Введение

SARS-CoV-2 остается мировой пандемией и актуальной проблемой в клинике внутренних болезней, так как продолжает прогрессировать из-за высокой контагиозности и постоянных мутаций. Появляются все более агрессивные штаммы, которые приводят к тяжелому течению с полиорганным поражением и ранней инвалидизацией [1]. В настоящее время очевиден мультисистемный характер поражения, однако отдаленные последствия воздействия нового вируса COVID-19 на органы и ткани остаются до конца неизученными. До сих пор объективная информация о заболеваемости, клинических особенностях, последствиях перенесенной инфекции представлена немногочисленными исследованиями. Нет единого мнения о патофизиологических механизмах отдаленных постковидных органных нарушений и таргетной медикаментозной терапии.

Среди лиц с подтвержденными случаями заражения вирусом SARS-CoV-2 около 40% имеют бессимптомное вирусоносительство, у 25% лиц отмечено легкое, неосложненное течение инфекции, у трети пациентов инфекция протекает с осложнениями. Летальность в стационарных условиях по-прежнему достигает более 10%, увеличиваясь с возрастом и количеством сопутствующих заболеваний [2]. Несмотря на тропизм вируса SARS-CoV-2 к легочной ткани, отдаленные результаты наблюдения за пациентами в постковидном периоде показывают метаболические поражения сердечно-сосудистой системы (ССС), головного мозга с нейрокогнитивными нарушениями и психоэмоциональными расстройствами, желудочно-кишечного тракта с гастроинтестинальными проявлениями, печени, поджелудочной железы [3—5]. Высокая частота тяжелых форм заболевания (около 10—20% случаев) вследствие системной воспалительной реакции, гемореологического и сосудистого компонентов с транскапиллярными микроциркуляторными нарушениями увеличивает вероятность прогрессирования хронических коморбидных заболеваний [6, 7]. Более чем в 60% случаев наблюдается развитие так называемого постковидного синдрома с теми или иными нарушениями со стороны как сердечно-сосудистой, так и нервно-мышечной, цереброваскулярной, эндокринной, желудочно-кишечной, почечной систем. В этой связи синдромно-патогенетический подход актуализирует разработку принципов персонифицированной организации медицинской реабилитации лиц, перенесших COVID-19, в постковидном периоде. Основными требованиями к проведению медицинской реабилитации в постковидном периоде являются адекватность и своевременность, а основными принципами — раннее начало, этапность, непрерывность и последовательность, комплексность, персонализация, активное участие самого пациента.

Мультисистемность новой коронавирусной инфекции

Постковидный синдром — это сложный мультисистемный постковидный симптомокомплекс, включающий вовлечение эндотелия сосудов, развитие коагулопатий с микротромбообразованием, ангиопатий и поражение органов и тканей. Клинические проявления и изучение аутопсийного материала позволили выделить клинико-морфологические маски в постковидном периоде: респираторную, сердечно-сосудистую, мозговую, печеночную, интерстициальную, почечную, диабетическую.

Таргетные этиопатогенетические механизмы не вполне ясны, но тем не менее очевидно вовлечение системы гемостаза, системной микроангиопатии на фоне иммуновоспалительных процессов, которые имеют пролонгированное вялотекущее, латентное течение в постковидном периоде. Важным звеном в патогенезе COVID-19 является иммунная дисрегуляция, в основе которой лежит синдром активации макрофагов (macrophage activation syndrome — MAS) [8]. При генерализации инфекционного процесса наблюдается высокая продукция провоспалительных цитокинов и хемокинов с развитием цитокинового шторма, что сопровождается высоким уровнем в сыворотке крови интерлейкинов (interleukin — IL) 6, 8, 18, 13 и фактора некроза опухоли α (tumor necrosis factor alpha — TNFα). Не исключено, что гиперергическая иммунная реакция лежит в основе развития постковидной полиорганной недостаточности [9, 10].

Примерно у 50% больных с COVID-19 выявляется более одной коморбидности, а при тяжелом течении число таких больных увеличивается до 72% [3, 4]. Анализ базы данных 5700 больных с COVID-19 (средний возраст 63 года), госпитализированных в 12 госпиталей Нью-Йорка показал, что 88% больных имели одну коморбидность и более, артериальная гипертония (АГ) встречалась у 56,6% больных, ишемическая болезнь сердца (ИБС) — у 11,1%, ожирение — у 41,7%, сахарный диабет (СД) — у 33,8% [12, 13]. Согласно данным международного регистра АКТИВ SARS-CoV-2 (Анализ динамики коморбидных заболеваний у пациентов, перенесших инфицирование SARS-CoV-2), включившего 919 госпитализированных больных, сопутствующая АГ имелась у 59,4%, ожирение — у 42,2%, ИБС — у 21,5%, СД — у 18,3%, хроническая болезнь почек (ХБП) — у 7%, хроническая обструктивная болезнь легких — у 6,1% больных [6]. Проспективное когортное наблюдение (ISARIC WHO CCP-UK) на выборке, состоящей из 20 133 больных, показало, что каждый третий мужчина пожилого возраста имел ИБС, каждый пятый — СД, каждый шестой — ХБП, 41% пациентов были выписаны после выздоровления, 26% умерли, 17% потребовалась реанимационная помощь. У 143 пациентов, перенесших COVID-19, результаты комплексного обследования оценивались в среднем через 60,3 дня после появления первого симптома COVID-19. На момент оценки у 18 (12,6%) пациентов не было каких-либо признаков или симптомов острого заболевания COVID-19, 32% имели 1 или 2 симптома, 55% — 3 симптома и более, ухудшение качества жизни наблюдалось у 44,1% пациентов, сохраняющаяся усталость — у 53,1%, одышка — у 43,4%, боли в суставах — у 27,3%, боли в груди — у 21,7% [13, 14]. Нередко наблюдаемые постковидные симптомокомплексы, так называемые дальнобойщики, в виде незначительных цереброваскулярных и когнитивных нарушений с астено-депрессивными расстройствами, вестибулопатии, нейропатии, аритмический синдром с превалированием тахикардии, симптом малого сердечного выброса, развитие воспалительно-токсического колита, нефропатии, тиреоидита должны настораживать клинициста и требуют коррекции.

