Введение

Первично-множественные злокачественные новообразования панкреато-билиарного тракта (ПМЗО) довольно редки, однако в последние годы такие случаи регистрируется все чаще. Следовательно, изучение данной темы необходимо для разработки эффективного алгоритма лечения пациентов с такими опухолями. На сегодняшний день синхронные ПМЗО в большинстве случаев описаны в ассоциации с аномалиями протоковой системы данной зоны [1]. Однако в последнее время заметно увеличились случаи обнаружения данных опухолей за счет ранней диагностики и качества аппаратуры [2]. Первичный рак поджелудочной железы с синхронным или метахронными новообразованиями, по данным литературы, варьирует от 0,7 до 10% [3, 4]. Описаны сочетания аденокарциномы желчного пузыря и дистальной холангиокарциномы, однако сочетание протоковой аденокарциномы и дистальной холангиокарциномы встречается достаточно редко [5—7]. Синхронные двойные первичные злокачественные новообразования тела поджелудочной железы и внепеченочных желчных протоков обычно требуют тотального удаления поджелудочной железы для достижения R0-резекции. Хотя панкреатэктомия может быть выполнена безопасно, но снижение послеоперационного качества жизни из-за эндокринной недостаточности поджелудочной железы является ее основным недостатком [8].

В связи с редкостью сочетания дистальной холангиокарциномы интарпанкреатической части общего желчного протока и внутрипротоковой папиллярной муцинозной опухоли в ассоциации с протоковой аденокарциномой хвоста поджелудочной железы, нами представлен уникальный клинический случай развития синхронного ПМЗО.

Цель исследования — изучение клинического случая развития синхронного ПМЗО поджелудочной железы и анализ публикаций, посвященных теме синхронного ПМЗО поджелудочной железы, с оценкой аспектов диагностики, лечения и прогноза.

Материал и методы

Проведена работа с современными отечественными и зарубежными источниками литературы, посвященными проблеме синхронных ПМЗО. Осуществлен ретроспективный анализ медицинских записей пациентки, анамнеза жизни и заболевания, результатов лабораторных и инструментальных исследований, гистологического заключения, выполненного хирургического лечения, а также последующего наблюдения в послеоперационном периоде.

Молекулярно-генетический анализ генов KRAS, NRAS, BRAF

ДНК из образцов опухоли, заключенной в парафиновые блоки, выделяли набором QIAmp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen, Германия) согласно протоколу производителя. Концентрацию ДНК измеряли флуориметром Qubit 2.0, используя набор DNA HS для двунитиевой ДНК. Определение мутационного статуса генов KRAS (RefSeq_NM_004985) (2—4 экзоны), NRAS (RefSeq_NM_002524) (2—4 экзоны), BRAF (RefSeq_NM_004333) (15 экзон) проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием по методу Сэнгера на автоматическом секвенаторе ABI PRISM 3500 (Applied Biosystems, США). Для интерпретации мутаций использовали программное обеспечение фирмы Applied Biosystems, программу ChromasPro (https://technelysium.com.au/wp/chromaspro/).

Клинический случай

В феврале 2023 г. пациентка К. 1950 года рождения была госпитализирована в отделение абдоминальной онкологии и торакальной онкологии ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского». Из анамнеза известно, что пациентка длительное время страдала хронической HBV-инфекцией. Считала себя больной в течение 3 мес до госпитализации, когда впервые отметила желтушность кожных покровов и склер и ноющие боли в верхних отделах живота. В связи с развившейся механической желтухой, по месту жительства, по экстренным показаниям пациентке выполнена лапароскопическая холецистостомия. По данным компьютерной томографии (КТ) брюшной полости и грудной клетки с внутривенным контрастным усилением (рис. 1): головка поджелудочной железы увеличена до 50 мм, структура неоднородная за счет наличия в заднем отделе зоны пониженной плотности 21×9×11 мм. На границе тела и хвоста аналогичная зона с нечеткими контурами 15×15 мм. В хвосте поджелудочной железы жидкостное образование диаметром 42 мм, не накапливающее контраст. Вирсунгов проток расширен в области хвоста поджелудочной железы до 7 мм, «обрывается» на уровне объемного образования на границе хвоста и тела железы. Картина выраженной билиарной гипертензии. Данных за вторичное поражение органов грудной клетки и брюшной полости не получено.

