В последнее время все большее внимание уделяется теории вовлеченности рецепторов врожденного иммунитета в патогенез инфекционного эндокардита. Наибольшее внимание исследователей заслужили TOLL-подобные рецепторы (TOLL-like receptors, TLR).

TOLL-подобные рецепторы обнаружены на многих клетках организма и в первую очередь на тех, которые отвечают за врожденный иммунитет (макрофагах, дендритных клетках, эозинофилах, тучных клетках, натуральных киллерах), на Т- и В-лимфоцитах, а также на кардиомиоцитах [17].

Углубленное изучение роли TOLL-подобных рецепторов в формировании инфекционного поражения эндокарда определяется необходимостью поиска новых дооперационных диагностических критериев оценки вероятности благополучного исхода хирургического вмешательства.

По данным статистических исследований Лозаннского университета, подготовленных для Всемирной организации здравоохранения, в 2010 г. около 57% общей смертности населения в России приходится на сердечно-сосудистые заболевания [12].

Среди всех сердечно-сосудистых заболеваний важное место занимают приобретенные пороки клапанов сердца. Клинические проявления их весьма многообразны, в зависимости от этиологии, локализации, степени поражения клапанов, длительности существования порока, сформировавшегося нарушения гемодинамики и сопутствующих заболеваний [4].

В последнее десятилетие на второе место среди причин приобретенных пороков сердца вышли инфекционные эндокардиты. Если 10—15 лет назад инфекционное воспаление эндокарда выявлялось у пациентов на фоне сформированного порока сердца, то в настоящее время участились так называемые первичные эндокардиты, когда инфекционные агенты поражают неизмененные клапаны. Серьезной проблемой стали инфекционные эндокардиты трехстворчатого клапана у лиц, применяющих внутривенные наркотики [8].

Тяжесть течения и частота летальных исходов при инфекционных эндокардитах во многом определяется видовым составом возбудителей. Чаще это стафилококки и стрептококки, но удельный вес грамотрицательных бактерий и грибов, резистентных к антибактериальной терапии, постепенно увеличивается. Оценить патогенетическую роль видового состава возбудителей можно исходя из количества смертельных исходов, приходящихся на каждый вид возбудителя. Так, при инфекционном эндокардите, вызванном золотистым стафилококком, летальность составляет 60—80%, грамотрицательной флорой — 47—72%, а при грибковом эндокардите — до 100% [6].

Удельный вес инфекционного эндокардита (ИЭ) в структуре приобретенных пороков сердца среди жителей Сибирского региона составляет 33%. Из них первичный ИЭ — 45,9%, вторичный — 39%, протезный — 15,1%. Поздний протезный ИЭ составил 57% в структуре всех дисфункций протезированных клапанов сердца, что значительно превышает общероссийские показатели — 33,4% [1].

ИЭ — заболевание инфекционной природы с локализацией возбудителя на клапанах сердца, пристеночном эндокарде, протекающее с клинической картиной выраженной септической интоксикации, сосудистыми осложнениями и с высокой летальностью. Образование микробных вегетаций на створках клапанов приводит к дегенеративно-дистрофическим изменениям и обусловливает необходимость протезирования [2].

Необходимость хирургического лечения пациентов с этой патологией определяет активное внедрение новых хирургических технологий и необходимость поиска новых диагностических критериев для оценки вероятности благополучного исхода хирургического вмешательства.

Основываясь на современных знаниях, к патогенетическим факторам развития ИЭ можно также отнести и генетически детерминированное или филогенетически сформированное ослабление иммунного надзора за микробным биоценозом организма. В последнее время все большее внимание уделяется теории вовлеченности рецепторов врожденного иммунитета в патогенез ИЭ.

Иммунная система человека традиционно разделена на врожденный и адаптивный компоненты — каждый с различной функцией и ролью. Деление условно потому, что взаимодействие множества влияющих дуг на друга звеньев очень тесное, и не всегда их функции можно четко разграничить. Совместное функционирование создает очень мощную, имеющую множество звеньев, защиту [9, 15].

Первым эволюционным этапом является врожденный иммунитет. Его задача — распознавание и уничтожение чужеродных агентов. Эффекторные механизмы врожденного иммунитета активизируются немедленно после инвазии чужеродного агента и начинают контролировать его репликацию. Реакции врожденного иммунитета реализуются клеточными (нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, естественные киллеры) и гуморальными (хемокины, антибактериальные пептиды, компоненты комплемента, белки острой фазы воспаления, матриксная металлопротеиназа и ее антагонисты, тканевые ингибиторы металлопротеиназы) звеньями иммунной системы. Одним из основных свойств его реакций, реализующихся за счет клеточного звена, является способность распознавать чужеродный агент и отличать чужеродные молекулы от продуктов апоптоза собственных клеток, образующихся в норме [7, 11].

