Введение
На протяжении десятилетий стандартным лечением тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей была терапия инъекционными антикоагулянтами, с последующим переходом на длительный прием антагонистов витамина К (АВК) [1, 2]. Недостатки упомянутой схемы хорошо известны: необходимость постоянного лабораторного мониторинга, индивидуального подбора и частой коррекции дозы препарата, взаимодействие препаратов с пищей и другими лекарственными средствами, узкое терапевтическое окно, непредсказуемый ответ, возможность развития резистентности [3—6].
Появление прямых оральных антикоагулянтов (ОАК) — препаратов с фиксированной дозой, отсутствием необходимости мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) обещало более простой подход к антикоагулянтной терапии. Ривароксабан — прямой оральный ингибитор Ха-фактора свертывания, в декабре 2011 г. был одобрен Евросоюзом для лечения венозного тромбоза, в 2012 г. вошел в 9-ю редакцию американских рекомендаций АССР по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) [1]. В крупных рандомизированных контролированных исследованиях (РКИ) III фазы было показано, что ривароксабан имеет эффективность, аналогичную стандартной терапии низкомолекулярными гепаринами (НМГ) с переходом на АВК, с более низкой частотой больших кровотечений (БК) как при ТГВ, так и при тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [7, 8]. Существенным недостатком этих РКИ являются строгие критерии включения и исключения, что ограничивает возможность применения полученных результатов в отношении всей популяции. К критериям исключения авторы РКИ относили наличие у пациента кава-фильтра, выполнение тромбэктомии, использование фибринолитических препаратов, а также высокий риск кровотечения, систолическое артериальное давление более 180 мм рт.ст., диастолическое более 110 мм рт.ст. [7, 8]. Таким образом, целые группы пациентов, которые присутствуют в реальной клинической практике, не проходят жесткие критерии включения и исключения РКИ. Так, по данным регистра RIETE, 26% всех пациентов с ВТЭО имеют хотя бы один критерий исключения, не позволяющий участвовать в РКИ [9]. Именно у этих пациентов, не вошедших в исследование по критериям исключения, в 4 раза увеличен риск развития летальной ТЭЛА и в 4 раза выше частота фатальных кровотечений. F. Moustafa и соавт. [10] приводят аналогичные данные: до 19% пациентов имеют хотя бы один критерий исключения, что ассоциируется с 3,1-кратным увеличением риска рецидива ВТЭО, 4,1-кратным повышением опасности БК, 9,5-кратным ростом общей смертности, включая 4,9-кратное и 6,1-кратное увеличение риска фатальной легочной эмболии и смертельного кровотечения соответственно.
В ряде постмаркетинговых обсервационных исследований сообщалось о реальном опыте применения ривароксабана в лечении ТГВ [11—13]. Были подтверждены данные об эффективности, полученные в ходе клинических испытаний III фазы, но сведения о безопасности оказались неоднозначны, несмотря на наличие стандартизированных критериев кровотечения [14]. Данные реальной клинической практики показывают, что доля участников, имеющих кровотечения, варьирует в широких пределах и составляет от 1,0 до 3,8 для БК, от 4,3 до 17,7% для небольшого, но клинически значимого кровотечения (НБКЗК) и от 9,1 до 45,5% для любого кровотечения [11—16].
Таким образом, необходимы дополнительные данные для понимания истинной частоты развития кровотечений, связанных с приемом ривароксабана, в условиях реальной клинической практики.
Цель исследования — оценить эффективность и безопасность разных режимов антикоагулянтной терапии ТГВ нижних конечностей в реальной клинической практике.
Материал и методы
Дизайн исследования
Для достижения указанной цели был проведен ретроспективный анализ проспективно собранных данных из медицинских карт всех пациентов, поступивших в Клиническую больницу №1 Администрации Президента РФ в период с 2012 по 2018 г. с подтвержденным диагнозом ТГВ.
Согласно местному протоколу, у всех больных с подозрением на ТГВ при поступлении оценивали балл Уэллса и уровень D-димера [17]. Пациентам с высокой клинической вероятностью или низкой клинической вероятностью и повышением уровня D-димера начинали инъекции НМГ до подтверждения ТГВ. Сертифицированные врачи проводили ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей (УЗАС) в течение 6 ч после поступления для подтверждения диагноза, определения проксимального распространения тромбоза и выявления флотации.