Рис. 1. Компьютерные томограммы органов брюшной полости с контрастным усилением (артериальная фаза сканирования).

Аксиальный срез (а): видно тело и хвост поджелудочной железы, в теле на границе с хвостом — образование пониженной плотности без четких контуров, негомогенной структуры (пунктирная стрелка), дистальнее — расширенный Вирсунгов проток (красная стрелка), в структуре хвоста — кистовидное образование с достаточно четкими контурами, однородной структуры, пониженной плотности (стрелка). Фронтальная реконструкция (б): головка поджелудочной железы увеличена в объеме, в задних отделах — участок пониженной плотности без четких контуров (стрелка), сливающийся с нисходящей и нижней горизонтальной ветвью двенадцатиперстной кишки, холедох выраженно расширен, обрывается на уровне отмеченного участка (красная стрелка), дистальные отделы его не прослеживаются. 3D-реконструкция (в): все три образования в структуре поджелудочной железы окрашены в различные цвета (стрелки).

При эзофагогастродуоденоскопии просвет двенадцатиперстной кишки сужен в верхней горизонтальной и нисходящей частях, за счет чего вывести на осмотр продольную складку и большой дуоденальный сосок (БДС) не удалось. Онкомаркеры: СА 19-9 124.4 Ед/мл (в норме до 30), РЭА 6,3 нг/мл (в норме до 5), СА 125 в пределах референсных значений. На основании вышеуказанных данных принято решение о необходимости хирургического лечения. Пациентке выполнена тотальная панкреатодуоденэктомия (рис. 2).

Рис. 2. Тотальная панкреатэктомия. Интраоперационная фотография окончательного вида операционного поля.

Пересеченный общий желчный проток (белая стрелка), собственная печеночная артерия (сплошная синяя стрелка), селезеночная артерия (пунктирная синяя стрелка), воротная вена (черная пунктирная стрелка), селезеночная вена (черная сплошная стрелка).

Интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде — без осложнений.

Гистологическое заключение: макропрепарат представлен органокомплексом — пилорическим отделом желудка, двенадцатиперстной кишкой, поджелудочной железой и отрезком тощей кишки. При раскрытии двенадцатиперстной кишки через антиампулярное ребро визуализируется хорошо заметный БДС. Данная зона, область малого дуоденального сосочка (МДС) и стенка двенадцатиперстной кишки (ДПК) — не изменены. Общий желчный проток диаметром 1,1 см не проходим. При раскрытии поджелудочной железы на переднюю и заднюю поверхности, на расстоянии 3,0 см от радиального перидуктального края в стенке общего желчного протока уплотнение на площади 1,5 см и глубиной инвазии в поджелудочную железу до 1,0 см с распространением на стенку двенадцатиперстной кишки и на интраампулярную часть холедоха. В области хвоста второе образование, белесоватого цвета, каменистой плотности, хорошо отграничено от прилежащей ткани железы размером 2,5×2,0 см, в толще которого просматриваются кистозно-расширенные протоки. Отступя от данного образования 0,5 см, в хвосте железы тонкостенная, гладкостенная киста, заполненная муцинозным прозрачным содержимым. Главный панкреатический проток (ГПП) визуализируется только в теле железы диаметром 0,3 см, проходим, открывается в БДС, в области тела сливается с добавочным протоком. Добавочный проток открывается в МДС. В сохранной части хвоста железы также просматриваются кистозно-расширенные протоки (рис. 3).

Рис. 3. Макропрепарат: поджелудочная железа раскрыта вдоль на переднюю и заднюю поверхности.