Координация реакции врожденного иммунитета осуществляется посредством рецепторов, различающих стереотипные и консервативные в эволюции молекулы микроорганизмов, присущие одновременно большим систематическим группам микробов и выполняющие стереотипные жизненно важные функции [5].

Классы молекул, синтезируемые исключительно микробами, называют ассоциированными с патогенами молекулярными структурами (ассоциированные с патогеном молекулярные паттерны — рathogen-associated molecular patterns — PAMP). Наиболее известными PAMP, характерными для больших групп патогенов, являются бактериальный липополисахарид — ЛПС (грамотрицательные бактерии), липотейхоевые кислоты (грамположительные бактерии), пептидогликан (грамотрицательные и грамположительные бактерии) маннаны, бактериальная ДНК, двуспиральная РНК (вирусы) и глюканы (грибы).

В процессе изучения PAMP выяснилось, что для выявления микробной инвазии врожденная иммунная система высших позвоночных использует два способа:

— собственно распознавание чужеродных для организма молекулярных структур микробного происхождения (собственно PAMP);

— распознавание эндогенных факторов, синтезируемых de novo или изменяющих свою локализацию в ответ на инфекцию или иной стресс для клетки (ассоциированные со стрессом молекулярные паттерны — disstress-associated molecular patterns — DAMP) [19—21].

Таким образом, врожденная иммунная система может реагировать как непосредственно на микробы, так и на потенциально опасные изменения в организме, вызванные инфекцией или другими патологическими процессами.

Для быстрого ответа врожденная иммунная система использует неклональные наборы распознающих рецепторов, называемых паттерн-распознающими рецепторами (pattern-recognition receptors — PRR). Распознавание PAMP осуществляется только распознающими паттерн рецепторами. В распознавании DAMP участвуют как PRR, так и специализированные рецепторы, предназначенные только для выявления «измененного своего» [14, 25].

По современным данным [10], существует несколько групп паттерн-распознающих рецепторов, которые могут секретироваться, экспрессироваться на поверхности или внутри клетки.

По функции PRR можно разделить на две группы: эндоцитозные и сигнальные (см. таблицу).

Эндоцитозные PRR (маннозные рецепторы и скавенджер-рецепторы) экспрессированы на поверхности антигенпредставляющих клеток (фагоцитов). После распознавания соответствующего РАМР они опосредуют поглощение и доставку к лизосомам патогена, где впоследствии происходит его разрушение с образованием антигенных детерминант, которые в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса представляются клеткам адаптивной иммунной системы и запускают классический иммунный ответ.

К сигнальным относят NOD и TLR-рецепторы. NOD (1,2-nucleotide-binding oligomerization domain containing (1,2)-NLR, NOD-подобные рецепторы) — цитозольные сенсоры компонентов клеточной стенки бактерий. Находясь в цитозоле, NOD-1 и NOD-2-рецепторы могут индуцировать экспрессию противовоспалительных и антимикробных факторов в ответ на стимуляцию компонентами клеточной стенки бактерий, однако наиболее важной их функцией является активация инфламасом — мультипептидных комплексов, необходимых для секреции цитокинов семейства интерлейкинов (IL-1, IL1β, IL-18, IL-33) [23, 28, 29].

Наибольшее внимание исследователей заслужили TOLL-подобные рецепторы (TLR). В настоящее время известно 13 видов TLR, 10 из которых распознают практически все известные РАМР грамположительных и грамотрицательных бактерий, вирусов и грибов. Кроме того, среди лигандов TLR могут быть отдельные синтетические препараты, ряд эндогенных продуктов, появление которых свидетельствует о присутствии иной (неинфекционной) опасности (белки теплового шока и мочевую кислоту, продукты некроза и апоптоза).

Установлено, что PRR являются белками различных семейств. Как правило, в молекуле PRR присутствует один или несколько консервативных доменов. Разнообразие PRR создается как ограниченными структурными вариациями в пределах одного домена, так и различным сочетанием доменов. Вариабельность доменной структуры PRR определяет их разнообразную локализацию — во внеклеточных средах, на поверхностной мембране клеток, на мембранах эндоплазматической сети и эндолизосом, в цитозоле. Благодаря этому врожденная иммунная система осуществляет надзор за большинством компартментов клетки и организма [3, 26].