В течение первых 2—10 сут пациенты получали антикоагулянтную терапию лечебными дозами НМГ (эноксапарин 1 мг/кг 2 раза в день), а затем ОАК. В период 2012—2013 гг. пациенты принимали варфарин с достижением целевого МНО 2,0—3,0, а после 2013 г. большинство пациентов получали ривароксабан. После верификации тромбоза при УЗАС определяли показания к выполнению оперативного вмешательства или тромболизиса, и в случае их отсутствия больного переводили на ривароксабан в течение первых 48 ч. Препарат назначали по 15 мг 2 раза в день в течение 3 нед, далее переходили на однократный ежедневный прием препарата по 20 мг. Первую дозу препарата пациенты принимали через 12—24 ч после последней и вместо очередной инъекции гепарина. В случае необходимости оперативного вмешательства или тромболизиса перевод на ривароксабан осуществляли через 48—72 ч.
Имплантацию кава-фильтра проводили по следующим показаниям: невозможность адекватной антикоагулянтной терапии из-за высокого риска геморрагических осложнений; наличие флотирующего тромба длиной более 4 см до 2015 г., более 7 см после 2016 г., при меньшей длине флотации у пациентов с низким сердечно-легочным резервом, рецидивирующей ТЭЛА с высокой (>50 мм рт.ст.) легочной гипертензией, прогрессировании тромбоза на фоне адекватной антикоагулянтной терапии.
Продолжительность антикоагулянтной терапии зависела от ситуации, спровоцировавшей тромбоз. Если ТГВ был спровоцирован большим преходящим (хирургическим) фактором риска, ее длительность ограничивали до 3—6 мес. Во всех остальных ситуациях: тромбоз, спровоцированный малым преходящим (нехирургическим, за исключением оральных контрацептивов) фактором риска, спровоцированный малым или большим персистирующим фактором риска, неспровоцированный ТГВ или рецидив ВТЭО — антикоагулянтную терапию проводили неопределенно долго. В большинстве случаев неизвлеченный кава-фильтр не влиял на общую продолжительность антикоагулянтной терапии, за исключением отдельных обстоятельств.
На стационарном этапе лечения производили ультразвуковой мониторинг вен нижних конечностей в индивидуальном режиме, но не менее двух исследований за госпитализацию. На фоне назначения НМГ определяли уровень тромбоцитов каждые 5 сут. После начала приема варфарина производили оценку значения МНО каждые 3 сут и изменяли дозу препарата до достижения целевого терапевтического диапазона (2,0—3,0). После выписки из стационара пациент попадал под динамическое наблюдение хирурга поликлиники, где также продолжали подбор и коррекцию дозы АВК. На амбулаторном этапе лечения на базе КБ №1 проводили динамический клинико-инструментальный контроль за состоянием больных. Все пациенты находились под наблюдением в течение 12 мес или до смерти после выписки с контрольными визитами через 1, 3, 6 и 12 мес для клинического обследования на предмет рецидивов ВТЭО и кровотечений, с изучением амбулаторной медицинской документации пациента (в том числе анализ показателей МНО у больных контрольной группы, а также выявление зафиксированных эпизодов геморрагических или венозных тромбоэмболических осложнений), оценку общего состояния больного, активное выявление признаков геморрагий или ВТЭО.
Для определения времени пребывания МНО в целевом диапазоне рассчитывали общую сумму временны́х интервалов между последовательными лабораторными тестами, продемонстрировавшими искомые значения, и делили ее на общий период наблюдения в сутках. Например, при выполнении 3 последовательных тестов с интервалом в 30 сут первые 2 продемонстрировали искомые значения МНО в пределах 2,0—3,0, а 3-й — ниже 2,0. Таким образом, суммарный период пребывания показателя в целевом диапазоне составил 30 сут (между 1-м и 2-м тестом), а интервал наблюдения — 60 сут, что соответствует времени пребывания МНО в целевом диапазоне на уровне 50%.
При каждом контрольном осмотре всем пациентам проводили УЗАС для исключения рецидива ТГВ. Вся соответствующая информация была задокументирована для дальнейшего извлечения.
