Введение

Остеопороз (ОП), который возникает в результате инволюционных потерь, связанных со старением, а у женщин — дополнительных потерь, связанных с естественной менопаузой, получил название «первичный». «Вторичный» ОП может возникнуть либо в результате последствий основного заболевания, либо лечения таких заболеваний (например, глюкокортикоидами). Диагноз «вторичного» ОП обычно ставится после установления основного заболевания, которое его вызывает. Однако в некоторых случаях ОП может быть первым проявлением основного заболевания. У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) первым шагом в лечении является постановка правильного диагноза. Диагноз ОП при ХБП требует исключения почечной остеодистрофии (ПОД) либо минерально-костных нарушений при хронической болезни почек как причины низкой минеральной плотности костной ткани (МПКТ). При ОП нормальный баланс формирования и удаления кости как путем ее моделирования, так и ремоделирования нарушается таким образом, что уменьшается нормальное накопление костной ткани. Данный процесс можно оценить неинвазивно. Для этого используются маркеры костного метаболизма — определенные вещества, выделяющиеся в кровоток во время формирования или резорбции кости, которые отражают ее метаболическую активность в данный момент времени. Несмотря на их многочисленность, костную щелочную фосфатазу (к-ЩФ) или остеокальцин и дезоксипиридинолин (ДП) следует использовать в качестве эталона для оценки образования и резорбции соответственно [1, 2]. Понимание механизмов формирования кости — важный инструмент при планировании операций дентальной имплантации (ДИ) [3].

Целью исследования явилась попытка с помощью биохимических маркеров костной ткани, отражающих различные аспекты остеогенеза, определить их диагностическую значимость в условиях амбулаторной стоматологической практики при лечении пациентов с ХБП.

Материал и методы

Пациенты проходили лечение в стоматологической клинике ООО «Жемчужина» г. Саратова с 2015 по 2022 г. Проводился комплекс диагностических мероприятий: общее клиническое обследование с учетом соматической патологии осуществлялось с привлечением врачей соответствующего заболеванию профиля с получением заключения о возможности проведения хирургического стоматологического лечения. Обследование и лечение пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (т-ХПН) проводилось в междиализный период по согласованию с врачом-нефрологом. После стоматологического обследования формулировали диагноз «Потеря зубов вследствие несчастного случая, удаления или локальной периодонтальной болезни» К08.1.

Критерии включения: наличие дефекта зубных рядов в боковых отделах верхней и/или нижней челюсти; средний возраст; наличие санированной полости рта и удовлетворительной гигиены полости рта; сохранный (компенсированный — ASA II–III) системный статус; отсутствие противопоказаний к ДИ; наличие информированного согласия на имплантационное зубное протезирование с углубленной оценкой лабораторных, инструментальных показателей. В исследование включены пациенты от 45 до 59 лет (женщины в постменопаузе, мужчины от 50 лет), которым была показана стоматологическая реабилитация. Критерии исключения составили наличие онкологической патологии, гематологических заболеваний, сахарного диабета, патологического ожирения, токсикомании, злоупотребления курением, использование для лечения парентеральных форм бисфосфонатов, любая сопутствующая патология в стадии декомпенсации, наличие дефекта зубного ряда в передних отделах челюсти, несанированная полость рта.

Результаты и обсуждение

Соотношение мужчин и женщин составило 1:1,15 (средний возраст 55,4,8±2,9 года; n=194, средний возраст 52,7±4,1 года, n=226 соответственно). В зависимости от пола, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выделены 12 групп обследованных, каждая из которых соответствовала определенной стадии ХБП [4]. Еще две гендерные группы составили пациенты, находящиеся на амбулаторном гемодиализе и соответствующие стадии G5 ХБП — стадии G5g. У лиц, находящихся в листе ожидания для трансплантации почки и получающих амбулаторный гемодиализ по стандартной программе 3 раза в неделю по 4—5 ч на аппаратах «искусственная почка», длительность заместительной почечной терапии составила менее года у 9 (6%), от 1 года до 3 лет — у 23 (16%), от 3 до 5 лет — у 63 (45%), от 5 до 10 лет — у 40 (29%) человек. У обследованных соматическая патология представлена заболеваниями почек (мочекаменная болезнь, пиелонефрит, гломерулонефрит, поликистоз) — в 151 случае (35,9%, из них 70 мужчин), заболеваниями сердечно-сосудистой системы (гипертоническая нефропатия, ишемическая болезнь почек) — в 76 случаях (18,1%, из них 35 мужчин), ревматологическими болезнями (подагра, недифференцированный коллагеноз, синдром Шарпа, системная красная волчанка, ревматоидный артрит) — 62 случая (14,8%, 18 из них мужчины). Сочетание сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и болезней почек наблюдалось в 85 случаях (20,2%, среди них 47 лиц мужского пола) и сочетание сердечно-сосудистых и ревматологических болезней — в 46 случаях (11%, в том числе 24 мужчины).