Наличие TLR генетически обусловлено, поэтому в небольших количествах они находятся на клетках естественного иммунитета (как, впрочем, и на других клетках организма) уже при рождении ребенка. После контакта с микрофлорой количество рецепторов увеличивается. Следовательно, клетки организма человека в зависимости от количества проявляющихся на них TLR могут находиться в активном и неактивном состоянии. При раздражении микробными продуктами происходит активация клеток, т.е. на них увеличивается количество TLR. В целом TLR характеризуются довольно низкой экспрессией на поверхности клеток (для моноцитов от нескольких сотен до нескольких тысяч молекул на клетку) [15]. Отмечается возрастное снижение степени экспрессии TLR. Возможно, это является одной из причин повышения чувствительности к инфекциям у пожилых людей. Наблюдаются также индивидуальные особенности экспрессии, что может быть связано с индивидуальной чувствительностью к возбудителям различных заболеваний. Повышенная индивидуальная восприимчивость также обусловлена мутациями в генах TLR. Так, мутации в гене TLR4, детерминирующем распознавание ЛПС грамотрицательных бактерий, приводят к отмене ответа на стимуляцию ЛПС и повышают чувствительность к инфицированию грамотрицательной флорой [18, 27]. Сдвиги в составе TLR и нарушения их регуляторной функции могут стать причиной самых разных патологий. Так, снижение активности TLR сказывается на микробном биоценозе. И тогда условно-патогенная микрофлора становится постоянной микрофлорой организма, что приводит к атипичным формам воспалительных процессов. Повышенная активность TLR, напротив, связана с развитием аллергических и аутоиммунных заболеваний. Вполне вероятно также, что патологические состояния в организме, вызванные пониженной активностью одних TLR, могут приводить к повышению активности других с развитием соответствующих патологий. Не менее важно, что за счет TLR иммунная система, кроме всего прочего, следит за набором микроорганизмов, оптимальным для жизнедеятельности человека.

Помимо образраспознающей, система TLR обладает и общерегуляторной функцией, координирующей связи между врожденным и приобретенным иммунитетом. Распознавание микробных компонентов TLR инициирует активацию сигнальных путей, в результате чего происходит экспрессия множества генов, в том числе генов цитокинов (IL-1, -2, -6, -8, -12, TNFα, INFγ) и других ко-стимуляторных молекул [13, 24, 30]. На уровне организма активация синтеза и секреции перечисленных молекул приводит к развитию воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от патогенов. На клеточном уровне эффект реализуется в трех направлениях. Во-первых, происходят активация самих фагоцитов и значительное усиление их эффекторного потенциала (фагоцитоз, переваривающая активность, продукция активных форм кислорода), что нередко ведет к элиминации патогенов без участия адаптивной иммунной системы. Во-вторых, уже имеющиеся антигенспецифические клетки адаптивного иммунитета переходят в активированное состояние и усиливают свои эффекторные функции. В частности, зрелые В-лимфоциты увеличивают продукцию иммуноглобулинов и становятся более чувствительными к антигенной стимуляции, а Т-эффекторы наращивают киллерные функции. В-третьих, происходит активация (прайминг) нативных лимфоцитов и подготовка их к началу адаптивного иммунного ответа [29, 31].

Современные представления о жизненном цикле микроорганизмов и их изменчивости, позволяющей им адаптироваться к условиям окружающей среды, включают положение о том, что микроорганизмы в ходе эволюции выработали механизмы ухода от ответа врожденного иммунитета [14, 16]. Это служит одной из причин генерализации инфекции. Вторая причина — служат глубокие нарушения тканевого метаболизма, прежде всего в окружении активно вегетирующего первичного патологического микробиоценоза, а затем, по мере развития системных метаболических расстройств, и в отдаленных регионах, где вторичные нарушения клеточного метаболизма приводят к морфофункциональным изменениям, соответствующим позитивной (т.е. привлекающей) тропности микропатогенов, проникших в микрососудистое русло.

Все изложенное указывает на то, что дефекты в системе TLR (нарушение распознавания лигандов или изменение уровня экспрессии TLR, трансдукции сигнала, выработки эффекторных молекул, а также полиморфизм генов) могут приводить к развитию инфекционного эндокардита.

Таким образом, учитывая известные факты о патогенезе заболевания и значении рецепторов, распознающих патоген в идентификации возбудителя, инициации иммунного ответа и воспалительной реакции, следует считать целесообразным углубленное изучение роли TLR как ключевых индукторов провоспалительных цитокинов и антимикробных пептидов, в формировании инфекционного поражения эндокарда.