На разрезе видны две опухоли, не связанные между собой: в стенке общего желчного протока с распространением на стенку ДПК и на интраампулярную часть холедоха. В области хвоста второе образование, отступя от данного образования 0,5 см, в хвосте киста, тонкостенная, гладкостенная, заполненная муцинозным прозрачным содержимым. Зондированы главный и добавочный панкреатические протоки (послеоперационная фотография).

При микроскопическом исследовании выявлен первично-множественный рак: высокодифференцированная дистальная холангиокарцинома общего желчного протока, низкой степени злокачественности, low-grade. Опухоль врастает в головку поджелудочной железы, стенку двенадцатиперстной кишки, глубина инвазии 12 мм с наличием периневральной и периваскулярной инвазии. Внутрипротоковая папиллярно-муцинозная опухоль хвоста поджелудочной железы в ассоциации с протоковой аденокарциномой, G1. Опухоль размером 2,5 см с наличием периневральной инвазии (рис 4). Края резекции интактны. В 12 исследованных лимфатических узлах элементов опухоли нет (pT2(m) pN0 Pn1 LV0 R0).

Рис. 4. Микроскопическое строение неоплазий.

а — высокодифференцированная дистальная холангиокарцинома общего желчного протока, низкой степени злокачественности (окраска гематоксилином и эозином, ×200); б — внутрипротоковая папиллярно-муцинозная опухоль хвоста поджелудочной железы в ассоциации с протоковой аденокарциномой, G1 (окраска гематоксилином и эозином, ×100); в — внутрипротоковая папиллярно-муцинозная опухоль: в протоках среднего и мелкого калибра многочисленные папиллярные структуры, эпителий муцин-продуцирующий с признаками дисплазии легкой степени (окраска гематоксилином и эозином, ×200); г — инвазивная протоковая аденокарцинома, G1 с наличием интрапанкреатической периневральной инвазией (окраска гематоксилином и эозином, ×200).

При молекулярно-генетическом исследовании выявлены мутации в гене KRAS: в дистальной холангиокарциноме — c.35G>A (p.Gly12Asp) (рис. 5, а); в протоковой аденокарциноме — c.34G>C (p.Gly12Arg) (рис 5, б). Мутаций в гене NRAS и BRAF (V600E) не обнаружено.

Рис. 5. Фрагменты электрофореграммы 2-го экзона гена KRAS.

а — дистальная холангиокарцинома: в рамке указана замена c.35G>A (p.Gly12Asp); б — протоковая аденокарцинома: в рамке указана замена c.34G>C (p.Gly12Arg).

Пациентка в удовлетворительном состоянии выписана на 15-е сутки после оперативного вмешательства.

Обсуждение

Синхронные ПМЗО органов панкреатодуоденальной зоны являются сложной задачей как для диагностики, так и для лечения, в особенности при наличии опухолей разного гистологического и молекулярного строения. Специфика анатомического расположения поджелудочной железы, в частности близкого прилежания крупных сосудов, зачастую не позволяет выполнить биопсию с целью морфологической верификации [9]. Однако даже при удачном выполнении биопсии частота получения репрезентативного материала остается относительно низкой. Повышение маркера СА 19-9 и наличие типичных изменений поджелудочной железы по данным инструментальных методов исследований являются достаточными для установки диагноза злокачественного новообразования и начала лечения при отсутствии морфологического подтверждения [10]. При этом хирургическое вмешательство является единственным вариантом помощи для таких пациентов, ввиду невозможности подбора соответствующей каждому типу опухолей лекарственной терапии, и несет в себе как лечебную, так и диагностическую ценность. Агрессивный хирургический подход приводит к долгосрочной выживаемости пациентов со злокачественными образованиями поджелудочной железы [11]. Представленный нами клинический случай является уникальным. При изучении литературы не удалось найти ни одного документированного описания первично-множественного рака, включающего дистальную холангиокарциному интрапанкреатической части общего желчного протока и внутрипротоковую папиллярную муцинозную опухоль в ассоциации с протоковой аденокарциномой хвоста поджелудочной железы. Следует отметить, что заключительный диагноз при симультанных злокачественных неоплазиях панкреатобилиарной зоны возможен только на операционном материале при адекватной тактике морфологической диссекции резецированного органокомплекса, ввиду идентичной гистологической и иммуногистохимической картины протоковых неоплазий [12]. Согласно литературным данным, основным этиологическим фактором в развитии первично-множественных опухолей панкреатодуоденальной зоны являются аномалии развития протоковой системы [13]. Однако у нашей пациентки при морфологическом исследовании нарушений в развитии протоковой системы не обнаружено.