Формы ренальной остеодистрофии определяли по уровню гормонального регулятора обмена кальция и фосфора — интактного паратиреоидного гормона (и-ПТГ). Из маркеров формирования кости исследовали активность к-ЩФ, а из маркеров резорбции кости — активность дезоксипиридинолина по отношению к креатинину (ДП/Кр). Исследования выполнены в лабораториях «KDL» Саратова. При статистическом анализе данных использовали пакет прикладных программ Statistica 6.0. Рассчитывали среднюю арифметическую величину и среднеквадратичное отклонение, проводили расчет t-критерия Стьюдента при сравнении средних величин.

При оценке показателей образования и резорбции костной ткани в качестве нормы принимались среднепопуляционные референтные пределы, а также учитывался целевой диапазон этого показателя на разных стадиях ХБП.

Характеристика групп обследованных в зависимости от соматической патологии представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика групп обследованных в зависимости от соматической патологии

В группе G1 у мужчин преобладали сердечно-сосудистые заболевания, среди женщин — болезни почек. В группе G2–G4 у обоих полов лидировали болезни почек. В G5, G5g у мужчин и женщин ведущая патология — сочетание заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек.

С целью дифференциальной диагностики ренальных остеодистрофий, согласно рекомендациям KDIGO 2009, проведено исследование маркера клеточной и гормональной регуляции процессов ремоделирования кости — и-ПТГ, поскольку заметные повышенные или сниженные его значения предсказывает лежащий в их основе костный обмен [5]. Результаты представлены в табл. 2, 3.

Таблица 2. Содержание биомаркера регуляции процессов ремоделирования костной ткани — и-ПТГ (пг/мл) в крови у обследованных

Примечание. * — статистически достоверные при p<0,05.

Таблица 3. Содержание маркера метаболизма костной ткани — к-ЩФ (нг/мл) в крови у обследованных

Примечание. * — статистически достоверные при p<0,05.

