Хирургические и эндоваскулярные методы лечения больных ИБС активно применяются в течение последних нескольких десятилетий. Все достижения чрескожных коронарных вмешательств не были бы реализованы без антитромботического лечения (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), проводимого до и после вмешательств. Считается, что недостаточная эффективность антитромбоцитарной терапии обусловлена не только тяжестью основного процесса (атеросклероза) и исходными изменениями функции тромбоцитов, но и широкой вариабельностью чувствительности тромбоцитов к средствам, входящим в двухкомпонентную комбинацию. Немало публикаций в последние годы посвящено этой теме — проблеме резистентности к антитромбоцитарным препаратам и прежде всего к клопидогрелу.

Существует корреляция между резистентностью к антиагрегантным препаратам и клиническими исходами.

У пациентов, резистентных к антиагрегантной терапии, по сравнению с пациентами, чувствительными к препаратам этой группы, отмечается более частое (в 2,5—3,5 раза) развитие инфаркта миокарда (ИМ), эпизодов нестабильной стенокардии, ишемических инсультов. Показано, что низкая реакция на клопидогрел ассоциируется с риском острого и подострого тромбоза стента в ранние (30 дней) сроки после коронарного стентирования, а также с увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых причин [4, 7].

Высокий уровень агрегации тромбоцитов (т.е. наличие резистентности), несмотря на двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию, может явиться фактором риска тромбоза стента [5].

Цель настоящего исследования — изучение зависимости риска развития сердечно-сосудистых осложнений, возникших в течение года применения двухкомпонентной антиагрегантной терапии, от уровня агрегации тромбоцитов у пациентов при плановом стентировании коронарных артерий, рассмотрение возможных путей преодоления резистентности к клопидогрелу.

В исследование включены 100 больных (76 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 40 до 79 лет (средний возраст 61 год).

Критерии включения в исследование: стабильная стенокардия напряжения II—IV функционального класса; наличие гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий по данным коронарографии (КГ), при которых требуется реваскуляризация; техническая возможность выполнения ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

Агрегацию тромбоцитов исследовали турбидиметрическим методом Борна, основанном на регистрации изменений светопропускания богатой тромбоцитами плазмы [1]. В качестве индуктора агрегации тромбоцитов использовали раствор арахидоновой кислоты в конечной концентрации 0,5 мг/мл и раствор аденозиндифосфата (АДФ) в конечной концентрации 5 ммоль/л. Агрегацию тромбоцитов измеряли как максимальное изменение (увеличение) светопропускания богатой тромбоцитами плазмы в процентах после добавления индукторов.

Критерием резистентности к ацетилсалициловой кислоте являлся уровень агрегации тромбоцитов ≥20% после индукции арахидоновой кислотой в дозе 0,5 мг/мл.

Для оценки степени снижения агрегации тромбоцитов в ответ на прием клопидогрела рассчитывали степень уменьшения максимальной интенсивности агрегации (СУИА) тромбоцитов под действием АДФ в концентрации 5 ммоль/л от исходного (до начала терапии клопидогрелом) в процентах. При СУИА тромбоцитов <10%, 10—29% и ≥30% пациентов рассматривали как резистентных, «частично резистентных» и чувствительных к терапии клопидогрелом соответственно.

В настоящем исследовании в группу резистентных к клопидогрелу пациентов были объединены как относящиеся к частично резистентным, так и к полностью резистентным.

Все больные постоянно длительно принимали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг/сут.

У всех больных перед переводом на двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию (т.е. добавление клопидогрела к принимаемой больными ацетилсалициловой кислоте) определяли выраженность агрегации тромбоцитов, индуцированную как арахидоновой кислотой, так и АДФ (День 0). После этого проводили рандомизацию пациентов на две группы с использованием таблицы случайных чисел. Общая схема исследования представлена на рисунке.