Роль системы гемостаза при инфекции COVID-19

Система гемостаза становится доминирующей мишенью при инфекции COVID-19. Наличие тромбоэмболического синдрома как в остром, так и в постковидном периодах рассматривается с позиций присутствия фосфолипидного синдрома с касадом тех или иных нарушений. Развитие латентного диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), гипервязкости крови с транскапиллярными нарушениями, тромботической микроангиопатии (ТМА) и эндотелиита, внутрисосудистой коагулопатии, микроциркуляторного обструктивного тромбовоспалительного синдром (MicroCLOTS), вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [15—17] — вот перечень дисфункциональных нарушений при COVID-19. Несомненно, состояние гиперкоагуляции и гипервязкости на фоне иммуновоспалительного процесса обуславливает развитие эндотелиальной дисфункции под влиянием экспрессии рецепторов АПФ-2 на индукцию агрегации тромбоцитов и эритроцитов и повышения титров антител к фосфолипидам [18]. Транзиторные изменения со стороны титров фосфолипидов носят неспецифический характер и являются маркерами выраженной воспалительной реакции. Развитие тромбозов и тромбоэмболий, наличие высокой концентрации уровня D-димера определяют тяжесть течения и отдаленные последствия у пациентов, перенесших COVID-19 [19—21], что позволяет рассматривать их предикторами неблагоприятного постковидного прогноза [22]. Клинические проявления также зависят от вовлеченности сосудистого бассейна, в котором происходят те или иные сосудистые события. Так, например, распространенность тромбоза глубоких вен (ТГВ) варьирует от 2,9 до 46,1% (в среднем 13%), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — от 2,8 до 30% (в среднем 8%), венозный тромбоз наблюдается в пределах 9%. При COVID-19 диспропорция между ТГВ и тромбоэмболией той или иной артерии может рассматриваться предиктором первичного тромбоза артерий [23—25]. У пациентов с постковидными органными тромботическими осложнениями, так же как и признаки микротромбоза на микроциркуляторном уровне, прижизненно диагностировать сложно. Несмотря на проводимую фармакопрофилактику непрямыми антикоагулянтами, имеющиеся статистические показатели относительно развившихся тромботических сосудистых осложнений превышают эти показатели, характерные для пациентов при отсутствии антикоагулянтной профилактики [26—29]. Такие пациенты требуют длительного диспансерного наблюдения, монитирования показателей коагуляции и антитромбоцитарной терапии в постковидном периоде.

Роль нейтрофильных экстраклеточных ловушек в патогенезе COVID-19

Одним из патогенетических механизмов рассматриваются нейтрофильные экстраклеточные ловушки (НКЛ) [30]. НКЛ — это форма реагирования предварительно активированных нейтрофилов на контактные взаимодействия с клетками, находящимися в состоянии апоптоза. Не исключено, что данный процесс служит дополнительным звеном, определяющим клиническую картину заболевания. При тяжелом клиническом течении инфекции у пациентов вирус-индуцированный апоптоз развивается только в части инфицированных клеток. Экспрессируя фосфатидилсерин на поверхности и индуцируя раскрытие нейтрофильных экстраклеточных ловушек, нейтрофилы захватывают апоптозирующие клетки и их остатки. Другая часть инфицированных клеток не входит в апоптоз из-за функциональной недостаточности митохондриальных антивирусных сенсоров. Участвуя в вирусной репликации и поддерживая распространение вируса по организму, нейтрофилы увеличивают число апоптозирующихся клеток и, соответственно, количество раскрывающихся нейтрофильных экстраклеточных ловушек. Нейтрофилы при формировании экстраклеточных ловушек секретируют воспалительные цитокины, ферменты, активные формы кислорода (АФК), такие пептиды с порообразующей активностью, как LL-37, TNFα, предназначенные для повреждения и уничтожения микроорганизмов. В отсутствие бактериальной инфекции повреждению подвергаются собственные ткани и клетки крови. Эндотелиоциты капилляров малого круга становятся пористыми, что приводит к органному интерстициальному отеку с увеличением проницаемости мембран эритроцитов и тромбоцитов, это ведет к гемокоагуляции, потере гемоглобина [31]. Наличие дисфункционального эндотелиального компонента отчасти объясняет развитие тех или иных органных осложнений, возникающих через несколько месяцев после перенесенной инфекции COVID-19.

Влияние COVID-19 на сердечно-сосудистую систему

В настоящее время очевидно, что инфекция SARS-CoV-2 может дестабилизировать состояние ССС, увеличивая риск развития острого повреждения миокарда, неатерогенного инфаркта миокарда, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, выпотного перикардита, нарушений ритма и проводимости [32, 33]. SARS-CoV-2-ассоциированное повреждение миокарда верифицировано присутствием вирусной РНК в 35% (7/20) образцов при аутопсийном исследовании, проведенном в клиниках Торонто [22]. В исследовании R.M. Inciardi и соавт. [33] с участием 99 пациентов, госпитализированных в больницу с пневмонией и стратифицированных в группу риска с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в анамнезе (53 человека) и без ССЗ (46 человек), показано, что 40% пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность, 36% — фибрилляцию предсердий и 30% — ИБС. Средний возраст составил 67±12 лет, при этом 80 (81%) пациентов были мужчины. Скорректированный многофакторный анализ подтвердил вирусное поражение ССС с развитием острой кардиальной дисфункции, нарушениями ритма и проводимости, коррелирующими с повышением высокочувствительного тропонина и летальностью (β=0,613, p<0,001). Ретроспективный анализ историй болезни 671 пациента из клиники г. Ухань (Китай) с повышенным уровнем тропонина I и 5257 пациентов с гипоксемической острой дыхательной недостаточностью в Нью-Йорке показал корреляционную связь с пожилым возрастом (p<0,001), наличием АГ (p<0,001), ИБС и ХСН (p<0,001), высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ) (p<0,0001) [36], тропонина I, МВ-фракции креатинфосфокиназы и натрийуретического пептида (NTproBNP) [37, 38]. При магнитно-резонансной томографии миокарда у 78% пациентов наблюдалось повышение показателей фиброза миокарда Т1 (73%), отека Т2 (60%), снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), повышение объема и массы миокарда ЛЖ, что коррелировало с повышением уровня тропонина и развитием воспалительных и диффузных дистрофических изменений в миокарде.

