Ожидаемая продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий с имплантированными устройствами модуляции сердечной сократимости

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире, она связана с низкой ожидаемой продолжительностью жизни (ОПЖ), низким качеством жизни и высокой экономической нагрузкой на систему здравоохранения [1]. За последние несколько десятилетий было разработано множество фармакологических и аппаратных методов лечения ХСН, но тем не менее прогноз при ХСН остается неблагоприятным [2]. При ХСН наиболее частой аритмией является фибрилляция предсердий (ФП), которая ассоциируется с высоким риском смертности и сокращением ОПЖ у пациентов с сердечной недостаточностью [3]. Согласно данным российского многоцентрового проспективного когортного исследования РИФ-ХСН (n=1003) смертность в группе рациональной терапии ХСН и ФП в течение года составила 8,5%, а в группе нерациональной терапии — 14,8% [4].

Ведущими задачами лечения больных ФП и ХСН становятся увеличение продолжительности жизни, профилактика развития возможных осложнений и уменьшение проявления симптомов [5, 6]. В настоящее время пациентам с ХСН и ФП при сохранении симптомной ХСН доступна терапия модуляции сердечной сократимости (МСС). МСС — это электрофизиологический метод лечения ХСН, основанный на высокоамплитудной стимуляции межжелудочковой перегородки (МЖП) правого желудочка (ПЖ) в абсолютно рефрактерный период. МСС улучшает сократимость миокарда без увеличения его потребности в кислороде [7]. Известно, что МСС положительно влияет на функциональный класс (ФК) ХСН, качество жизни и повышает толерантность к физической нагрузке, особенно у пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) от 25 до 45% и с III ФК ХСН по NYHA на оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) как у пациентов с синусовым ритмом, так и с ФП [8]. По данным крупнейшего регистра ССМ-REG, у пациентов с ФВ ЛЖ от 25 до 45% имплантация системы МСС улучшает выживаемость по сравнению с расчетной по шкале MAGGIC (Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure) [9]. Ни в одном из клинических испытаний и регистров не была оценена ожидаемая продолжительность жизни у больных на фоне МСС-терапии.

Цель исследования — оценка наблюдаемой ожидаемой продолжительности жизни пациентов с ХСН и ФП с имплантированными устройствами МСС по сравнению с расчетной по шкале MAGGIC.

В проспективное исследование включено 100 пациентов в течение 2018—2019 гг., которым были имплантированы устройства МСС с 2 желудочковыми электродами (Optimizer Smart, Impulse Dynamics, США) в рамках клинической апробации Министерства здравоохранения №КА-027-2018. Клиническое испытание проводилось в соответствии с этическими положениями Хельсинкской декларации и Национальным стандартом Российской Федерации — «Надлежащая клиническая практика Good Clinical Practice» ГОСТ Р52379—2005. Одобрение независимого этического комитета Министерства Здравоохранения Российской Федерации было получено для проведения клинической апробации 15 мая 2018 г., протокол №4. Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov, идентификационный номер: NCT05550792. Все пациенты подписали информированное согласие на участие и соответствовали критериям включения: возраст пациентов старше 18 лет, документально подтвержденная ХСН с ФВ ЛЖ 20—40%, II—III ФК по NYHA в течение как минимум 3 мес до скрининга в сочетании с ФП, ОМТ ХСН в соответствии с текущими рекомендациями [10], отсутствие признаков декомпенсации ХСН ≥1 мес. Промежуточные и основные результаты настоящего проспективного исследования были опубликованы ранее [11—13]. Наблюдение за больными длилось в течение 3 лет после имплантации системы МСС. Регистрировались сердечно-сосудистая смерть и смерть от всех причин в течение 3 лет контроля.

Статистическая обработка данных исследования проведена с использованием программного обеспечения SPSS Statistics 26.0 (IBM corp., США) и Microsoft Excel 2010 (Microsoft, США). Описательная статистика непрерывных количественных данных после анализа нормальности распределения представлена в виде среднего значения (M), стандартного отклонения (±SD) и/или 95% доверительного интервала (ДИ) через дефис (5—95%) при нормальном распределении, в виде медианы (Md) и значений 25% нижнего и 75% верхнего квартилей (Q) через точку с запятой (25%; 75%) при ненормальном распределении.

Таблица 1. Наблюдаемая смертность пациентов за 1,2 и 3 год после имплантации устройства МСС

Методика расчета ОПЖ рассчитана для 10 лет наблюдения, анализ включает в себя несколько этапов:

— оценку наблюдаемых показателей смертности пациентов после имплантации устройства МСС;

— вычисление ожидаемой динамики смертности на основании литературных данных [2, 3, 14];

— оценку ожидаемых показателей смертности для обследуемых больных в 1-й и 3-й год без установки устройства МСС на основании шкалы риска MAGGIC [15];

— вычисление ожидаемой динамики смертности для обследуемых лиц на основании модели, построенной на этапе (2);

— вычисление наблюдаемой и ожидаемой продолжительности жизни;

— оценку значимости различий ОПЖ.

