Применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа при хронической сердечной недостаточности: влияние на ожидаемую продолжительность жизни населения России

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой одно из наиболее тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы, характеризующееся неспособностью сердца обеспечить организм достаточным количеством крови для удовлетворения метаболических потребностей. Это состояние является важной проблемой для здравоохранения во всем мире из-за высокой распространенности, заболеваемости, смертности и экономических затрат. По данным Всемирной организации здравоохранения, число пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями продолжает расти во всем мире, что делает проблему лечения ХСН одной из самых актуальных в здравоохранении. В России болезни системы кровообращения занимают первое место среди причин смертности, а ХСН поражает миллионы людей [1].

Эффективность лечения ХСН зависит от многих факторов, включая своевременную диагностику, доступность и качество медицинской помощи, а также применение современных фармакологических и немедикаментозных методов лечения. В последние годы в России наблюдаются позитивные изменения в качестве медицинских услуг для пациентов с ХСН и улучшение доступности инновационных лекарственных препаратов, к которым можно отнести препараты класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) [2].

Предложено большое количество подходов к оценке социальных и экономических последствий применения тех или иных медицинских технологий. В основном исследователи оценивают прямые и косвенные затраты государства на оказание медицинской помощи, медицинские и немедицинские расходы государства и граждан, влияние временной потери трудоспособности и инвалидизации на вовлеченность граждан в экономическую деятельность [1, 3, 4]. В данной статье предлагается иной подход к оценке эффективности медицинских вмешательств с точки зрения влияния на ожидаемую продолжительность жизни (ОПЖ) населения Российской Федерации. Как известно, ОПЖ населения является основным индикатором национальных проектов в области здравоохранения и демографии¹. Указом Президента Российской Федерации установлена национальная цель по увеличению ОПЖ до 78 лет к 2030 г.² В связи с этим оценка эффективности лекарственной терапии ХСН с точки зрения влияния на ОПЖ представляется интересной научно-исследовательской задачей.

Цель исследования — оценить влияние применения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа при хронической сердечной недостаточности на ожидаемую продолжительность жизни населения России.

Для достижения поставленной цели решены следующие задачи:

1. Разработана математическая модель для оценки смертности пациентов с ХСН при применении лекарственных препаратов класса иНГЛТ-2 и без такого лечения.

2. Произведен расчет вклада снижения смертности от ХСН, обусловленного лечением препаратами класса иНГЛТ-2, в ОПЖ населения Российской Федерации.

Построена марковская модель [5], в которой рассматривалось два сценария:

1) базовый сценарий, в котором пациенты получали лечение в соответствии со сложившейся стандартной практикой;

2) моделируемый сценарий, в котором пациенты получали лечение иНГЛТ-2 (дапаглифлозином или эмпаглифлозином) в соответствии с показаниями, указанными в инструкциях по применению к конкретным лекарственным препаратам).

В соответствии с инструкциями по медицинскому применению, размещенными на сайте Государственного реестра лекарственных средств, из препаратов группы иНГЛТ-2 только дапаглифлозин и эмпаглифлозин показаны при ХСН II—IV ФК, таким образом, в модели учитывались только они.

Все пациенты, проходящие через модель, имеют установленный клинический диагноз «ХСН». Временной горизонт моделирования — 8 лет (2023—2030).

Всего в модели предусмотрено 5 возможных состояний здоровья — 4 функциональных класса (ФК) ХСН и смерть. Состояние «смерть» является абсорбирующим (конечным), выход из него невозможен (рис. 1).

Рис.1. Структура марковской модели для прогнозирования смертности от хронической сердечной недостаточности.

Длительность цикла в модели (период времени между переходами из одного состояния здоровья в другое) принята равной одному году. В течение каждого цикла пациент, находящийся в одном из состояний здоровья, за исключением смерти, может либо остаться в данном состоянии здоровья, либо перейти в другое состояние здоровья, либо умереть. Оцениваемые в модели исходы не дисконтированы.

Распространенность ХСН по возрастным группам определена на основании данных российского регистра пациентов с ХСН, включающего более 4 500 пациентов [6].

Информация о первичной заболеваемости (количестве новых случаев заболевания в год) в российских исследованиях не представлена (в том числе по причине сложностей статистического учета ХСН, являющейся, как правило, вторичным состоянием по отношению к первичному диагнозу [7]), поэтому заболеваемость принята равной таковой по данным Европейского общества кардиологов — 5 человек на 100 тыс. населения [8].

Распределение пациентов по ФК в базовом сценарии определено в соответствии с данными исследования О.М. Драпкиной и соавт. [1].