Развивающиеся клинические сердечно-сосудистые синдромы в отдаленном постковидном периоде рассматриваются с позиций дестабилизации системы АПФ-2, интегрального белка плазматической мембраны митохондриальных и эндотелиальных клеток [34]. SARS-CoV-2 связывается с поверхностной молекулой цинковой пептидазы АПФ-2 для проникновения в клетку хозяина. Вследствие развития инфильтрации миокарда мононуклеарными клетками, иммуновоспалительной и свободнорадикальной окислительной реакции на уровне сарколемм и митохондрий развивается повреждение кардиомиоцитов. Митохондриальная и эндотелиальная дисфункция, сопровождаясь дестабилизацией атеросклеротической бляшки, макро- и микротромбозами и тромбоэмболиями, микроциркуляторной и транскапиллярной дисфункцией, способствует повреждению миокарда с развитием острого коронарного синдрома, фульминантного миокардита и, очевидно, неатерогенного инфаркта миокарда. Клеточным гисто-морфологическим субстратом, определяющим развитие постковидного сердечно-сосудистого синдрома, является диффузный отечно-воспалительный процесс с ишемическими дистрофическими нарушениями, некрозом кардиомиоцитов. Сохраняющийся токсически-гипоксический метаболический энергодефицит кардиомиоцитов, обусловленный митохондриальной и эндотелиальной дисфункцией, мембранопатией, микро- и макроангиопатией с микроциркуляторными сладжами и транскапиллярными нарушениями вследствие гиперреологического синдрома [39, 40], является субстратом развития электрической нестабильности и нарушения реполяризации миокарда, снижения сократительной способности, развития аритмического синдрома и сердечной недостаточности вплоть до развития классической картины острого неатерогенного инфаркта миокарда. В этой связи такие маркеры некроза миокарда, как тропониновый тест, интерлейкины, натрийуретический пептид, являющиеся специфичными прогностическими факторами в остром периоде, должны контролироваться и мониторироваться у пациентов с отягощенным кардиоваскулярным анамнезом в постковидном периоде [32, 35]. Исходя их представленных таргетных патогенетических нарушений, можно сделать вывод об очевидной целесообразности применения методов медикаментозной и немедикаментозной терапии, восстанавливающей энергетический и антиоксидантный дефицит, стабилизирующей клеточные мембраны [39, 40].

Влияние на центральную нервную систему

В острой фазе заболевания неврологические проявления сглаживаются превалированием дыхательной недостаточности. По данным исследований, проведенных Глобальным Консорциумом неврологических нарушений при COVID-19 (GCS-NeuroCOVID) и Регистром нейро-COVID Европейской академии неврологии (ENERGY), наиболее частыми неврологическими нарушениями, описанными самими пациентами, были головная боль (37%), аносмия или агейзия (26%) [41, 54]. По наблюдениям неврологов, наиболее частые нарушения в неврологическом статусе — это энцефалопатия (49%), кома (17%), инсульт (6%), в то время как менингит или энцефалит выявлялись только у 0,5% пациентов [50—53]. Среди всей палитры неврологических нарушений в постковидном периоде выделено несколько основных неврологических синдромов, обусловленных системной митохондриопатией (mtDNA damage response) [55]. Астенический синдром (синдром хронической усталости) обусловлен митохондриальной дисфункцией и нарушением гормонального статуса, преимущественно за счет дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, прямого ишемического повреждения надпочечников и колебания уровня гормонов коры надпочечников [56]. Сосудистый синдром проявляется в виде головных болей и головокружений, в его основе лежат эндотелиальная дисфункция и венозная дисциркуляция. Поражая клетки эндотелия, SARS-CoV-2 оказывает прямое повреждающее действие на митохондрии, вызывая цитокиновый шторм, диффузное воспалительное поражение эндотелиальных клеток с миграцией лейкоцитов в микрососуды, что сопровождается микро- и макроваскулярными тромбозами как в венозном, так и в артериальном русле [60]. Гистоморфологическим субстратом является эндотелиит с сосудистыми нарушениями. Маркером митохондриальной и эндотелиальной дисфункции рассматривается повышение уровня асимметричного диметиларгинина [57, 61]. 3. Обострение хронических заболеваний нервно-мышечной и цереброваскулярной систем проявляется в виде ухудшения когнитивных и коммуникативных функций, рецидивирующего и более тяжелого протекания хронических цереброваскулярных, неврологических заболеваний [8]. Нейрональное повреждение сходно с демиелинизацией [58, 62] и обусловлено длительным влиянием экзогенных и эндогенных пирогенов. Непосредственное воздействие SARS-CoV-2 на активацию иммуновоспалительных медиаторов (цитокинов, глутамата, циклооксигеназы-2, простагландинов Е₂, оксида азота, активных форм кислорода) обуславливает увеличение уровня такого воспалительного маркера, как кальцитонин-ген-связанный пептид [59, 63]. Точный путь передачи SARS-CoV-2 пока неизвестен.