1. Оценка наблюдаемых показателей смертности после имплантации устройства МСС. Оценка наблюдаемых показателей смертности обследуемых пациентов после имплантации системы МСС выполнена методом анализа Каплана—Майера. Построены ДИ для показателей смертности в 1-й, 2-й и 3-й год наблюдения. Поскольку дизайн исследования не предусматривает более длительный катамнез, дальнейшие расчеты проводили, исходя из предположения, что смертность в течение 7 лет не наблюдается. Расчеты показателей ОПЖ на основе шкалы риска MAGGIC выполняли в общей группе испытуемых, а также в подгруппах с ожидаемым уровнем смертности в 3-й год наблюдения ниже (LOW) и выше (HIGH) наблюдаемой медианы смертности, полученной при анализе Каплана—Майера. Медиана смертности составила 0,18.

2. Вычисление ожидаемой динамики смертности на основании литературных данных. Поскольку шкала риска MAGGIC не предусматривает оценку смертности в каждый год наблюдения, для вычисления ОПЖ требуется моделирование недостающих данных по динамике смертности со 2-го по 10-й год контроля, опирающийся на известное из MAGGIC значение смертности в 3-й год. Была построена зависимость коэффициентов смертности от времени наблюдения (рис. 1). Литературные данные позволяют предположить, что смертность от ХСН достигает своего пика на второй год после диагноза, затем фиксируется непрерывный экспоненциальный спад смертности по мере постепенного «вымирания» пациентов [2, 3, 14]. Кроме того, построена экспоненциальная зависимость:

y = 0,7046e^–0,429x, (1)

которая объясняет 92% дисперсии уровня смертности в течение 10 лет после постановки диагноза ХСН.

Рис. 1. Смертность, по литературным данным (синие точки), экспоненциальная модель (пунктир).

3. Оценка ожидаемых показателей смертности наблюдаемых пациентов. По шкале риска MAGGIC был вычислен ожидаемый уровень смертности больных в общей группе испытуемых, а также в подгруппах с прогнозируемым уровнем смертности в 3-й год наблюдения ниже (LOW) и выше (HIGH) фиксируемой медианы смертности, полученной при анализе Каплана—Майера. Все распределения статистически значимо отличались от нормального (на основании критерия Шапиро—Уилка), поэтому дальнейший расчет ОПЖ проводили, пользуясь 1-м и 3-м квартилем вычисленных параметров.

4. Вычисление ожидаемой динамики смертности наблюдаемых пациентов. Смертность больных в 1-й год наблюдения определяли непосредственно по шкале риска MAGGIC, а в последующие 9 лет, — подставляя в формулу (1), полученное по MAGGIC значение смертности в 3-й год и вычисляя недостающие значения. Таким образом построены ДИ для ожидаемой смертности в течение 10 лет в общей группе и в подгруппах LOW и HIGH (рис. 2—4).

Рис. 2. Экспоненциальная модель (пунктир), смоделированный ДИ динамики смертности по MAGGIC в общей группе испытуемых.

Рис. 3. Экспоненциальная модель (пунктир), смоделированный ДИ динамики смертности по MAGGIC в подгруппе испытуемых LOW.

Рис. 4. Экспоненциальная модель (пунктир), смоделированный ДИ динамики смертности по MAGGIC в подгруппе испытуемых HIGH.

5. Вычисление наблюдаемой и ожидаемой продолжительности жизни. Вычисление ОПЖ проводили по общепринятой методике [16]. Суть алгоритма заключается в следующем:

1) на основе вычисленных коэффициентов смертности оценили вероятность смерти в течение года для каждого года после имплантации устройства МСС (q_x);

2) определили вероятность дожития от года x до года x+1 (p_x);

3) рассчитали число доживающих до года x (l_x);

4) нашли число живущих в годе x (L_x), представляющее собой среднюю арифметическую из числа доживающих до года x и до года x+1;

5) определили число предстоящих человеко-лет жизни (T_x) для каждого года после имплантации устройства МСС;

6) рассчитали ОПЖ по формуле:

, (2)

где x — год наблюдения после постановки диагноза или установки МСС; e(x) — ожидаемая продолжительность жизни; T(x) — число предстоящих человеко-лет жизни; l(x) — число доживающих до года x.

Ожидаемая продолжительность жизни при постановке диагноза или имплантации системы МСС — показатель для x=0.