Форма статистического наблюдения за смертностью в Российской Федерации не предоставляет достаточного объема информации о половозрастной структуре смертности пациентов с ХСН. Зачастую ХСН не указывают как причину смерти, то есть в официальной статистике информация о смерти по причине ХСН отсутствует, вследствие чего получить достоверную и полную информацию о смертности, анализируя только случаи ХСН, не представляется возможным. Для оценки смертности от ХСН проанализированы данные демографического наблюдения Российской экономической школы (РЭШ) о смертности населения по полу и возрасту в 2022 г.

Смертность от ХСН принята равной доле смертности от болезней системы кровообращения. Принято допущение, что смертность от ХСН составляет:

— 70% смертности от таких заболеваний, как острый инфаркт миокарда, включая определенные осложнения, развивающиеся после острого инфаркта миокарда; повторный инфаркт миокарда; атеросклеротическая болезнь сердца; атеросклеротическая сердечно-сосудистая болезнь, так описанная; хроническая ишемическая болезнь сердца, неуточненная; прочие формы хронической ишемической болезни сердца; другие формы острой ишемической болезни сердца;

— 13% смертности от прочих болезней сердца;

— 10% смертности от инфаркта мозга и инсульта, не уточненного как кровоизлияние или инфаркт.

Коэффициенты смертности по перечисленным выше заболеваниям пересчитаны на все население России в соответствии с полом и возрастом. Общее количество умерших обоих полов за год, учтенное для целей моделирования, составило 326 203 человека в расчете на все население Российской Федерации.

Для определения вероятностей перехода пациентов между состояниями здоровья в базовом сценарии использованы данные исследования Ю.М. Лопатина и соавт. [9], вероятностей смерти при ХСН разных ФК — данные исследования ЭПОХА-ХСН [2], в котором рассчитаны вероятности умереть для пациентов с ХСН отдельно при I—II и III—IV ФК. Значения вероятностей различных событий, заложенные в модель, приведены в табл. 1 [2, 9—11].

Таблица1. Вероятности различных событий, использованные в базовом сценарии модели

В моделируемом сценарии вероятности переходов из одного состояния модели в другое корректировались с учетом влияния иНГЛТ-2 на течение ХСН (прогрессирование и смерть).

Для расчета вероятности общепопуляционной смерти, использованной в модели, общий коэффициент смертности (сумма коэффициентов смертности от ХСН и от всех других причин, кроме ХСН) переводили в вероятность смерти по формуле (1) в соответствии с [12].

p=1–e^–КС (1),

где p — вероятность; КС — коэффициент смертности.

Для оценки влияния иНГЛТ-2 на вероятность смерти у пациентов с ХСН использованы данные из рандомизированных клинических исследований, обнаруженных в результате собственного поиска. Сведения об эффективности дапаглифлозина извлечены из исследования DAPA-HF [13—15], эмпаглифлозина — из исследования EMPEROR-R [16—18].

В этих исследованиях результаты представлены в виде отношения угроз наступления событий. Поскольку в основе расчета отношения угроз лежит допущение о постоянстве данного показателя во времени [19], нами сделано допущение о том, что риски наступления исхода к окончанию периода наблюдения в исследованиях DAPA-HF [13—15] и EMPEROR-R [16—18] соответствуют таковым за 1 год.

Данные о вероятностях изменения ФК ХСН на фоне терапии в упомянутых выше публикациях отсутствовали, поэтому вероятность изменения ФК в течение 1 года при лечении дапаглифлозином и эмпаглифлозином рассчитывалась нами на основе частоты госпитализаций по причине ухудшения течения ХСН, выявленной в исследованиях (табл. 2).

Таблица 2. Результаты исследований дапаглифлозина и эмпаглифлозина, учтенные в модели

Примечание. РКИ — рандомизированное клиническое исследование; ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал; n — число пациентов с достигнутым эффектом; N — общее число пациентов под наблюдением.

Вероятности смерти и изменения ФК ХСН при лечении дапаглифлозином и эмпаглифлозином рассчитывали по следующей формуле (2):

p_m=1−e^(ln(1−^pt)·ОРm) (2),

где p_m — вероятность моделируемого события (вероятности смерти, изменения ФК ХСН); p_t — вероятность текущего события; ОР_m— отношение рисков моделируемого события (вероятности смерти, изменения ФК ХСН).

Для оценки ОПЖ в популяции пациентов с ХСН и в целом населения Российской Федерации строились таблицы дожития в соответствии с методикой, описанной в Постановлении Правительства Российской Федерации от 17.07.2019 г. №915 «Об утверждении методик расчета показателей для оценки эффективности деятельности высших должностных лиц (руководителей высших исполнительных органов государственной власти) субъектов Российской Федерации и деятельности органов исполнительной власти субъектов Российской Федерации, а также о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации»³.