Полученные результаты свидетельствуют, что показатель и-ПТГ всегда выше у женщин, независимо от стадии ХБП. Этот показатель разный, в зависимости от патологии, приведшей к ХБП. У всех обследованных с патологией почек, патологией сердечно-сосудистой системы, ревматологическими заболеваниями, приведшими к ХБП, независимо от пола, повышение и-ПТГ (референсное значение нормы –15—65 пг/мл) отмечено, начиная со стадии G3б. Однако сочетание сердечно-сосудистой патологии с патологией почек или с ревматологическими заболеваниями как причина ХБП приводило к повышению и-ПТГ уже на ранних стадиях болезни, начиная с G1. Много лет известно и наши данные подтверждают, что высокий уровень и-ПТГ в крови появляется на начальных стадиях ХБП и, вероятно, зависит от соматической патологии, приведшей к ХБП. Уровень и-ПТГ увеличивается по мере снижения функции почек независимо от заболевания, приведшего к ХБП. Максимальные показатели и-ПТГ — 569,18±77,49 пг/мл (среди лиц женского пола) и 550,02±90,32 пг/мл (среди мужчин) зарегистрированы на стадии G5g, при сочетании сердечно-сосудистых заболеваний и болезней почек как причины ХБП (превышение нормы более чем в 8 раз). При патологии почек как причине ХБП он был ниже и составил 530,01±77,14 пг/мл у женщин и 525,17±49,46 пг/мл — среди мужчин. Минимальные цифры и-ПТГ — 198,03±58,16 пг/мл и 195,74±56,18 пг/мл у аналогичного пола зарегистрированы у лиц с сочетанием сердечно-сосудистых и ревматологических заболеваний как причиной ХБП (превышение нормы в 3 раза). При ревматологической патологии как причине ХБП он оказался выше предыдущего показателя и составил 245,63±54,16 пг/мл и 250,14±70,11 пг/мл соответственно среди мужчин и женщин (превышение нормы более чем в 3,75 раза). Согласно рекомендациям Национального почечного фонда США (2003), целевой диапазон и-ПТГ в плазме по стадиям ХБП составил: для стадии 3 — 35—70 пг/мл (мнение). Показатели, полученные нами у всех обследованных, в диапазоне от 63,21±6,67 до 86,96 ±19,83 пг/мл среди лиц мужского пола. У женщин — от 64,94±12,64 до 104,88±28,05 пг/мл. Для 4 стадии целевой диапазон — 70—110 пг/мл (мнение), наши — среди мужчин — 155,51±54,15 нг/мл, среди женщин — 200,71±32,70 пг/мл. Для 5 стадии целевой диапазон — 150—300 пг/мл (доказано), по нашим результатам: у мужчин 260,62±45,98 пг/мл, у женщин –302,44±55,98 пг/мл. У пациентов, получающих заместительную терапию, оптимальным является уровень и-ПТГ в диапазоне 120—250 пг/мл. Наши результаты — 403,19±57,49 пг/мл среди мужчин и 414,25±71,41 пг/мл — у женщин. Избыток и-ПТГ служит катаболическим для кортикальной кости, вызывая субпериостальную и внутрикортикальную эрозию [6], и может быть анаболическим для трабекулярной кости, приводя к увеличению толщины и количества трабекул [7]. Согласно многим исследованиям, у пациентов с 1—3 стадией ХБП ПОД отсутствует [4], так как у взрослых пациентов с СКФ менее 45 мл/мин не обнаруживается грубой аномалии метаболизма кальция, фосфора, паратиреоидного гормона и витамина D (если на то нет причин, не связанных с заболеванием почек) [8]. Уменьшение МПКТ у данных пациентов предлагается расценивать как ОП [9]. Для наших наблюдений экстраполяция таких выводов невозможна, поскольку во всех обследованных группах имеется подтвержденная почечная патология различного генеза, и на ранних стадиях ХБП речь должна идти не об ОП, а об одной из форм ренальных остеодистрофий.

Установление гистологического типа ПОД на практике основывается на уровне и-ПТГ, так как сывороточная концентрация его хорошо коррелирует с костными гистоморфометрическими параметрами [10] и позволяет с большой долей вероятности диагностировать различные варианты почечных остеопатий.

В настоящее время считается, что во всех случаях уровень и-ПТГ ниже 100 пг/мл с высокой степенью достоверности свидетельствует о ПОД с низким уровнем обмена кости (морфологически — адинамическая костная болезнь (АКБ)). И-ПТГ выше 400 пг/мл ассоциируется с морфологическими признаками фиброзного остеита и смешанной уремической остеодистрофии с присущим им высоким обменом кости [11].

В пределах 100—400 пг/мл диагностическая значимость и-ПТГ для определения состояния кости является очень низкой. В данном случае с одинаковой вероятностью могут встречаться низкий, нормальный и высокий уровень обмена кости. Показатель СКФ 20 мл/мин является разделяющей границей пациентов с АКБ и остеомаляцией [11]. Из этого следует, что АКБ у пациентов на ранних стадиях ХБП является преобладающей формой ПОД, а остеомаляция развивается через некоторое время. Дифференциальная диагностика ПОД является очень важной проблемой, так как использование препаратов, угнетающих костный метаболизм, нежелательно для больных с низким обменом костной ткани и наоборот [12], что требует персонифицированного подхода к диагностике ПОД.

Метаболическая болезнь костей является частым осложнением ХБП. При метаболических заболеваниях костей активность к-ЩФ коррелирует с уровнем формирования костной ткани. Повышение концентрация к-ЩФ характерно для ускоренного костного метаболизма. Результаты содержания маркера метаболизма костной ткани к-ЩФ в крови обследованных представлены в табл. 3.