В 1-ю группу (группа А) вошли 53 пациента, которые получали клопидогрел в дозе 75 мг/сут в течение 7 дней перед процедурой баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий. У этих больных до начала приема клопидогрела (День 0) определяли агрегацию тромбоцитов с арахидоновой кислотой и АДФ. Повторное определение агрегации тромбоцитов с АДФ проводили на 7-й день (День 7). В зависимости от полученных результатов в День 7 пациенты были разделены на чувствительных к клопидогрелу (n=29; в последующем они продолжали прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг) и резистентных (n=24). Последним за сутки до проведения стентирования коронарных артерий (День 7) дополнительно назначали нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. У 6 человек из этой группы удалось добиться адекватного снижения степени агрегации тромбоцитов. У 18 больных операция стентирования коронарных артерий выполнялась на фоне повышенной реактивности тромбоцитов, в связи с чем они принимали клопидогрел в удвоенной дозе 150 мг/сут на протяжении последующего периода наблюдения. Таким образом, в группе А на основании данных агрегационной способности тромбоцитов и изменений анти-агрегантной терапии чувствительными к клопидогрелу оказались 35 человек, резистентными — 18.

Во 2-ю группу (группа Б) вошли 47 пациентов, у которых за сутки до выполнения операции стентирования коронарных артерий клопидогрел назначался в нагрузочной дозе 300 мг. После определения агрегации тромбоцитов на следующий день (День 1) эта группа была разделена на две подгруппы в зависимости от показателей реактивности тромбоцитов. Чувствительными оказались 15 больных (им выполняли стентирование коронарных артерий, а в дальнейшем они принимали клопидогрел в дозе 75 мг/сут), резистентных — 32. Последним в этот же день назначали еще одну нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. После этого у 14 человек выявлена нормальная чувствительность к клопидогрелу и они получали в дальнейшем 75 мг клопидогрела ежедневно; 18 пациентов по-прежнему были резистентными; операция стентирования коронарных артерий выполнялась на фоне повышенной реактивности тромбоцитов. Таким пациентам был рекомендован прием 150 мг клопидогрела в сутки. Таким образом, в группе Б в результате коррекции дозы клопидогрела по данным относительного показателя агрегации тромбоцитов с АДФ чувствительными к препарату оказались 29 человек, резистентными — 18.

Период наблюдения составлял 12 мес. Клинические исходы оценивали через 6 и 12 мес. Оцениваемый в нашем исследовании исход был комбинированным. В него входили смерть от сердечно-сосудистых причин, повторный нефатальный ИМ, рецидив стенокардии, острое нарушение мозгового кровообращения, острое нарушение периферического кровообращения.

Статистический анализ проводили с использованием программы SPSS 17.

Все пациенты, вошедшие в исследование, продолжали наблюдаться в течение года. Все 100% продолжали прием клопидогрела в дозе 75 или 150 мг/сут (удвоенную дозу назначали с целью преодоления резистентности к нему). Резистентными к ацетилсалициловой кислоте оказались 21% больных, к клопидогрелу — 56%.

За период наблюдения 6 мес у 4 (4%) пациентов отмечено развитие сердечно-сосудистых осложнений: у 1 — ИМ, у 3 — рецидив стенокардии. При этом из них резистентными к клопидогрелу оказались 3 пациента, 1 был чувствителен к препарату. Пациенту, перенесшему ИМ, была выполнена повторная КГ; при этом выявлен тромбоз стента.

Через 12 мес после выполнения баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий у 11 (11%) пациентов отмечены неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы: ИМ — у 2, рецидив стенокардии — у 9. При этом из них резистентными к клопидогрелу были 9 пациентов, чувствительными — 2. Двум пациентам с развившимся ИМ была выполнена КГ, в результате чего у одного из них выявлен тромбоз стента, у второго — тромбоз другой локализации. 3 пациентам с рецидивирующей стенокардией также выполняли КГ, при этом у 2 пациентов (резистентных) выявлен тромбоз стента, у 1 (чувствительный к клопидогрелу) — развитие тромбоза другой локализации.