ОПЖ (e) для возраста (x) определялась по формуле (3):

(3),

где: T_x— число человеко-лет; I_x — число доживших до соответствующего возраста.

Число доживших до возраста x из каждых 100 000 родившихся х лет назад (I_x) рассчитывалось как разница числа доживших в предыдущем временном периоде и числа умерших в текущем временном периоде по формуле (4):

I_x=I_x–1–(1–m_x)ⁿ (4),

где: I_x — число доживших до соответствующего возраста; I_x–1 — число доживших до в предыдущего возраста, для 0 лет, значение принимается равным 100 000 человек; m_x — коэффициент смертности для каждой возрастной группы; n — размер возрастной группы (5 для текущей модели).

Рассчитанная смертность от последствий заболевания проецировалась на половозрастную структуру населения в Российской Федерации и пересчитывалась в коэффициенты смертности для каждой половозрастной группы (m_x) в каждом сценарии моделирования.

Число человеко-лет(T_x) оценивалось как сумма среднего числа живущих (L_x) в интервале возраста от х до (х+1) года по формуле (5):

(5),

где: L_x — среднее число живущих.

Среднее число живущих (L_x) в свою очередь рассчитывалось как сумма доживших (L_x) до соответствующего возраста в интервале от х до (х+1), деленное на 2.

ОПЖ e(x) рассчитывали отдельно для каждой половозрастной группы, и достигнутое значение оценивали для каждого заболевания в среднем возрасте его диагностирования. Приращение ОПЖ определяли как разницу между ОПЖ в базовом сценарии и моделируемом сценарии.

Для оценки устойчивости модели к изменению значений входных параметров проведен детерминированный анализ чувствительности с построением диаграммы «торнадо».

В рамках ±30% от значения, использованного в модели, варьировали следующие параметры:

— приращение смертности при разных ФК ХСН по отношению к общей популяции;

— доли пациентов с разными ФК ХСН, %;

— эффективность терапии — переход в более тяжелый ФК ХСН (ухудшение);

— эффективность терапии — общая смертность.

Детерминированный анализ чувствительности ОПЖ к среднему возрасту начала заболевания в популяции произведен путем десятикратного пересчета модели с изменением среднего возраста начала заболевания с шагом 3 года начиная с 40 лет.

Применение эмпаглифлозина или дапаглифлозина у пациентов с ХСН в модели позволит к 2030 г. повысить ОПЖ населения Российской Федерации на 0,085 или 0,177 года соответственно (табл. 3).

Таблица 3. Ожидаемое приращение ожидаемой продолжительности жизни населения Российской Федерации при применении препаратов класса иНГЛТ-2 для лечения хронической сердечной недостаточности

Примечание. Приращение ОПЖ — разница между ожидаемой продолжительностью жизни населения в базовом и моделируемом сценарии оказания медицинской помощи пациентам с хронической сердечной недостаточностью.

Анализ чувствительности результатов моделирования к вариабельности среднего возраста установления диагноза показал, что выявление заболевания в более молодом возрасте с назначением соответствующей терапии способствует большему приращению ОПЖ, чем выявление заболевания в старших возрастах (рис. 2).

Рис.2. Приращение ожидаемой продолжительности жизни населения в зависимости от возраста выявления хронической сердечной недостаточности: результаты детерминированного анализа чувствительности.

Значительное снижение приращения ОПЖ при выявлении ХСН в возрасте старше 70 лет обусловлено, на наш взгляд, высокой общей смертностью населения в этой возрастной группе. Анализ чувствительности модели к колебаниям других исходных параметров показал, что наибольший вклад в изменение ОПЖ под влиянием применения дапаглифлозина вносит изменение общей смертности, обусловленное лекарственной терапией (рис. 3, а). На втором, третьем и четвертом местах по степени вклада в ОПЖ находится структура общей популяции пациентов с ХСН (доли пациентов с разными ФК). Увеличение доли пациентов со II и III ФК в исходной популяции способствует повышению эффективности терапии и, как следствие, увеличению ОПЖ.

Рис.3. Разброс приращения ожидаемой продолжительности жизни населения Российской Федерации под влиянием вариабельности исходных параметров модели: результаты детерминированного анализа чувствительности.

а — модель с дапаглифлозином; б — модель с эмпаглифлозином.

Показатели смертности в зависимости от ФК ХСН оказались на шестом, седьмом, девятом и десятом местах, что свидетельствует о том, что они не так значительно влияют на результаты моделирования, как эффективность лекарственной терапии и исходное распределение пациентов по ФК ХСН. Изменение ФК на фоне лекарственной терапии вносит минимальный вклад в ОПЖ.