Основным критерием эффективности было развитие симптоматического рецидива ВТЭО, включая ТЭЛА, рецидив или прогрессирование ранее выявленного тромбоза, возникновение ТГВ новой локализации. Основным критерием безопасности служило БК, под которым, согласно определению Международного общества по тромбозу и гемостазу, понимали кровотечение, ассоциирующееся с падением уровня гемоглобина на 20 г/л и более или требующее гемотрансфузии 2 и более доз эритроцитсодержащих сред; локализующееся в анатомически значимых областях (внутричерепное, интраспинальное, внутриглазное, забрюшинное, внутрисуставное, в полость перикарда или внутримышечное с развитием компартмент-синдрома); приведшее к летальному исходу [14]. Дополнительные критерии безопасности включали клинически значимые небольшие и малые кровотечения. НБКЗК определяли как любое кровотечение, не отвечающее критериям большого, но требующее отмены антикоагулянтов, медицинского вмешательства или внеплановой очной консультации. Любое другое кровотечение, не отвечающее критериям БК или НБКЗ, классифицировалось как малое кровотечение (МК).
Все виды лечения проводили в рамках рутинной клинической практики. В связи с ретроспективным характером анализа дополнительное информированное согласие не требовалось, что подтверждено Этическим комитетом Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
Статистический анализ
Абсолютные величины представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением (M±σ), относительные — в виде процента с 95% доверительным интервалом (ДИ), рассчитанным методом Уилсона. Нормальность распределения определяли с помощью теста Колмогорова—Смирнова. Различия между группами по абсолютным величинам оценивали с помощью t-критерия для несвязанных выборок, по относительным — с помощью двустороннего точного теста Фишера (двухпольные таблицы) или теста χ2 (многопольные таблицы). Скорость наступления событий представлена в виде кривых Каплана—Мейера, различия между которыми оценивали с помощью лог-рангового теста. При этом цензурирование проводили на основании выбывания пациентов из исследования в результате неявки на контрольный осмотр или летального исхода. В анализ включали только первый эпизод рецидива ВТЭО или кровотечения, однако после их регистрации наблюдение за больными продолжали на предмет развития альтернативного события. Таким образом, новые тромбозы и кровотечения не конкурировали друг с другом, но имелась внутригрупповая конкуренция (вид кровотечения), а также не учитывали наличие нескольких однотипных осложнений у одного больного. Анализ по предрасположенности проводили с помощью расширения PSM для программы IBM SPSS Statistics v.26. При этом использовали следующие предикторы назначения разных антикоагулянтов: возраст, пол, сторона поражения, локализация, первичная ТЭЛА, давность симптомов, анамнез ВТЭО, ранее установленный кава-фильтр, прием гормональных контрацептивов, наличие хронического заболевания вен, хронической сердечной недостаточности, индекс массы тела, наличие предшествующей травмы, хирургического вмешательства, иммобилизации, парезов, онкологического заболевания, характер провокации индексного ТГВ, факт имплантации и удаления кава-фильтра, а допуск соответствия составил 0,5. После расчета баллов предрасположенности все несоответствующие случаи из группы сравнения, у которых показатель превышал допуск соответствия, были удалены автоматически, в то время как в основной группе случаи, не имеющие подходящей пары, удаляли вручную. Таким образом были сформированы когорты максимально сопоставимых друг с другом пациентов. Границей статистически значимых различий считали p<0,05.
Результаты
С 2012 по 2018 г. в стационар поступило 867 пациентов с подозрением на ТГВ, и у 462 (53%) диагноз подтвердили. Возраст пациентов варьировал от 20 до 101 года (средний возраст 61,6±15,9 года). Из них было 239 мужчин, 223 женщины. Левосторонний тромбоз был выявлен у 233 пациентов, правосторонний — у 220, двустороннее поражение — у 9 пациентов. Дистальный тромбоз имел место у 111 пациентов (24%), проксимальный — у 351 (76%). Проксимальное распространение тромба ограничивалось подколенной веной у 107 пациентов, бедренной веной у 98, общей бедренной веной у 78, подвздошной веной у 59 и достигало нижней полой вены в 9 случаях. Симптоматическая легочная эмболия была подтверждена при компьютерной ангиопульмонографии у 36 (7,8%) больных.
Пациенты с верифицированным диагнозом ТГВ были разделены на две группы в соответствии с назначенным лечением: в основной группе использовали ривароксабан, в контрольной — варфарин.
В основную группу вошло 340 больных: 179 мужчин и 161 женщина в возрасте от 26 до 101 года (средний возраст 61,5±15,6 года). Дистальный тромбоз был выявлен у 72 (21,2%) больных, проксимальный — 268 (78,8%). Срок от начала заболевания до госпитализации в стационар составил от 1 до 33 сут, в среднем — 4,7±4,0 сут.