Референтная норма к-ЩФ у мужчин — от 3,7 до 20,9 нг/мл, у женщин — от 3,8 до 22,6 нг/мл. Согласно нашим результатам, ПОД с высоким обменом кости зарегистрирован начиная со стадии G5 и выше у всех обследованных. Среди лиц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также их сочетанием с патологией почек как причиной ХБП ПОД с высоким обменом кости отмечается на стадиях G4 и выше; при заболеваниях почек как причине ХБП у женщин — со стадии G4 и выше и стадии G5 и выше — среди мужчин. Среди обследованных с ревматологическими болезнями в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями как причиной ХБП ПОД с высоким обменом кости не зарегистрирована.

Активации костеобразования не наблюдается среди лиц обоих полов на стадиях G1–G3б ХБП, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы как причине ХБП. При болезнях почек, а также при сочетании сердечно-сосудистой и почечной патологии как причине ХБП активация костеобразования начинается со стадии G4 у женщин обеих групп и стадии G5 среди мужчин только с патологией почек. При ревматологических заболеваниях как причине ХБП отмечено повышение костеобразования выше пределов референтных значений нормы со стадии G5 и выше среди женщин, со стадии G5g — среди мужчин. Максимальное повышение показателя к-ЩФ отмечено на стадии G5g у женщин с патологией почек как причиной ХБП — 47,17± 11,19 (превышение в 2,25 раза), при этом в группе с заболеваниями сердечно-сосудистой системы как причиной ХБП у женщин его величина составила 45,26±12,19 (превышение в 2,16 раза). Что касается лиц мужского пола, то в аналогичных группах показатели к-ЩФ составили 27,55±4,26 и 27,13±3,89 (превышение в 1,2 раза). При сочетании сердечно-сосудистых заболеваний и болезней почек как причины ХБП активация костеобразования отмечается только среди лиц женского пола, однако менее выраженная, чем в предыдущих случаях у женщин — 27,35±10,25 (превышение в 1,3 раза) на стадии G5g. У мужчин этой группы активация костеобразования не наблюдалась. Среди всех обследованных активация костеобразования отмечается только среди женщин, начиная со стадии G5 ХБП и выше, где показатель к-ЩФ максимальный на стадии G5g — 31,25±9,49 (p<0,05) — превышение в 1,5 раза. Среди мужчин показатель к-ЩФ на этой стадии составил 22,41±4,90 (p<0,05) и свидетельствовал об отсутствии активации костеобразования.

О показателе резорбции, осуществляемой остеокластами при разрушении коллагена, судили по выходу ДП из кости в сосудистое русло. Увеличение его в моче говорит о разрежении и деградации костной ткани, снижении адсорбции костного кальция, разрушении коллагена 1-го типа. Сведения литературы, касающиеся изучения пиридиновых связей коллагена у больных ХБП, немногочисленны, а их клиническая значимость продолжает изучаться. Результаты представлены в табл. 4.

Таблица 4. Содержание ДП/Кр (нмоль/ммоль) в моче у обследованных

Примечание. * — статистически достоверные при p<0,05.

