Введение
Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенным нарушением ритма сердца [1, 13]. Распространенность ФП у больных с хронической болезнью почек (ХБП) достигает 24% [2]. Среди пациентов с ФП и ХБП повышен риск как тромбоэмболических осложнений, так и кровотечений [3, 4]. По сравнению с общей популяцией у больных с ХБП 1—4 ст. риск ишемического или геморрагического инсульта повышается примерно на 50%, у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (в т.ч. на диализе) — в 3—4 раза [5].
Для профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП используются пероральные антикоагулянты — антагонисты витамина К (АВК) и прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК) (апиксабан, ривароксабан и дабигатран). Однако данные крупномасштабных исследований, сравнивающих эффективность и безопасность ППОАК и варфарина, не могут быть экстраполированы на пациентов с ХБП 4—5 ст. (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 30 мл/мин/1,73 м2). Клинические исследования, посвященные этой группе больных, принимающих ППОАК, единичны [6—8]. Терапия АВК, в частности варфарином, зачастую является сложной задачей из-за множества факторов (диета, лекарственные взаимодействия, генетика и т.д.), влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику препарата [9, 15]. Также в связи со сложностью достижения международного нормализованного отношения (МНО) в терапевтическом диапазоне и частыми эпизодами гипокоагуляции нередко терапия антагонистами АВК недостаточно эффективна.
Таким образом, даже с учетом высокого риска тромбоэмболических осложнений у больных с ФП и ХБП антикоагулянтная терапия часто не назначается в связи с потенциальным риском кровотечений [10].
Несмотря на то что варфарин преимущественно метаболизируется в печени, его фармакокинетика изменяется при ХБП. Так, было показано, что период полувыведения не менее 25% препаратов, неэкскретируемых почками, увеличивается двукратно при терминальной ХБП [11]. Существуют также данные о прямой корреляции между СКФ и дозой варфарина [12, 14]. По данным исследований показано, что доза варфарина у пациентов с ХБП 3—5 ст. должна быть ниже в среднем на 20%. Тем не менее современные алгоритмы подбора дозы варфарина не учитывают наличие ХБП и СКФ.
Материал и методы
Проведено одноцентровое проспективное исследование с использованием нового алгоритма подбора дозы варфарина у пациентов с ФП и ХБП. Проводилось сравнение ретроспективных и эмпирических данных.
Наблюдение проводили в кабинете контроля антикоагулянтной терапии на базе кардиологического отделения УКБ № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
В исследование включены пациенты с ФП и ХБП (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2), направленные в кабинет контроля антикоагулянтной терапии Клиники кардиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова из амбулаторных учреждений г. Москвы в связи с невозможностью подбора дозы варфарина в течение 1 года и контролировавшие МНО не реже 1 раза в месяц (ретроспективные данные). У всех больных оценивался риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2VASc, риск кровотечений по шкале HAS-BLED, скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI и время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне (TTR) при возможности на момент включения через 6, 12 и 18 мес после включения. Проводился контроль уровней гемоглобина и креатинина 1 раз в 3 мес (при необходимости чаще). Оценивалось количество больших и малых кровотечений по шкале TIMI, системных тромбоэмболий и инсультов.
Новый алгоритм представляет собой схему подбора дозы варфарина у больных с СКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2, от 30 до 44 мл/мин/1,73 м2 и ниже 30 мл/мин/1,73 м2 (рис. 1, 2).
Рис. 1. Риски кровотечения по шкале HAS-BLED и тромбоэмболических событий по шкале CHA2DS2VASс.
Рис. 2. Схема титрации дозы варфарина у пациентов с ФП и ХБП 3 ст.
Статистический анализ результатов проводился с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 23.0.
Для оценки нормальности распределения данных был проведен тест Колмогорова—Смирнова. Для переменных с нормальным распределением данные представлены как среднее и стандартное отклонение, для переменных с непараметрическим распределением — в виде медианы с указанием интерквартильного интервала (значения 25 и 75 процентилей указаны в скобках). Основные характеристики групп сравнивались с использованием критерия χ2 и точного критерия Фишера для порядковых переменных, критерия Краскела—Уоллиса для непрерывных переменных в независимых выборках с распределением отличным от нормального. Динамика показателей оценивалась с помощью критерия знаковых рангов Уилкоксона для связанных выборок. Различия считались достоверными при p<0,05.
Результаты
В исследование включено 558 пациентов с ФП и ХБП. Клинико-демографическая характеристика представлена в таблице.
По данным таблицы видно, что у одной трети пациентов отмечается снижение СКФ ниже 45 мл/мин/1,73м2. Именно эта группа больных вызывает сложности при назначении антикоагулянтной терапии.