Анализ чувствительности модели влияния эмпаглифлозина на ОПЖ показал аналогичные результаты (рис. 3, б). Наибольший вклад в ОПЖ также вносит изменение общей смертности благодаря лекарственной терапии, на втором, третьем и четвертом местах находятся доли пациентов с разными ФК, на пятом месте — смертность пациентов с IV ФК ХСН. Прочие параметры на ОПЖ влияют незначительно.

Разработанная нами модель не является первой, которая позволяет оценить влияние применения медицинских вмешательств в определенных когортах пациентов на ОПЖ всего населения Российской Федерации. В исследовании, посвященном влиянию различных сценариев финансирования мероприятий по борьбе с ВИЧ-инфекцией [20], выполнена оценка прироста ОПЖ в зависимости от объема дополнительного финансирования, при этом полученные значения прироста ОПЖ (от 0,10 и более к 2030 г. по сравнению с базовым сценарием) сопоставимы с полученными в настоящем исследовании значениями. Вместе с тем большинство предыдущих исследований сосредоточены на оценке ОПЖ изучаемой популяции (например [21, 22]).

Сравнивая результаты нашего исследования с данными о потерянных годах жизни от различных причин смерти, рассчитанных исходя из достижения национальной цели по увеличению продолжительности жизни до 78 лет к 2030 г. [23, 24], можно увидеть, что ожидаемое увеличение ОПЖ вследствие применения иНГЛТ-2 составляет от 3,5 до 7,2% от показателя потерянных лет жизни от болезней системы кровообращения в 2021 г. (2,45 года жизни). Это сравнение характеризуется определенными ограничениями, так как последние доступные данные есть только за 2021 г., и нами моделировалось влияние исключительно ХСН, а не всех болезней системы кровообращения.

Необходимо отметить, что у разработанной модели есть ограничения.

В качестве источников информации о влиянии анализируемых лекарственных препаратов на прогрессирование ХСН и смертность использованы данные крупных зарубежных исследований. Для развития модели целесообразно использование российских данных об эффективности иНГЛТ-2. Тем не менее в настоящее время нет оснований полагать, что при использовании лекарственных препаратов в соответствии с инструкцией их эффективность будет существенно ниже учтенной в модели.

Вероятности переходов между ФК ХСН рассчитаны на основе небольшого исследования реальной практики, включавшего менее 1 тыс. пациентов с ХСН, которое использовано по причине отсутствия иных более крупных исследований на момент проведения расчетов. Но, как показал анализ чувствительности, изменение ФК на фоне лекарственной терапии вносит минимальный вклад в ОПЖ, соответственно это ограничение не должно существенно влиять на результаты.

Развитие модели в сторону экономической составляющей, учет прямых и косвенных затрат государства позволят оценить стоимость каждого достигнутого дополнительного года жизни населением региона или страны в целом.

Разработанная в настоящем исследовании модель может быть использована для оценки приращения ОПЖ на региональном уровне при внесении туда соответствующей информации о заболеваемости ХСН и половозрастной структуре населения региона. Результаты расчетов в такой модели могут быть использованы для обоснования региональных программ лекарственного обеспечения пациентов с ХСН.

Представляется, что использование схожего подхода к анализу эффективности лечения заболеваний, вносящих значительный вклад в смертность населения Российской Федерации, будет способствовать принятию взвешенных управленческих решений на региональном и на федеральном уровнях. При этом объектом анализа может быть не только лекарственная терапия, но и другие технологии, влияющие на здоровье. Коллективу авторов представляется достаточно перспективным прогнозирование изменения ОПЖ при реализации национальных и региональных программ в здравоохранении.

Смоделированное применение препаратов класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа дапаглифлозина и эмпаглифлозина при хронической сердечной недостаточности способствует увеличению ожидаемой продолжительности жизни населения в Российской Федерации. Построение схожих моделей для оценки эффективности лечения заболеваний, вносящих значительный вклад в смертность населения, может быть использовано для обоснования принятия управленческих решений в здравоохранении, как на региональном, так и на федеральном уровне.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

^{1Национальные проекты «Здравоохранение» и «Демография». Министерство здравоохранения Российской Федерации [Электронный ресурс]. Ссылка активна на17.09.24.https://minzdrav.gov.ru/poleznye-resursy/natsproektzdravoohranenie}

²Указ Президента Российской Федерации от 07.05.2024 №309 «О национальных целях развития Российской Федерации на период до 2030 года и на перспективу до 2036 года». Ссылка активна на17.09.24. https://publication.pravo.gov.ru/document/0001202405070015

³ Постановление Правительства Российской Федерации от 17.07.2019 №915 «Об утверждении методик расчета показателей для оценки эффективности деятельности высших должностных лиц (руководителей высших исполнительных органов государственной власти) субъектов Российской Федерации и деятельности органов исполнительной власти субъектов Российской Федерации, а также о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации». Ссылка активна на 31.10.24. https://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001201907260023