В контрольную группу было включено 122 пациента: 60 мужчин и 62 женщины в возрасте от 20 до 93 лет (средний возраст 62,0±16,8 года). Дистальный тромбоз был выявлен у 39 (32,0%) пациентов, проксимальный — у 83 (68,0%). Срок от начала заболевания до госпитализации в стационар составил от 1 до 21 сут, в среднем — 4,6±3,7 сут. Пациенты оказались сопоставимы по основным клинико-морфологических характеристикам, за исключением локализации ТГВ. В контрольной группе доля больных с дистальной локализацией тромбоза оказалась выше (табл. 1).
Таблица 1. Основные характеристики пациентов, получавших ривароксабан и варфарин
| Параметр | Всего (n=462) | Ривароксабан (n=340) | НМГ/АВК (n=122) | p |
| Возраст, годы, мин—макс (M±σ) | 20—101 (61,6±15,9) | 61,5±15,6 | 62,0±16,8 | 0,317 |
| Давность симптомов, дни, мин—макс (M±σ) | 1—33 (4,7±3,9) | 4,7±4,0 | 4,6±3,7 | 0,208 |
| Пол, женский, абс. (%) | 223 (48,3) | 161 (47,4) | 62 (50,8) | 0,528 |
| Сторона поражения, абс. (%) | 0,097 | |||
| справа | 220 (47,6) | 171 (50,3) | 49 (40,2) | |
| слева | 233 (50,4) | 164 (48,2) | 59 (26,6) | |
| две | 9 (2,0) | 5 (1,5) | 4 (3,3) | |
| Локализация, абс. (%) | 0,029 | |||
| Голень | 111 (24,0) | 72 (21,2) | 39 (32,0) | |
| ПкВ | 107 (23,2) | 90 (26,5) | 17 (13,9) | |
| БВ | 98 (21,2) | 70 (20,6) | 28 (23,0) | |
| ОБВ | 78 (16,9) | 59 (17,4) | 19 (15,6) | |
| ПВ | 59 (12,8) | 41 (12,1) | 18 (14,8) | |
| НПВ | 9 (1,9) | 8 (2,4) | 1 (0,8) | |
| Первичная ТЭЛА, абс. (%) | 36 (7,8) | 6 (4,9) | 30 (8,8) | 0,236 |
| Анамнез ВТЭО, абс. (%) | 36 (7,8) | 28 (8,2) | 8 (6,6) | 0,695 |
| Ранее установленный кава-фильтр, абс. (%) | 12 (2,6) | 9 (2,6) | 3 (2,5) | 0,999 |
| Оральные контрацептивы, абс. (%) | 10 (2,2) | 8 (2,4) | 2 (1,6) | 0,999 |
| ХЗВ (C2—C6 по CEAP), абс. (%) | 199 (43,1) | 145 (42,6) | 54 (44,3) | 0,831 |
| ХСН (2—4-й класс по NYHA, абс. (%) | 127 (27,5) | 90 (26,5) | 37 (30,3) | 0,411 |
| ИМТ >25 кг/м2, абс. (%) | 143 (31,0) | 106 (31,2) | 37 (30,3) | 0,909 |
| Травма (≤4 нед.), абс. (%) | 37 (8,0) | 26 (7,6) | 11 (9,0) | 0,698 |
| Хирургия (≤4 нед.), абс. (%) | 25 (5,4) | 15 (4,4) | 10 (8,2) | 0,159 |
| Иммобилизация (≤4 нед.), абс. (%) | 31 (6,7) | 24 (7,1) | 7 (5,7) | 0,833 |
| Парез, абс. (%) | 3 (0,6) | 1 (0,3) | 2 (1,6) | 0,172 |
| Беременность, абс. (%) | 1 (0,2) | 0 (0) | 1 (0,8) | 0,264 |
| Онкология, абс. (%) | 39 (8,4) | 27 (7,9) | 12 (9,8) | 0,569 |
| Большой транзиторный фактор, абс. (%) | 70 (15,2) | 53 (15,6) | 17 (13,9) | 0,862 |