Таблица. Клинико-демографическая характеристика пациентов с ФП и ХБП
| Параметр | Значение |
| Возраст: — моложе 64 лет, n (%) — от 65 до 74 лет, n (%) — старше 75 лет, n (%) | 72 (13) 338 (61) 148 (26) |
| Средний возраст, годы | 71±5 |
| Пол, м/ж, n (%) | 300/258 (54/46) |
| Гипертоническая болезнь, n (%) | 496 (89) |
| Ишемическая болезнь сердца, n (%) — стенокардия напряжения 2—3 ФК — перенесенный в прошлом ИМ — реваскуляризация миокарда в анамнезе | 306 (55) 104 (34) 110 (36) 92 (30) |
| Хроническая сердечная недостаточность, n (%) | 469 (84) |
| Сахарный диабет, n (%) | 206 (37) |
| Ишемический инсульт/ТИА в анамнезе, n (%) | 279 (50) |
| Хроническая болезнь почек, n (%) СКФ от 60 до 45 мл/мин/1,73 м2 СКФ от 44 до 30 мл/мин/1,73 м2 СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 | 399 (72) 117 (21) 42 (7) |
Примечание. ФП — фибрилляция предсердий; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ФК — функциональный класс; ИМ — инфаркт миокарда; ТИА — транзиторная ишемическая атака.
Риски кровотечений и тромбоэмболических событий представлены на рис. 1.
Таким образом, средний балл по шкале HAS-BLED составил 4,2, по шкале CHA2DS2VASс — 5,4.
Алгоритм подбора оптимальной дозы варфарина представлен на рис. 2 и 3.
Рис. 3. Схема титрации дозы вафарина у пациентов с ФП и ХБП 4 ст.
До включения в исследование было зарегистрировано 11 больших и 107 малых кровотечений. Средний срок наблюдения составил 18 мес. Доля времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне на момент включения — 32%, через 6, 12 и 18 мес наблюдения — 46%, 70% и 71% соответственно (p=0,044). Доля пациентов с целевым TTR до включения в исследования составляла 11% (61/558), через 6 мес результаты улучшились (16% (89/558)), через 18 мес отмечается увеличение доли пациентов с целевым значением TTR до 82%.
За весь период наблюдения отмечено 3 больших (p<0,05) и 67 малых кровотечений (p<0,01).
Тромбоэмболических осложнений за время наблюдения зарегистрировано не было.
Обсуждение
Тромбоэмболические события (в первую очередь инсульт) — опасное осложнение ФП. Показано, что риск ишемического инсульта у пациентов с ФП возрастает в 5 раз по сравнению с общей популяцией [17]. Хорошо изучено и повышение риска тромбозов у пациентов с ХБП (особенно среди больных со значительным снижением фильтрационной функции почек — СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2), при этом риск кровотечений также повышается. Таким образом, выбор антикоагулянта у пациентов с сочетанием ФП и ХБП и подбор оптимальной дозы варфарина — непростые задачи для практического врача.
В данном исследовании на основании анализа работы кабинета антитромботической терапии показано, что распространенность ХБП 3б—4 ст. среди пациентов с ФП составляет 28%, при этом доля пациентов с СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2 — 7%. Таким образом, в реальной клинической практике не менее 20% больных, нуждающихся в приеме антикоагулянтов, имеют значительно сниженную функцию почек (СКФ 30—45 мл/мин/1,73 м2). Учитывая значительную распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) среди пациентов с ФП (в данной выборке — 84%), следует ожидать значительные колебания фильтрационной функции почек в зависимости от компенсации ХСН.
В исследовании также показано, что назначение варфарина (при условии тщательного наблюдения за пациентами и регулярного контроля МНО) эффективно и безопасно у этой категории больных. Предложена схема подбора дозы варфарина у пациентов с ХБП (в т.ч. 4 ст.), позволяющая добиться целевого TTR у 82% больных.
Нерешенным остается вопрос о возможности применения ППОАК у пациентов с тяжелой ХБП. На основании фармакологических исследований часть научных сообществ допускают назначение этих препаратов при СКФ >15 мл/мин/1,73 м2 [16]. Данные исследований по фармакокинетике и фармакодинамике ППОАК позволяют предположить, что назначение ингибиторов Xa- фактора (ривароксабан, апиксабан) может быть безопасным у пациентов с ХБП. В настоящее время проводится несколько клинических исследований, изучающих этот вопрос (обсервационное проспективное исследование по изучению эффективности и безопасности рива- роксабана в дозе 15 мг однократно у пациентов с СКФ 15—49 мл/мин/1,73 м2 (XARENO, NCT02663076)). Более того, в настоящее время ведется набор больных в два проспективных рандомизированных исследования по сравнению апиксабана с варфарином у пациентов с ФП и терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе (AXADIA, NCT02933697 и RENAL-AF, NCT02942407).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.