Таблица 2. Ожидаемая смертность пациентов за 1 и 3 год по шкале риска MAGGIC (интерквартильный диапазон)

6. Метод сопоставления показателей для оценки статистической значимости выявленных различий ОПЖ. Согласно исследованию Е. Андреева и соавт., работе М.Б. Денисенко, оценку различий ОПЖ целесообразно выполнять на основании сопоставления коэффициентов смертности [17, 18]. В настоящей статье сопоставляются вероятности умереть на 1-й или 3-й год наблюдения после имплантации устройства МСС. Для ожидаемой смертности использовали коэффициенты смертности, рассчитанные по формуле (1) для каждого обследуемого индивида на основе шкалы риска MAGGIC. Для наблюдаемой смертности исходили из допущения, что для умерших пациентов в интересующий год данная вероятность составляет 100%, для выживших — 0%. Установленный таким образом уровень смертности в исследуемой выборке и гипотетической группе, полученной на основании расчетов ожидаемой смертности по шкале MAGGIC, сопоставляли на основании непараметрического критерия Манна—Уитни.

В исследовании 83 пациента из 100 — мужчины (83%), медиана возраста составила 60 [56,0; 66,0] лет. Длительность течения ХСН на момент включения у всех больных была >1 года, медиана — 24 [18; 44] мес. У 54 (54%) лиц ХСН была обусловлена ишемическая болезнь сердца, остальные 46 (46%) в основе ХСН имели неишемический генез развития. Медиана ФВ ЛЖ составила 33% [28; 37] на момент имплантации прибора МСС.

Все пациенты до имплантации устройства МСС как минимум 3 мес находились на оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) ХСН — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (43%)/антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) (25%)/ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор (АРНИ) (32%), бета-адреноблокаторы (БАБ) (100%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР) (100%), петлевые диуретики (100%) — и были в состоянии компенсации явлений ХСН как минимум 30 дней. Кроме этого, пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера 2 типа (ИНГЛТ2) — 30%.

Подробная клинико-демографическая и инструментальная характеристика пациентов на момент включения в исследование представлена в табл. 3.

Таблица 3. Сравнительная клинико-демографическая и инструментальная характеристика пациентов

Примечание. Здесь и в табл. 4: ИМТ — индекс массы тела; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ГБ — гипертоническая болезнь; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; ФК — функциональный класс; ФП — фибрилляция предсердий; ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; КДО — конечно-диастолический объем; КСО — конечно-систолический объем; ЛП — левое предсердие; МСС — модуляции сердечной сократимости.

Было зарегистрировано 9 летальных исходов в течение 12 мес наблюдения от различных причин: у 4 пациентов зафиксирована внезапная сердечная смерть (ВСС), в 5 случаях причины смерти следующие: расслоение грудного отдела аорты, желудочно-кишечное кровотечение, острое нарушение мозгового кровообращения, внутричерепная гематома и коронавирусная инфекция тяжелого течения. В течение 24 мес наступило еще 6 летальных исходов: у 3 пациентов вследствие прогрессирования сердечной недостаточности, в трех остальных случаях — коронавирусная инфекция тяжелого течения, тромбоэмболия легочной артерии и рак поджелудочной железы. Через 36 мес зарегистрировано 3 летальных исхода вследствие коронавирусной инфекции тяжелого течения, прогрессирования ХСН и рака толстого кишечника. Структура летальных исходов в течение 3 лет наблюдения представлена на рис. 5.

Рис. 5. Структура летальных исходов у пациентов с имплантированными устройствами МСС в течение 3 лет наблюдения.

Срабатываний ИКД по поводу пароксизмальных желудочковых нарушений ритма не было зафиксировано в течение 3 лет контроля.

Выживаемость за 12 мес наблюдения у больных на фоне МСС-терапии составила 91% (91 пациент), за 24 мес — 85% (85 пациентов), за 36 мес — 82% (82 пациента). Данные по выживаемости представлены на рис. 6.

Рис. 6. Кривая Каплана—Майера кумулятивной выживаемости у пациентов после имплантации устройства МСС в течение 3 лет наблюдения.

В нашей статье мы рассчитали ожидаемую продолжительность жизни лиц после имплантации устройства МСС, анализ включает несколько этапов и подробно представлен в разделе Материалы и методы.

Имплантация устройства МСС у пациентов с ХСН и ФП, которые находятся на максимально возможной ОМТ, увеличивает наблюдаемую ОПЖ по сравнению с расчетной по шкале риска MAGGIC с 4,42 года (ДИ 3,37—5,82) до 6,15 года (ДИ 4,37—7,18), p<0,001 в первый год и с 3,85 года (ДИ 2,81—5,18) до 5,92 года (ДИ 4,35—6,69), p<0,001 к третьему году наблюдения. На рис. 7 представлен график ОПЖ.

Рис. 7. График медианы ОПЖ.

