Клинико-морфологическое исследование прогностического значения опухолевых депозитов при колоректальном раке

Согласно данным отчета о состоянии онкологической помощи населению в РФ, распространенность рака ободочной кишки в России на 2024 г. составляет 177,7 случая на 100 000 населения [1]. Метастазы в лимфатических узлах являются важным предиктором прогноза и фактором, определяющим, получит ли данный больной адъювантную химиотерапию. У части больных наряду с метастазами в лимфатических узлах либо изолированно обнаруживаются и опухолевые депозиты (ОД). По разным данным [2], число таких больных от 12,3 до 20%. Впервые опухолевые депозиты были описаны в 1935 г., но клиническая значимость наблюдения на тот момент не исследовалась [3]. В качестве фактора, определяющего стадию опухоли, информация об опухолевых депозитах впервые появляется в 5-м издании Классификации TNM Международного союза по контролю над раком (UICC) в 1997 г. В настоящее время в действующей Классификации TNM от 2017 г. ОД определяется как «несвязанные с первичной опухолью узлы рака в параколической/параректальной жировой клетчатке, которые не имеют в составе ткани остаточных лимфатических узлов или идентифицируемых сосудистых либо нервных структур» (рис. 1). Наличие ОД без метастазов в лимфатических узлах стадируется как N1c. Если же метастазы в лимфатических узлах присутствуют, наличие ОД никак не отражается на стадировании заболевания. Таким образом, ОД влияют на стадию опухоли только у тех пациентов, у которых нет метастазов в лимфатических узлах. При этом ни наличие, ни количество ОД не учитываются при определении конечной стадии опухоли, из-за этого часть пациентов упускает возможность получить оптимальное адъювантное лечение. В данный момент в научном сообществе ведется оживленная дискуссия по поводу того, стоит ли включать ОД в формулу подсчета лимфатических узлов в следующем пересмотре TNM [4]. В 2021 г. A. Lord и соавт.[5] проводилось консенсусное исследование по методу Дельфи, участники которого пришли к выводу, что наличие ОД прогностически хуже, чем наличие изолированной лимфоваскулярной, сосудистой и периневральной инвазии, а категория N1c не является оптимальной, поскольку не отражает этого. К настоящему времени накоплены данные, указывающие, что ОД при колоректальном раке (КРР) в значительной степени связаны с местным рецидивом, отдаленным метастазированием и плохим прогнозом [5—7]. Исследования [6] подтверждают, что имеющиеся ОД ухудшают прогноз течения заболевания как при II, так и III стадии рака. При этом наличие ОД без метастазов в лимфатических узлах имеет даже худший прогноз, чем изолированные метастазы в лимфатических узлах [7].

Рис. 1.Опухолевые депозиты.

Опухолевые депозиты без идентифицируемых структур лимфатического узла, сосуда либо нервных волокон. Окраска гематоксилином и эозином. а — ×20; б — ×100.

Цель исследования — изучить клинико-морфологические особенности и безрецидивную выживаемость у больных КРР с опухолевыми депозитами.

Проведено ретроспективное исследование клинических историй болезни и данных морфологического исследования операционного материала 60 пациентов с КРР, наблюдавшихся и оперировавшихся в научно-клиническом центре Сеченовского Университета в период 2020—2022 гг. В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 лет до 81 года с III—IV стадией заболевания, не получавшие неоадъювантную химиотерапию. Из исследования исключены пациенты с первично-множественным КРР, рецидивной опухолью. Также из исследования выведены пациенты с неполными клиническими и патоморфологическими данными.

Пациенты были разделены на 2 группы в соответствии с наличием/отсутствием ОД в параколической и параректальной клетчатке, обнаруженным при гистологическом исследовании операционного материала.

В 1-ю группу вошло 29 пациентов с наличием ОД, во 2-ю — 31 пациент с отсутствием ОД. После оперативного лечения у большинства пациентов проводилась адъювантная химиотерапия. В 1-й группе (КРР с ОД) после операции химиотерапия не проводилась у 1 (3,4%) пациента, во 2-й группе (КРР без ОД) — у 4 (12,9%). Срок наблюдения составил 3 года (36 мес) с момента хирургического вмешательства.

