) на 10 мг/дл увеличивает риск периферического атеросклероза на 6%. Связь повышенной концентрации Лп(а) и частоты гиперЛп(а) с перемежающей хромотой по сравнению с пациентами с бессимптомными формами болезни, продемонстрированная в данном исследовании, косвенно говорит о связи Лп(а) с тяжестью атеросклеротического процесса. В Японии у 108 пациентов с периферическим атеросклерозом была показана связь уровня Лп(а) ≥30 мг/дл с тяжестью поражения по данным ангиографии артерий нижних конечностей [21]. Распространенность окклюзий общей бедренной, поверхностной бедренной, подколенной артерий (D-тип поражения согласно классификации TASC II) была выше, и длина поражения была больше у пациентов с уровнем Лп(а) ≥30 мг/дл по сравнению с пациентами с уровнем Лп(а) <30 мг/дл, 23% против 6% и 175±102 мм против 123±88 мм соответственно, p<0,05 [21].

В некоторых исследованиях была показана связь низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) с атеросклерозом. В австрийском исследовании у 213 пациентов с периферическим атеросклерозом частота низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) была выше по сравнению с 213 лицами контрольной группы (41% против 26%, p<0,01) [22]. В предыдущих наших исследованиях была показана связь низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) со стенозирующим ААНК и атеросклерозом сонных артерий [23, 24]. В исследовании KORA F3 (Cooperative Health Research in the Region of Augsburg) не была выявлена статистически значимая разница в частоте низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) у 128 пациентов с ААНК по сравнению с пациентами контрольной группы, состоявшей из лиц общей популяции города Аугсбург (27,6% против 23,0%, p=0,14), что вероятнее всего связано с небольшим числом больных с периферическим атеросклерозом, включенных в данное исследование [25]. В данном исследовании связи между низкомолекулярным фенотипом апобелка(а) и перемежающей хромотой не выявлено по сравнению с пациентами с бессимптомным ААНК, что скорее всего может объясняться взаимосвязью фенотипа апобелка(а) с развитием ААНК, но не с его клиническими проявлениями.

Кроме традиционных факторов риска, в развитие атеросклероза вносит вклад хроническое воспаление, хорошо известным маркером которого является СРБ. В проспективном исследовании, проведенном в Нидерландах, СРБ независимо ассоциировался с повышенным риском повторных ССО и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью, заболеванием периферических артерий (n=8249) [26]. Уровни СРБ и Лп(а) были измерены у 10 503 пациентов (8135 мужчин; средний возраст 65 лет) с атеросклеротическими ССЗ в исследовании ACCELERATE (Assessment of Clinical Effects of Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition With Evacetrapib in Patients at a High Risk for Vascular Outcomes) [27]. Уровни СРБ ≥2 мг/дл и Лп(а) >52 мг/дл ассоциировались с повышенным риском сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта (p<0,01). Увеличение уровня Лп(а) ассоциировалось с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта у лиц с уровнем СРБ ≥2 мг/л (p<0,01) [27]. В нашем исследовании не было показано достоверной разницы в концентрации СРБ у больных с бессимптомным ААНК и с перемежающей хромотой, что можно связать с проводимой гиполипидемической терапией.

Заключение

Повышенный уровень липопротеида(а), равно как курение и мужской пол, ассоциированы с перемежающей хромотой. Концентрация СРБ и частота фенотипов апобелка(а) значимо не различались у пациентов с ААНК в зависимости от наличия симптома перемежающей хромоты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.