Транссинаптический путь SARS-CoV-2 проходит через ГЭБ посредством вирусной клеточной инвазии, миграции с лейкоцитами, моноцитами и макрофагами с инфицированием нейронов, поражая головной мозг. Мишенью проникновения SARS-CoV-19 в ЦНС являются эндотелиальные клетки ГЭБ, экспрессирующие рецепторы АПФ-2 и CD209L, и периферическая нервная система (ПНС) [41—43], поражается зрительный и обонятельный нервы, эндотелий сосудов, нарушается интраназальная инокуляция [44—47]. Выделяют три основные группы неврологических осложнений, ассоциированных с COVID-19: симптомы со стороны ЦНС и ПНС. Нарушения в сфере ЦНС неспецифические: энцефалопатия составляла 13—40% от всех неврологических проявлений в виде постинфекционных синдромов, включая острый демиелинизирующий энцефаломиелит, острую некротизирующую энцефалопатию, энцефалит Бикерстаффа, генерализованный миоклонус, острый поперечный миелит, лимбический энцефалит и др. Среди острых цереброваскулярных заболеваний отмечены ишемический инсульт, составляющий 1,3—4,7%, геморрагический инсульт, тромбоз вен головного мозга, обратимая энцефалопатия. У ряда пациентов с мигренью головная боль может быть первым признаком заболевания COVID-19 и иметь длительный, непрекращающийся характер в постковидном периоде [60, 64].

При повреждении ПНС отмечено повреждение скелетных мышц [46] вследствие нейровоспаления, активации провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, 2, 6, 8, 10, 17, 18, CXCL10, CCL2). Обнаруживаемые в спинномозговой жидкости антитела IgM к SARS-CoV-2 свидетельствуют о возможности COVID-19 протекать в виде острого энцефалита/энцефаломиелита, синдрома Гийена—Барре, Миллера—Фишера, лицевой диплегии, изолированной невропатии глазодвигательного нерва [41, 48]. По данным L. Mao и соавт., неврологические осложнения отмечаются у 45,5% пациентов с COVID-19, включая головную боль, нарушение сознания и парестезию [49]. Длительное внутриклеточное персистирование вируса SARS-CoV-2 аффилировано с латентным вялотекущим воспалительным процессом и высвобождением воспалительных медиаторов и свободных радикалов [12], формированием аутоантител к адренокортикотропному гормону, так как вирус экспрессирует сходные с этим гормоном аминокислотные последовательности по механизму мимикрии [57]. Результатом этого становится формирование у части пациентов, перенесших COVID-19, постковидного гипокортицизма, преимущественно за счет нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [58].

В постковидном периоде сохраняющийся аутоиммунный компонент поддерживает нейровоспаление и нарушение потребления кислорода митохондриями, тем самым усиливая оксидативное окислительное повреждение, нарушая толерантность к глюкозе, снижая содержание и распределение металлов, включая медь, цинк, марганец, снижая активность митохондриальной антиоксидантной марганец-зависимой супероксиддисмутазы, защищающей от свободных радикалов [55, 59].

На фоне пандемии и в отдаленном периоде отмечается увеличение числа пациентов с постковидным психоэмоциоальным синдромом и когнитивными нарушениями, снижением памяти, исполнительной функции, «гомеостаза настроения», что требует персонифиированного ведения и коррекции.

Поражение желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы при COVID-19

Постковидный желудочно-кишечной синдром подобен синдрому раздраженного кишечника (СРК) и носит маски обострений хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Поражение органов пищеварения вирусом SARS-CoV-2 обусловлено экспрессией рецепторов АПФ-2 на эпителиальных клетках слизистой оболочки [65]. Возникновение гастроинтерстициальной клиники в виде анорексии (83,8%), диареи (29,3%), рвоты (0,8%), боли в животе [66] обусловлено способностью COVID-19 проникать в организм через рецепторы АПФ-2, экспрессия которых отмечается не только в альвеолярных клетках легких, но и на железистых эпителиальных клетках слизистой оболочки пищевода, подвздошной и толстой кишки [67—71]. Непосредственное влияние бактериальной транслокации вируса SARS-CoV-2 на эпителиоциты, нарушение функции гастроинтестинального мукозального барьера, опосредованное нейротропное воздействие на механизмы нейрорегуляции кишечника, развитие синдрома повышенной кишечной проницаемости с транскапиллярной дисфункцией вследствие перенесенного цитокинового шторма — все это можно рассматривать таргетными «входными воротами» для вируса, который сохраняется длительно и поддерживает устойчивую репликацию в постковидном периоде. В эпителиальных клетках слюнных желез, желудка, двенадцатиперстной кишки, прямой кишки определяется нуклеокапсидный белок вируса. Необходимо учитывать то, что у 50% больных, ранее инфицированных SARS-CoV-2, при полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в кале обнаружены высокие титры живых штаммов вируса при отрицательных анализах фарингеальных мазков с наличием клинической респираторной симптоматики со стойким и длительным выявлением в кале вирусной SARS-CoV-2 рибонуклеиновой кислоты (РНК), в ¹/₄ случаев РНК-вирус сохраняется в фекалиях до 27,9 дня — по сравнению с 16,7 дня в дыхательных путях от начала заболевания [72]. Длительное время сохраняющееся рецептор-ассоциированное проникновение вируса SARS-CoV-2 в эпителий ЖКТ «модулирует» местные иммунные реакции, поддерживая воспаление и изменяя проницаемость слизистых оболочек, приводя к развитию микробного дисбаланса в пристеночном слое слизи. Инфицирование SARS-CoV-2 оказывает не только наибольшее, но и опережающее влияние на микробиоту кишечника по сравнению с воздействием прочих факторов, включая применением антибиотиков [73]. Следствием микроэкологических нарушений в постковидном периоде являются повреждение барьерной функции кишечника, повышение кишечной проницаемости, нарушение всасывания воды из просвета кишки, сохранение провоспалительного потенциала внутрикишечного содержимого вследствие токсиновой нагрузки на организм. Нарушение состава микробиоты и вирома кишечника характеризуется уменьшением полезных представителей комменсальной микробиоты, преимущественно бутират-продуцирующих бактерий (Faecalibacterium prausnitzii, Lachnospiraceae, Eubacterium rectale, Ruminococcus obeum, Blautia obeum). По данным исследований T. Zuo и соавт. наблюдается стойкое нарушение микробиоты кишечника с присутствием условно-патогенных микроорганизмов в виде Coprobacillus, Clostridium ramosum, Clostridium hathewayi, сохраняющихся даже после элиминации вируса и купирования респираторной симптоматики [74] в отдаленном постковидном периоде. Установлена корреляционная связь между уменьшением бутират-продуцирующей микрофлоры с выраженностью интоксикационного синдрома и степенью тяжести гастроинтестинальных проявлений в отдаленном периоде. Уменьшение численности бутират-продуцирующих бактерий влечет за собой уменьшение продукции бутирата, определяя степень тяжести гастроинтестинальных проявлений. Интоксикационный синдром поддерживает вялотекущий воспалительный процесс, повреждая микробно-слизистый барьер кишечной стенки, и это отражается на развитии отдаленных гастроэнтерологических нарушений [75]. Бутират активирует Toll-подобные рецепторы сигнальных путей противовирусного иммунитета, нарушенного у пациентов с COVID-19, и, по-видимому, повышает выработку интерферонов 1-го и 3-го типа в кишечнике [76, 77]. В настоящее время доказана способность только бутирата предотвращать гибель кишечного эпителия, вызванную SARS-CoV-2, за счет подавления генов активации вируса. Таким образом, основной задачей терапии гастроинтестинального синдрома является восстановление количества и видового разнообразия бутират-продуцирующих бактерий, образующих масляную кислоту, так как это оказывает влияние на отдаленные проявления постковидного гастроинтестинального синдрома [77].