Группы пациентов сравнивались по полу, возрасту, стадиям (TNM), гистологическому типу, локализации и степени злокачественности опухоли, наличию/отсутствию лимфатической, сосудистой и периневральной инвазии. Безрецидивная выживаемость изучалась за 36 мес, учитывались как локорегионарные рецидивы, так и отдаленные (метастатические) рецидивы.

Статистическая обработка была проведена с помощью языка программирования R v4.3. Для количественных показателей были определены характер распределения (с помощью теста Шапиро—Уилка), среднее значение, стандартное отклонение, медиана, межквартильный интервал, минимальное и максимальное значения.

Для категориальных и качественных признаков были установлены доля и абсолютное количество значений. Сравнительный анализ для нормально распределенных независимых количественных признаков проводился на основании t-теста Уэлча (2 группы) или ANOVA (более 2 групп) с последующим попарным сравнением групп; для ненормально распределенных количественных признаков — с помощью U-критерия Манна—Уитни (2 группы) или критерия Краскела—Уоллиса (более 2 групп). Для сравнительного анализа категориальных и качественных признаков использован критерий χ-квадрат Пирсона, а в случае его неприменимости — точный тест Фишера. Уровень значимости α соответствует 0,05.

При необходимости попарных сравнений была использована поправка на множественные сравнения по Holm.

Для оценки связи факторов с исходами для бинарных исходов использовалась логистическая регрессия, для оценки дожития — регрессия Кокса. При построении моделей в связи с небольшим количеством наблюдений применялись метод ресэмплинга выборки с заменой для оценки коэффициентов и доверительных интервалов, а также регуляризация L1 [8, 9].

При анализе дожития построены кривые Каплана—Мейера, если медиана дожития не достигалась, были использованы экспоненциальные модели. Различия для кривых дожития были оценены с помощью лог-рангового теста (Log-Rank Test) или с помощью теста отношения правдоподобия для экспоненциальных моделей.

По результатам морфологического исследования операционного материала 60 пациентов были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия опухолевых депозитов. Клинико-морфологическая характеристика групп представлена в табл. 1.

Таблица 1.Клинико-морфологические характеристики больных КРР по группам

В 1-ю группу отобраны 29 пациентов с III—IV стадией, у которых при морфологическом исследовании операционного материала обнаружены ОД в параколической/параректальной клетчатке. Во 2-й (контрольной) группе был 31 пациент с КРР III—IV стадии без ОД. Средний возраст пациентов в 1-й группе составил 58,5 года, во 2-й несколько старше — 61,5 года, что согласуется с результатами анализа базы данных SEER [10]. По полу распределение примерно было равным как в 1-й, так и во 2-й группе. У больных 1-й группы опухоль чаще локализовалась в левой половине ободочной кишки (51,7%) и в прямой кишке (31,0%), что также соотносится с данными литературы [10]. У 2-й группы достоверно чаще отмечена локализация в правой половине ободочной кишки (48,4%). В обоих группах преобладала высокая степень дифференцировки первичной опухоли (86,2 и 80,6% соответственно). Также в 1-й группе отмечалось достоверно больше пациентов с периневральной инвазией (75,9% против 41,9%; p=0,016). Большая часть больных с ОД на момент оперативного вмешательства находилась на более поздней стадии заболевания, IIIC и IVA (48,3 и 10,3% соответственно), тогда как среди больных во 2-й группе превалировала IIIB стадия (48,4%) и наблюдался лишь 1 случай с IVA стадией заболевания.