На основании приведенных данных совершенно очевидна связь развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов от наличия резистентности к клопидогрелу. Через 6 мес наблюдения среди пациентов, у которых развились неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы, резистентных к клопидогрелу было 50%, частично резистентных — 25% и чувствительных — 25% (р=0,001). Наличие резистентности к клопидогрелу повышало риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов через 6 мес терапии на 42%.

Через 12 мес наблюдения среди пациентов, у которых развились неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы, резистентных к клопидогрелу было 63,6%, частично резистентных — 18,2% и чувствительных — 18,2% (р<0,0001). Наличие резистентности к клопидогрелу повышало риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений через 12 мес терапии на 45%.

В нашем исследовании за период наблюдения 6 мес у 4 (4%) пациентов отмечено развитие сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, нестабильная стенокардия), из них резистентными к клопидогрелу оказались — 3. В дальнейшем через 12 мес уже у 11 (11%) больных отмечены неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы. Резистентными к клопидогрелу при этом были 9 человек. Наличие резистентности к клопидогрелу повышало риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов через 6 мес терапии на 42%, а через 12 мес — на 45%. Однако следует указать на ограничения нашего исследования, которые выражаются в маленьких по численности группах, небольшом периоде наблюдения.

Цель настоящего исследования — не только обнаружение повышенной реактивности тромбоцитов в ответ на индукцию АДФ, но и коррекция этого результата посредством увеличения суточной дозы клопидогрела до 150 мг. Необходимость влияния на резистентность связана со статистически значимым увеличением числа сердечно-сосудистых осложнений у резистентных к антитромбоцитарным препаратам пациентов. Подобные попытки проводились, в частности, в исследовании CURRENT-OASIS-7 [3], когда краткосрочное увеличение дозы клопидогрела до 150 мг/сут привело к статистически значимому уменьшению на 15% частоты развития первичных неблагоприятных исходов, на 22% риска развития ИМ и на 42% риска тромбоза стента в отсутствие увеличения частоты кровотечений. Противоположные результаты получены в исследовании GRAVITAS, согласно которому удвоение дозы клопидогрела у пациентов со стентами с лекарственным покрытием и высокой остаточной активностью тромбоцитов не дает преимуществ в отношении сердечно-сосудистых осложнений и тромбозов стентов по сравнению с приемом стандартной дозы клопидогрела 75 мг. Однако практический вопрос тестирования агрегационной активности тромбоцитов в повседневной практике до сих пор не решен. Поэтому интересными будут результаты проводимого в настоящее время исследования ADAPT-DES, в котором оценивается значение в клинической практике показателя агрегации тромбоцитов методом VerifyNow. Кроме удвоения дозы клопидогрела в качестве преодоления резистентности к препарату необходимо рассматривать новые лекарственные средства, к которым можно отнести прасугрел (доказательной базой для препарата является исследование TRITON-TIMI 38, [6]) и тикагрелор, эффективность которого сравнивали с клопидогрелом в исследовании PLATO [1]. Наиболее вероятно, что каждый антиагрегантный препарат должен будет занять определенную нишу в арсенале средств для пациентов, страдающих ИБС. Другой стратегией в преодолении резистентности к клопидогрелу является изучение ее генетических аспектов. В настоящее время доказано, что наиболее уязвимы гены CYP2C19 и ABCB1, в связи с чем активно изучаются их полиморфизмы. Имеющиеся в арсенале антиагрегантные препараты, появление новых препаратов с различными характеристиками должно сделать подход к назначению антиагрегантов более гибким и позволить врачу выбирать оптимальную тактику лечения для каждого конкретного пациента.

1. Резистентность к клопидогрелу ассоциируется с более высокой (в 4 раза) частотой развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов на протяжении периода наблюдения в 12 мес.

2. Наличие резистентности к клопидогрелу повышает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов через 6 мес терапии на 42%, а через 12 мес — на 45%.

3. С целью преодоления резистентности к клопидогрелу у больных со стабильными формами ИБС перед проведением стентирования коронарных артерий целесообразно увеличение его суточной дозы до 150 мг.