При повреждении печени, наблюдаемом в 57—87% случаев, отмечено развитие симптомов цитолиза гепатоцитов в виде гиперферментемии с повышением трансаминаз, в 55% случаев отмечена гипопротеинемия с пониженным уровнем альбумина. Патоморфологическая картина представлена невыраженной синусоидальной дилатацией с минимальной лимфоцитарной инфильтрацией, умеренным микровезикулярным стеатозом с лобулярной и портальной активностью. Факторами повреждения гепатоцитов рассматриваются как ятрогенное медикаментозное гепатотоксичное влияние на фоне системного иммуновоспалительного процесса, так и непосредственно клеточное повреждение эпителиоцитов желчных протоков, гепатоцитов SARS-CoV-2 экспрессирующими рецепторами АПФ-2 [67]. Провоспалительная активность SARS-CoV-2 и продукты цитолиза усиливают воспалительный ответ через систему Toll-подобных рецепторов, активацию Т-лимфоцитов-киллеров, что сопровождается развитием апоптоза и некроза инфицированных клеток. Истощение пула Т-лимфоцитов сопровождается вторичным иммунодефицитом, активизацией макрофагов, тем самым поддерживая вялотекущий воспалительный процесс за счет активных форм кислорода, усиливая процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) и высвобождение провоспалительных факторов, усугубляя гипоксическое и апоптическое состояние с повреждением митохондрий гепатоцитов [67]. Создавшийся порочный круг формирует функционально-морфологический субстрат токсического стеатоза печени и требует гепатотропной митохондриальной, антиоксидантной, мембраностабилизирующей коррекции. Ряд авторов, включая H. Chen и соавт. [67], рассматривают применение глицирризиновой кислоты, оказывающей противовирусное действие через взаимодействие с рецепторами АПФ-2 для проникновения его путем связывания с ARG-559, GLN-388, ARG-393, ASP-30, что требует дальнейшего изучения. Ранее проведенные исследования по SARS-CoV показали наличие вируса в ткани поджелудочной железы (ПЖ). Повышенная экспрессия рецепторов АПФ-2 в островковом аппарате ПЖ во взаимодействии с SARS-CoV сопровождалась формированием сахарного диабета. Лабораторными признаками повреждения ПЖ рассматриваются повышение уровня амилазы и липазы крови более 90 Ед/л и 70 Ед/л, гипергликемия панкреатогенного характера. В 17% случаев повреждение поджелудочной железы сопровождается одновременным повреждением сердца (33%) и печени (29%), но без тяжелого течения панкреатита [67].

В основе постковидного желудочно-кишечного синдрома рассматривается латентный аутоиммуновоспалительный механизм с митохондриальным повреждением, нарушением микробиоты кишечника, трофики, с одной стороны, токсическим влиянием медикаментозной терапии — с другой. Отдаленные проявления требуют дальнейшего изучения и разработки протокола лечения.

Особенности медикаментозной коррекции и организации реабилитации пациентов с перенесенной инфекцией COVID-19 в отдаленном постковидном периоде

Коронавирусная пандемия обозначила перед клиницистами новые реабилитационные вызовы. Ряд вопросов до сих пор остаются открытыми: надолго ли формируется иммунитет после перенесенной инфекции и какие последствия могут быть в отдаленном постковидном периоде, как долго должна проводиться медицинская реабилитация при полиорганном поражении? Учитывая замедленное клиническое и функциональное восстановление пациентов после инфицирования SARS-CoV-2, важной задачей является снижение степени постковидных проявлений и своевременность проведения комплексных реабилитационных мероприятий. С позиции сроков и объема проведения реабилитации, по мнению Международной специализированной целевой группы (AD HOC International task force) (2020), после перенесенной инфекции COVID-19 в зависимости от физической активности через 6 мес после постановки диагноза пациентов классифицируют по группам: 1-я группа — пациенты, выписанные с инвалидностью по физической функции, которая не улучшилась через 6 мес; 2-я группа — пациенты, выписанные с ограниченными физическими возможностями и первоначально продемонстрировавшие минимальное улучшение, однако оставшиеся функциональными инвалидами через 6 мес; 3-я группа — пациенты с низкой физической функцией при выписке и улучшенной до промежуточной физической функцией; 4-я группа — пациенты с промежуточной физической функцией при выписке с быстрым улучшением до высокой физической функции через 2 мес, которая сохраняется в течение 6 мес. Наибольшее изменение физической функции после диагностики острой дыхательной недостаточности при COVID-19, по-видимом, происходит в первые 2 мес после выписки [78].