Результаты анализа безрецидивной выживаемости в зависимости от группы представлены в табл. 2. Общая выживаемость за 3 года (36 мес) в обоих группах была 100%. Безрецидивная выживаемость в 1-й группе (КРР с ОД) была значимо ниже, чем во 2-й, и составила 48,3% против 87,1%. В группе больных с ОД рецидив развился у 15 (51,7 %) человек, во 2-й группе — лишь у 4 (12,9%). Среднее время до развития рецидива составило 26,1±13,2 мес в 1-й группе (КРР с ОД); 32,8±8,4 мес во 2-й группе (КРР без ОД) (p=0,013). Медиана безрецидивной выживаемости во 2-й группе была достоверно длиннее и достигала 176,4 мес по сравнению с 47,8 мес в 1-й группе КРР с ОД (рис. 2).

Таблица 2.Анализ безрецидивной выживаемости за 3 года

Рис. 2.Кривые безрецидивной выживаемости в зависимости от группы.

Сплошные линии — кривые Каплана—Мейера; пунктирные — аппроксимация с помощью экспоненциальных моделей. Цветные точки — медианы безрецидивной выживаемости в соответствующих группах.

Сравнительная экспоненциальная модель безрецидивной выживаемости в группах представлена на рис. 2. Сравнительный анализ на основании лог-рангового теста (p=0,0224) и теста отношения правдоподобия (Likelihood Ratio Test, LRT) (p=0,0162) продемонстрировал значимые различия. Медиана безрецидивной выживаемости во 2-й группе была достоверно длиннее и достигала 176,4 мес по сравнению с 47,8 мес в группе КРР с ОД, что длиннее примерно в 3,7 раза.

В результате многофакторного анализа (регрессия Кокса) выявлено, что наличие ОД является независимым предиктором, ассоциированным с более высоким риском рецидива (риск в 4,4 раза выше при сравнении с группой КРР без ОД; p=0,0027).

Роль ОД в стадировании КРР остается спорной из-за неясности их клинических и биологических особенностей. Только с 1990-х годов стали изучать их влияние на прогноз заболевания, что позволило подтвердить неблагоприятное клиническое течение у больных с этой группой опухолей. Результаты обзора текущих исследований показывают, что большая часть публикующейся литературы [11] посвящена подтверждению прогностической ценности ОД и перспективам их интеграции в систему TNM. Результаты проведенного анализа также демонстрируют корреляцию ОД при КРР с неблагоприятным прогнозом безрецидивной выживаемости и подтверждают выводы об их прогностической ценности. Гораздо меньшее количество публикаций посвящено исследованию механизма возникновения и патогенеза ОД [11]. Ряд исследований был посвящен поиску связи между экспрессией белков, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом, и наличием ОД. В результате выявлено, что более низкая экспрессия E-кадгерина, клаудина-1 в опухоли наряду с повышенными уровнями CA19-9 в сыворотке крови коррелировали с наличием ОД [12]. Z. Chang и соавт. [13] провели ретроспективное исследование статуса KRAS у 45 761 пациента с КРР, выявив независимую связь между мутацией KRAS и ОД с отношением шансов 1,11 (95%ДИ: 1,02—1,20). N.P.M. Brouwer и соавт. [14] в 2023 г. обнаружили более высокое содержание регуляторных T-клеток, фибробластов и макрофагов в ткани ОД. Это косвенно подтверждает предположение, что потенциал агрессивности КРР с ОД связан с особенностями эпителиально-мезенхимального перехода. В исследовании с участием 1455 пациентов выявлено, что адъювантная химиотерапия у больных КРР с ОД малоэффективна и не влияет на безрецидивную выживаемость [15].

Таким образом, факторы возникновения ОД, морфологические и молекулярно-биологические свойства первичной опухоли, сопровождающейся ОД, биологические свойства ОД нуждаются в дальнейшем изучении.

Наличие опухолевых депозитов при колоректальном раке является независимым предиктором худшего прогноза безрецидивной выживаемости, что требует проведения дальнейших исследований для выявления биологической основы агрессивного биологического поведения данных групп опухолей.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования —Демура Т.А., Кретова Н.В.

Сбор и обработка материала — Кретова Н.В., Касель А.Е.

Статистическая обработка — Суворов А.Ю., Кретова Н.В.

Написание текста — Кретова Н.В., Демура Т.А., Суворов А.Ю.

Редактирование — Демура Т.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.