У женщин референтный нормальный уровень ДП в моче равен 3,0—7,4 нмоль/ммоль креатинина; у мужчин — 2,3—5,4 нмоль/ммоль креатинина. На начальной стадии ХБП — G1 у мужчин имеется повышенная резорбция кости при любой соматической патологии, инициировавшей развитие ХБП, однако при патологии сердечно-сосудистой системы активность ее наименьшая — 5,41±0,68. Наибольшая активность резорбции на данной стадии при ревматологической патологии — 6,10±1,80 и при сочетании этой патологии с заболеваниями сердечно-сосудистой системы — 6,53±2,79. Среди женщин на данной стадии минимальная активность резорбции установлена у пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы, приведшей к ХБП, — 7,45±1,71, а наибольшая активность резорбции зарегистрирована среди пациентов с ревматологической патологией, приведшей к ХБП, — 8,51±2,46 и при сочетании сердечно-сосудистых и ревматологических заболеваний как причине ХБП, где этот показатель составил 9,47±3,43. По мере утяжеления ХБП показатель ДП/Кр нарастал — увеличивалась резорбция костной ткани. Максимальная выраженность резорбтивных процессов установлена на стадии G5g, среди лиц с ревматологической патологией в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у мужчин этот показатель составил 7,83±3,08 (превышение в 1,45 раза), у женщин — 11,07±1,46 (выше нормы в 1,5 раза). Минимальное повышение показателя резорбции на этой стадии ХБП зарегистрировано среди мужчин с болезнями сердечно-сосудистой системы — 6,75±2,54 (превышение в 1,25 раза) и с патологией почек, приведшей с ХБП, — 6,88±2,21 (выше нормы в 1,27 раза). При сочетании сердечно-сосудистой и почечной патологии как причине ХБП G5g показатель резорбции составил 7,67±2,18 (превышение в 1,42 раза). Среди женщин на конечной стадии ХБП минимальный показатель резорбции отмечен у лиц с патологией сердечно-сосудистой системы, лежащей в основе генеза ХБП, — 9,29 ±1,60 (превышение в 1,26 раза). При болезнях почек как причине ХБП показатель резорбции составил 9,45±1,82 (превышение в 1,28 раза), а при сочетании сердечно-сосудистой и почечной патологии — 10,32±0,39 (выше нормы в 1,4 раза).

Среди всех обследованных мужчин отмечен рост резорбционных процессов кости от стадии G1, где показатель ДП/Кр составил 5,79±0,91 (выше нормы в 1,07 раз), до стадии G 5g — 7,31±3,23 (p> 0,05) (превышение нормы в 1,35 раза). Среди лиц женского пола этот показатель в стадии G1 составил 8,12±2,72 (превышение в 1,14 раза), а в стадии G5g –10,15±1,95 (p<0,05) (выше нормы в 1,37 раза). Повышение показателя ДП/Кр — маркер замедленного костного метаболизма. Показатели резорбции на всех стадиях ХБП у женщин были выше, чем среди мужчин.

Таким образом, у пациентов с ХБП характерной особенностью с момента начала процесса является активация резорбции (остеолитическая или деструктивная фаза) (табл. 5).

Таблица 5. Направленность процессов остеогенеза (в %) в зависимости от пола на разных стадиях ХБП

Примечание. к — процесс костеобразования по показателю к-ЩФ; р — резорбция кости по показателю ДП/Кр; N — референтное значение нормы показателя к-ЩФ.

Резорбция развивается независимо от пола, более выражена у женщин и зависит от соматической патологии, приведшей к ХБП, прогрессирует с увеличением стадии ХБП. На стадии G5g при болезнях почек и сердечно-сосудистой патологии, инициировавшей ХБП, начинают доминировать процессы костеобразования (остеопластическая или остеосклеротическая фаза). Выраженность костеобразования зависит от пола (более выраженная у женщин и минимально выраженная среди лиц мужского пола). Среди обследованных с ревматологической патологией и в сочетании ее с сердечно-сосудистыми заболеваниями, инициировавшими ХБП, активация костеобразования не выявлена. При сочетании сердечно-сосудистой и почечной патологии, инициировавшей ХБП, наблюдается активация костеобразования, однако ее показатель (к-ЩФ) не превышает показателя активности резорбционных процессов (ДП/Кр) на этой стадий ХБП.

Выводы

1. Врачу-стоматологу-хирургу важно знать состояние костной ткани уже на этапе планирования операции ДИ. С этой целью у пациентов с ХБП целесообразно проводить исследование и-ПТГ для выявления форм ПОД, однако все формы ПОД не удается дифференцировать таким способом.

2. У пациентов с ХБП по соотношению метаболических показателей костной ткани (к-ЩФ и ДП/Кр) становится допустимым судить о скорости костных потерь и выбирать соответствующую терапию: при ускоренном костном метаболизме — антирезорбтивные препараты, при низкой — стимулирующие строительство костной ткани.

3. В условиях амбулаторной стоматологической практики перед проведением операции ДИ пациентам с ХБП в перечень обязательных исследований необходимо включить исследование к-ЩФ и ДП/Кр.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.