Этапы реабилитации пациентов, перенесших COVID-19, складываются из раннего этапа — до 6 нед дистанционной реабилитации, восстановительного этапа с мультидисциплинарной программой реабилитации начиная с 6-й недели после получения отрицательного ПЦР-теста реабилитационного этапа, который может продолжаться до 12 мес и более. Ковид-ассоциированные полиорганные повреждения требуют мультисистемного подхода, и терапевтическим «окном» для проведения реабилитационных мероприятий рассматривается 2 мес. Постковидный период рассматривается от 12 нед до 12 мес и более. Повторная реабилитация может проводиться уже через 6 мес после выздоровления. Вместе с тем единые подходы и протоколы лечения постковидных органных и системных осложнений отсутствуют [78, 79]. Пациентам после перенесенной инфекции COVID-19 необходима этапная комплексная реабилитация, включающая медикаментозную терапию, физиотерапевтические методы, психотерапию.

Медикаментозная коррекция

В настоящее время отсутствуют единые подходы или протоколы лечения постковидных осложнений. Наряду с симптоматической терапией важна метаболическая цитопротективная коррекция митохондриального энергодефицита, обусловленного токсическим повреждением клеточных мембран и эндотелиальной дисфункцией. Поскольку в основе развития постковидных органных синдромов рассматриваются митохондриальная и эндотелиальная дисфункция, микроангиопатия, нарушение микробиоты кишечника, протокол патогенетически обоснованной таргетной терапии складывается из: митохондриальной антиоксидантной цитопротективной терапии, персонифицированной антитромбоцитарной/антикоагулянтной, детоксикационной терапии, коррекции микробиоты кишечника, симптоматического лечения. Медикаментозная митохондриальная терапия постковидных осложнений включает препараты как для парентерального введения, так и для приема внутрь. При проведении инфузионной терапии препаратами выбора являются фосфокреатин (неотон) и мельдоний (Милдронат). При выборе пероральной формы — мельдоний, коэнзима Q, витаминотерапия (витамины группы C, D и B). По мнению большинства авторов, при инфекционных процессах развивается клеточный энергетический дефицит с изменением соотношения фосфокреатина (ФК) и аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), что ведет к митохондриальным органным нарушениям. Инфекция COVID-19 не является исключением, и это отчетливо проявляется в отдаленном постковидном периоде. Митохондриальные корректоры направлены на восстановление гомеостаза на клеточном, внутриклеточном, мембранном уровнях. Вместе с тем таргетный метаболический пул данной группы препаратов разнонаправлен. Так, например, триметазидин снижает скорость оксидации жирных кислот в митохондриях, креатинфосфат осуществляет мембранопротекцию и энергетическую стабилизацию сарколеммы кардиомиоцитов, мельдоний ограничивает транспорт жирных кислот через мембраны. В совокупности цитопротекторы через метаболический пул подавляют активные свободнорадикальные ферменты и восстанавливают работу блокированных антиоксидантных ферментов. Они не являются субстратами биохимических реакций. Действие митохондриальных парциальных ингибиторов оксидации жирных кислот (p-FOX) — корректоров метаболизма эффективно, если применять их в небольших дозах, при этом терапия должна быть длительной и комплексной.

Наиболее оптимальной комбинацией рассматривается сочетание фосфокреатина (ФК) (неотона) с мельдонием (Милдронатом). Целью коррекции является восстановление процессов окислительного фосфорилирования, пероксидации и антиоксидантной системы, энергетической и эндотелиальной дисфункции. Внеклеточный механизм фосфокреатина (неотона) обусловлен улучшением микроциркуляции в зоне ишемии за счет ингибирования АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов, снижения вязкости, предела текучести, улучшения деформируемости эритроцитов и восстановлением эндотелиальной дисфункции. Мембранный механизм направлен на стабилизацию мембран кардиомиоцитов. Согласно исследованию V. Saks и соавт. [80], мембраностабилизирующий эффект ФК обусловлен восстановлением поврежденных мембран фосфолипидов, стабилизизацией цвиттер-ионного взаимодействия и снижением накопления лизофосфоглицеридов на клеточном, митохондриальном уровнях. Внутриклеточный механизм обусловлен участием ФК в энергетической транспортной системе креатинфосфатного челнока. В сарколемме экзогенный ФК поддерживает содержание ФК и АТФ при невысокой скорости внутриклеточного проникновения в ишемизированном миокарде, ингибирует деградацию и потери ферментов катаболизма аденозинмонофосфата — аденозинмонофосфатдезаминазу и 5’-нуклеотидазу [81—84]. По данным ряда исследований, ФК способен защищать миокард и ткани от окислительного стресса [80—83], уменьшать разрушение мембранных фосфолипидов и замедлять образование лизофосфоглицеридов (ЛФГ). Накопление ЛФГ в зоне ишемии является основным фактором развития электрической нестабильности ишемизированного миокарда [81]. Молекула ФК, имея положительные и отрицательные заряды, взаимодействует с полюсами фосфолипидов мембранной поверхности и способствует переходу мобильного домена мембраны (жидкая фаза) в структурированный домен (гелевая фаза). Таким образом происходит обеспечение снижения скорости распада фосфолипидов на лизофосфолипиды и стабилизации процессов перекисного окисления липидов. Ограничивая зону метаболического ишемического повреждения миокарда, ФК на метаболическом уровне поддерживает сарколемму и сократительную способность миокарда, предупреждает развитие токсически-метаболически ассоциированных постковидных аритмий, в частности тахикардии [81].