Хирургическое лечение при раке поджелудочной железы включает: панкреатодуоденэктомию, дистальную панкреатэктомию и тотальную панкреатэктомию. Тип выполняемой процедуры зависит от локализации опухоли и вероятности достижение резекции R0. Учитывая, что у описанной в статье пациентки по данным КТ выявлены образования как в головке, так и в хвосте железы, было принято решение о тотальной панкреатэктомии, которая является единственным возможным вариантом и объемом лечения в данной ситуации, давая пациенту шанс на излечение, либо значимое улучшение продолжительности жизни.

Безусловно, хирургическое лечение с достижением статуса радикальности R0 остается предпочтительным методом лечения, однако в ряде случаев опухоль диагностируется на нерезектабельной стадии, что диктует выбор лекарственной терапии. Согласно литературным данным, в злокачественных опухолях поджелудочной железы мутации в генах KRAS встречаются в 85% случаев, поэтому назначение анти-EGFR препаратов при данной нозологии является нецелесообразным [14]. Однако в последние годы ведутся разработки ингибиторов роста опухоли с конкретной мутацией в гене KRAS. Одним из таких ингибиторов является MRTX1133, направленный на мутацию G12D (c.35G>A (p.Gly12Asp) [15]. Интересно, что данная мутация выявлена в описанном случае, а именно в дистальной холангиокарциноме. Кроме того, мутация G12D является самой частой при данной нозологии [16]. При этом во второй опухоли (протоковая аденокарцинома) выявлена другая мутация в гене KRAS — G12R, — что подтверждает разный морфогенез этих опухолей.

Общая выживаемость пациентов с ПМЗО зависит от более агрессивного фенотипа опухоли [7]. Тем не менее в работе K. Yamamura и соавт. показано, что нет достоверной статистически значимой разницы общей выживаемости между солитарной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы и синхронным первично-множественным раком [6]. Поэтому при первично-множественных неоплазиях панкреатодуоденальной зоны более вероятно, что следует отдавать предпочтение морфологическим критериям прогноза протоковой аденокарциномы.

Так, согласно литературным данным, к таковым относят наличие периневральной и лимфоваскулярной инвазии, поражение регионарных лимфатических узлов, степень дифференцировки и иммунофенотип опухоли [17]. В приведенном случае выявлены негативные факторы прогноза: панкреато-биллиарный иммунофенотип обеих опухолей и наличие периневральной инвазии. Согласно исследованию Г.Р. Сетдиковой, А.А. Карпова и соавт., локорегионарный рецидив у больных раком поджелудочной железы непосредственно связан с наличием периневральной инвазии, поэтому применение дополнительной интраоперационной лучевой терапии наряду с агрессивной хирургической тактикой и последующей лекарственной терапией позволят улучшить показатели как безрецидивной, так и общей выживаемости [18].

Заключение

Таким образом, синхронный ПМЗО, включающий дистальную холангиокарциному интрапанкреатической части общего желчного протока и внутрипротоковую папиллярную муцинозную опухоль в ассоциации с протоковой аденокарциномой хвоста поджелудочной железы, представляет собой сложный и уникальный случай как в диагностике, так и в лечении.

Так как течение злокачественных новообразований поджелудочной железы является быстро прогрессирующим, данный клинический случай указывает на важность своевременной диагностики и выполнения расширенных комбинированных вмешательств на ранних этапах развития заболевания, что может дать пациентам шанс на более длительную выживаемость.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.