Синяя кривая — при имплантации устройства МСС и оранжевая кривая — гипотетически без имплантации устройства МСС в наблюдаемой группе

Подробный анализ показателей ОПЖ продемонстрирован в табл. 4—7.

Таблица 4. Параметры, необходимые для исчисления ОПЖ при имплантации устройства МСС

Примечание. Здесь и в табл. 5—7: представлены медианы и границы 95% ДИ.

Таблица 5. Параметры, необходимые для исчисления ОПЖ, рассчитанной на основе шкалы MAGGIC

Таблица 6. Параметры, необходимые для исчисления ОПЖ, рассчитанной на основе шкалы MAGGIC в группе LOW

Таблица 7. Параметры, необходимые для исчисления ОПЖ, рассчитанной на основе шкалы MAGGIC в группе HIGH

Согласно статистическим данным, для населения РФ в целом средняя ОПЖ для совокупности людей, идентичной по половозрастной структуре, составляет 18,8 года. Пациенты с СН и ФП имеют значимо (p<0,001) более низкую ОПЖ по сравнению с ОПЖ населения в РФ в возрасте 60 лет. После имплантации устройства МСС ОПЖ увеличивается на 1,73 года, что является статистически значимым (p<0,001) по сравнению с прогнозируемой ОПЖ в данной группе больных. Данные представлены на рис. 8.

Рис. 8. Средняя ОПЖ, рассчитанная по MAGGIC (слева) для пациентов в исследовании, в обследуемой выборке после имплантации устройства МСС (в середине) и для совокупности людей, идентичной по половозрастной структуре без ХСН по данным Росстата.

ОПЖ представляет собой значение средней продолжительности предстоящей жизни, расчет которой строится на допущении, что уровни смертности испытуемых субъектов во всех возрастах в будущем останутся такими же, как в рассматриваемом году. Расчет ОПЖ позволяет с заданной точностью оценить время жизни пациента после постановки диагноза или выполнения определенной манипуляции. Вычисление ОПЖ основано на работе с коэффициентами смертности, построенными при наблюдении за конкретной выборкой. В нашем исследовании мы изучали ОПЖ с момента имплантации устройства для оценки его влияния на прогноз жизни у лиц с ХСН со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ) и ФП. Общепринятым показателем анализа выживаемости является медиана выживаемости — это время, к которому умирают 50% больных. В нашей статье мы оценили ОПЖ с момента имплантации устройства, поскольку в группе МСС-терапии медиана выживаемости не была достигнута за 3 года наблюдения. Вычисление ОПЖ проводили, исходя из предположения об отсутствии смертности пациентов в течение дальнейших 7 лет.

В нашей работе мы впервые оценили ОПЖ у больных ХСНнФВ и ФП после имплантации устройства МСС по сравнению с прогнозируемой ОПЖ по шкале риска MAGGIC. Наблюдается значимое увеличение ОПЖ на 1,73 года и 2,07 года на фоне проводимой терапии МСС для 1 года и 3 лет наблюдения соответственно (p<0,001). Необходимо отметить, что все пациенты находились на максимально возможной ОМТ ХСН минимум 3 мес на стабильных дозах препаратов, в связи с чем мы можем исключить воздействие медикаментозной терапии сердечной недостаточности на влияние ОПЖ.

Согласно данным американского ретроспективного анализа 5-летняя выживаемость больных СНнФВ составила 75,3% (с 2004 по 2009 г.) [2], что согласуется с материалами прогнозируемой выживаемости по шкале риска MAGGIC — 74,2% через 3 года в наблюдаемой группе пациентов в нашей работе. Фиксируемая выживаемость лиц с ХСНнФВ и ФП на фоне МСС через 3 года составила 82%. Наши расчетные данные по шкале риска MAGGIC также согласуются с результатами метаанализа 60 исследований с общим количеством — 1,5 млн пациентов, среди которых выживаемость через 1, 2, 5 лет соответственно составила 95,7% (95% ДИ 94,3—96,9), 86,5% (95% ДИ 85,4—87,6) и 72,6% (95% ДИ 67,0—76,6) [14].

Настоящая работа является крупнейшим одноцентровым исследованием применения Optimizer Smart в РФ, которая продемонстрировала, что использование МСС дополнительно к ОМТ у пациентов с ХСНнФВ и ФП является эффективным и безопасным методом лечения и увеличивает ОПЖ.

На основании полученных данных можно заключить, что имплантация устройства МСС у больных ХСНнФВ и ФП может улучшить прогноз и повышает ОПЖ в такой сложной группе пациентов. Предлагаемый подход к вычислению расчетной ОПЖ оправдан с этической точки зрения и позволяет с высокой надежностью подтвердить увеличение показателя на фоне МСС-терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.