ФК (неотон). Препарат вводится парентерально внутривенно капельно по 2 мг в день в течение 10—14 дней [86—88] с последующим переходом на второй мембранопротективный митохондриальный таблетированный препарат — мельдоний в дозе 500 мг 2 раза в день, суточная доза составляет 1000 мг.

Выбор мельдония (Милдроната) как митохондриального парциального ингибитора бета-окисления жирных кислот, имеющего широкий фармакокинетический спектр [82—85], обусловлен его тропностью к тканям головного мозга и мышечной системы, возможностью корректировать нейронально-мышечные нарушения у пациентов с постковидными неврологическими синдромами, цереброваскулярной недостаточностью. Мельдоний (Милдронат) относится к классу парциальных ингибиторов b-окисления жирных кислот (pFOX — partial fatty acid oxidation inhibitors). Он улучшает эффективность использования кислорода, переключая процессы метаболизма на более экономные пути, что защищает ткани от последствий оксидативного стресса. Под действием препарата происходит уменьшение транспорта длинноцепочечных жирных кислот (ЖК) в митохондрии и их накопления там на фоне снижения интенсивности их b-окисления, что уменьшает риск повреждение клеток. При этом сохраняется транспорт аденозинтрифосфата в цитозоль и усиливается гликолиз, при котором для обеспечения энергетических процессов требуется существенно меньше кислорода. Таким образом, в условиях гипоксии с помощью Милдроната нивелируется наиболее кислородозатратный способ образования аденозинтрифосфата, обеспечивается более экономное потребление кислорода в условиях ишемии. Опосредованно мельдоний усиливает образование оксида азота (NO), что приводит устранению вазоспазма и улучшению микроциркуляции, улучшению реологии крови (тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность мембран эритроцитов - антипротромбогенный эффект), улучшает сократимость миокарда, уменьшает метаболический ацидоз и накопление молочной кислоты. Клинические кардиопротективные эффекты Милдроната достаточно хорошо изучены при ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Результаты проведенных клинических исследований доказали, что включение Милдроната в комплексную терапию ХСН в дозе 1000 мг в сутки в течение 12 нед. способствовало снижению функционального класса (ФК) сердечной недостаточности, повышению толерантности к выполнению физических нагрузок, увеличению сократимости миокарда (фракция выброса и систолический объем), улучшению диастолической функции левого желудочка (ЛЖ), улучшению самочувствия и качества жизни больных.

Широко применяется Милдронат и в неврологической практике. Его выраженное нейропротекторное действие продемонстрировано при использовании в комплексном лечении острого периода ишемического инсульта, хронической ишемии мозга (препарат улучшает нейродинамические и регуляторные функции мозга, эффективен в коррекции когнитивной дисфункции) [91]. Так как у ряда пациентов в постковидном периоде длительное время сохраняется латентное вирусно-токсическое носительство, инкубация вируса на клеточном уровне сопровождается патологическими дискордантными метаболическими процессами и нарушением транспорта жирных кислот через мембраны клеток. В таких условиях длительное продолжение терапии мельдонием за счет индукции и повышения уровня оксида азота нормализует тонус кровеносных сосудов, вазодилатацию, ингибирует агрегацию тромбоцитов и уменьшает периферическое сопротивление, нормализует диастолическую функцию. Снижая концентрацию карнитина и ингибируя оксидацию жирных кислот, стимулирует оксидацию глюкозы, повышает бета-окисление СЖК, уровень глюкозы в синтезе АТФ, снижает лактат-ацидоз и перекисное окисление липидов в митохондриях, способствует возобновлению транспорта АТФ, оптимизируя расход кислорода, восстанавливает митохондриальную функцию кардиомиоцитов, миоцитов и нейроцитов. Клинически это проявляется в нормализации когнитивных нарушений и купировании астенизации. Таким образом, протокол лечения представлен 2 этапами: 1-й этап — парентеральное введение фосфокреатина (неотона) по 1 г в 1—2-й день, с 3-го дня — по 2 г внутривенно капельно в течение 10—14 дней [86—88] с последующим переводом на 2-й этап — более длительную терапию мельдонием (Милдронат, «Гриндекс», Латвия) в суточной дозе 0,5—1 г. Возможно использование как последовательной двухэтапной схемы введения препарата Милдронат: внутривенное введение в течение 10 дней с последующим переходом на прием внутрь в капсулах, так и одноэтапная схема в виде перорального приема. Продолжительность лечения составляет 4—6 нед. Курс лечения можно повторять 2—3 раза в год. Форма введения и дозы препарата персонифицированы.

Персонифицированный подход к дозированию препаратов базируется на динамике клинической картины и проявлений сердечной и цереброваскулярной недостаточности, оценке мышечного тонуса, мониторирования показателей ЭКГ, ЭхоКГ, электроэнцефалографии.

Среди немедикаментозных методов коррекции в рамках митохондриальной терапии обоснованным рассматривается применение интервальной гипокси-гиперокситерапии, проводимой на аппарате «ГИПО-ОКСИ-1 OXYTERRA» (Россия). Во время терапии проводится последовательная смена дыхания воздушной смесью, обедненной и обогащенной кислородом. Гипоксическая смесь содержит 9—15% кислорода в зависимости от интенсивности тренировки, гипероксическая смесь содержит 30% кислорода. За период тренировки осуществляется 4—5 циклов смены гипоксии и гипероксии. Общая длительность процедуры — 40—50 мин. Рекомендуется применение не менее 15—20 процедур для достижения эффекта. Процедура интервально гипокси-гиперокситерапии позволяет сформировать пул «здоровых митохондрий», близких по качеству к наиболее эффективным, минимально поврежденным копиям мтДНК [89]. Методику интервальной гипокси-гиперокситерапии целесообразно сочетать с медикаментозной терапией неотоном и милдронатом.

В качестве детоксицирующей терапии рассматривается препарат глутатион и N-ацетилцистеин, естественные метаболиты организма, участвующие в процессах естественной детоксикации за счет связывания токсических продуктов с антиоксидантным и иммуностимулирующим свойством [90].

При постковидном желудочно-кишечно синдроме подход к терапии дифференцированный и персонифицированный. В качестве препарата выбора рассматривается комбинированный пребиотический препарат закофальк (Dr. Falk Pharma GmbH, Германия) [77]. Фармакологический механизм действие закофалька основан на полимерной мультиматриксной структуре, способной высвобождать масляную кислоту и инулин непосредственно в толстой кишке. Масляная кислота в норме образуется в толстой кишке в результате расщепления нормальной микрофлорой кишки неперевариваемых углеводов, поступающих вместе с пищей. Ее основной функцией является снабжение энергией клеток слизистой оболочки толстой кишки и поддержание их в функциональном состоянии. Присутствующий второй компонент — инулин является растворимым пищевым волокном, создающим питательную среду для микрофлоры кишечника, тем самым стимулирующим рост полезных бактерий и оказывающим пребиотическое действие. В результате метаболизма инулина бактериями кишки образуется эндогенная масляная кислота и происходит высвобождение активных веществ в толстой кишке. При приеме внутрь, для того чтобы реализовать свои основные биологические функции, масляная кислота должна попадать в толстую кишку, избегая преждевременного всасывания в вышележащих отделах желудочно-кишечного тракта. При приеме препарата закофальк это становится возможным благодаря использованию специальной технологии на основе полимерной мультиматриксной структуры, позволяющей таблеткам преодолевать в неизмененном виде желудок и тонкую кишку и достигать толстой кишки. На всем протяжении толстой кишки происходит постепенное высвобождение активных веществ. Таким образом, активность масляной кислоты в препарате закофальк усиливается присутствием инулина, который стимулируя рост физиологической кишечной микрофлоры и поддерживает эндогенную продукцию бутирата. Обладая пребиотическим, цитопротективным и противовоспалительным свойствами, закофальк способствует восстановлению микробиоты кишечника и редукции клинического постковидного гастроинтестинального синдрома. Сравнительное изучение формирования постковидных гастроинтестинальных синдромов показало, что у 25% пациентов без отягощенного анамнеза в течение первого месяца развивалась СРК-подобная симптоматика. У пациентов, принимавших закофальк в острый период, частота формирования СРК-подобных симптомов в отдаленном постковидном периоде (через 1 мес, 3 мес и 6 мес) достоверно меньше, чем у тех, кто принимал только кишечные адсорбенты. Клинические наблюдения показывают, что на 7—10-й день лечения отмечены нормализация опорожнения кишечника (тип 4—5 по БШ), регресс клинической симптоматики. Доза препарата закофальк 250 мг/1,36 г составляет по 3 таблетки в день с приемом до еды [77] в течение 30 дней.

Таким образом, постковидная реабилитация не просто представляет собой один из аспектов лечения, но приобретает все большее значение и должна быть комплексной, направленной на все модифицируемые факторы риска. Вместе с тем неприемлемым является то, что нередко те или иные неярко выраженные остаточные клинические и функциональные проявления не учитываются клиницистами и лишь небольшое число пациентов с теми или иными постковидными проявлениями проходят комплексную медикаментозную коррекцию.

Заключение

Многоликость новой инфекции SARS-CoV-2 представляет мультисистемный длительный латентный воспалительный процесс с полиорганным поражением. Таргетным механизмом отдаленной митохондриальной дисфункции рассматриваются ангиопатия, эндотелиит с латентным нарушением гемостаза, гемореологии и микроциркуляции с транскапиллярными нарушениями. Развивающаяся мультиорганная эндотелиальная дисфункция может быть обусловлена экспрессией рецепторов АПФ-2 и индукцией агрегации тромбоцитов и эритроцитов вследствие латентного носительства SARS-CoV-2. Длительное сохранение симптомов возможно объяснить более длительным персистированием вируса в организме, многообразием его действий с вовлечением в патологический процесс митохондриального аппарата многих органов и систем. Однако точно предположить и объяснить последствия инфицирования пока не представляется возможным, требуется дальнейшее детальное изучение процессов, возникающих в организме на фоне влияния SARS-CoV-2. Несомненно то, что пациенты, перенесшие COVID-19, будут нуждаться в реабилитации, цель которой — нормализация жизненно важных функций, профилактика осложнений и улучшение качества жизни пациентов. В этой связи не исключено то, что клиническая и функционально-морфологическая постковидная субстанция будет рассматриваться как актуальная проблема в медицинской практике в последующие годы. Оказание первичной медико-санитарной помощи такому контингенту пациентов должно стать важной составляющей медицинской реабилитации и диспансерного наблюдения на этапах оказания первичной медико-санитарной помощи. Неоспорим тот факт, что основная нагрузка лежит на поликлиническом звене, так как именно на этом этапе приходится работать с отдаленными постковидными синдромами и осложнениями в так называемый постковидный период. В этой связи необходима разработка клинических рекомендаций, протоколов по оказанию мультисистемной реабилитационной помощи в отдаленном постковидном периоде. В качестве базовой постковидной коррекции целесообразен комплексный подход к выбору методов коррекции. В протоколах лечения с постковидными сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными, нервно-мышечными синдромами препаратами выбора таргетной митохондриально-антиоксидантной, мембранопротективной медикаментозной терапии целесообразно рассматривать ФК (неотон) и Милдронат (мельдоний) в сочетании и интервальной гипокси-гиперокситерапией. В качестве пребиотика возможно сочетание с закофальком. При развитии постковидного гастроинтестинального синдрома препаратом выбора является пребиотик закофальк.

Работа выполнена при поддержке компаний «Альфа Сигма», «Гриндекс».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.