| Малый транзиторный фактор, абс. (%) | 11 (2,4) | 8 (2,4) | 3 (2,5) | |
| Малый персистирующий фактор, абс. (%) | 169 (36,6) | 121 (35,6) | 48 (39,3) | |
| Большой персистирующий фактор, абс. (%) | 39 (8,4) | 27 (7,9) | 12 (9,8) | |
| Неспровоцированный ТГВ, абс. (%) | 173 (37,4) | 131 (38,5) | 42 (34,4) | |
| Койко-день, сут, мин—макс (M±σ) | 1—106 (9,1±6,1) | 8,5±3,8 | 11,0±9,8 | 0,003 |
| Длительность АКТ, мес, мин—макс (M±σ) | 1—12 (8,9±3,6) | 9,2±3,5 | 8,1±3,7 | 0,584 |
| Имплантация КФ, абс. (%) | 88 (19,0) | 50 (14,7) | 38 (31,1) | 0,0001 |
| Снятие КФ, абс. (%) | 30 (34,1) | 23 (46,0) | 7 (18,4) | 0,012 |
| Срок наблюдения, мес, мин—макс (M±σ) | 1—12 (11,6±1,7) | 11,8±1,2 | 11,2±2,5 | 0,0001 |
| Рецидив ВТЭО, абс. (%; 95% ДИ) | 15 (3,2; 2,0—5,3) | 9 (2,6; 1,4—5,0) | 6 (4,9; 2,3—10,3) | 0,239 |
| Рецидив ВТЭО на АКТ, абс. (%; 95% ДИ) | 6 (1,3; 0,6—2,8) | 1 (0,3; 0,1—1,7) | 5 (4,1; 1,8—9,2) | 0,006 |
| Рецидив ВТЭО вне АКТ, абс. (%; 95% ДИ) | 9 (1,9; 1,0—3,7) | 8 (2,4; 1,2—4,6) | 1 (0,8; 0,1—4,5) | 0,456 |
| Рецидив ТГВ, абс. (%; 95% ДИ) | 14 (3,0; 1,8—5,0) | 9 (2,6; 1,4—5,0) | 5 (4,1; 1,8—9,2) | 0,537 |
| Рецидив ТЭЛА, абс. (%; 95% ДИ) | 2 (0,4; 0,1—1,6) | 0 (0; 0—1,1) | 2 (1,6; 0,5—5,8) | 0,069 |
| Фатальная ТЭЛА, абс. (%; 95% ДИ) | 2 (0,4; 0,1—1,6) | 0 (0; 0—1,1) | 2 (1,6; 0,5—5,8) | 0,069 |
| Кровотечение, абс. (%; 95% ДИ) | 49 (10,6; 8,1—13,7) | 34 (10,0; 7,2—13,6) | 15 (12,3; 7,6—19,3) | 0,495 |
| БК, абс. (%; 95% ДИ) | 2 (0,4; 0,1—1,6) | 0 (0; 0—1,1) | 2 (1,6; 0,5—5,8) | 0,069 |
| НБКЗК, абс. (%; 95% ДИ) | 18 (3,9; 2,5—6,1) | 13 (3,8; 2,3—6,4) | 5 (4,1; 1,8—9,2) | 0,999 |
| МК, абс. (%; 95% ДИ) | 29 (6,3; 4,4—8,9) | 21 (6,2; 4,1—9,3) | 8 (6,6; 3,4—12,4) | 0,831 |
| БК + НБКЗК, абс. (%; 95% ДИ) | 20 (4,3; 2,8—6,6) | 13 (3,8; 2,3—6,4) | 7 (5,7; 2,8—11,4) | 0,436 |
| Рецидив ВТЭО + БК, абс. (%; 95% ДИ) | 17 (3,7; 2,3—5,8) | 9 (2,6; 1,4—5,0) | 8 (6,6; 3,4—12,4) | 0,087 |
| Смерть, абс. (%; 95% ДИ) | 17 (3,7; 2,3—5,8) | 6 (1,8; 0,8—3,8) | 11 (9,0; 5,1—15,4) | 0,001 |
Примечание. Жирным шрифтом выделены значимые различия; НМГ — низкомолекулярный гепарины; АВК — антагонисты витамина К; ПкВ — подколенная вена; БВ — бедренная вена; ОБВ — общая бедренная вена; ПВ — подвздошная вена; НПВ — нижняя полая вена; ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; ХЗВ — хроническое заболевание вен; ХСН —хроническая сердечная недостаточность; ИМТ — индекс массы тела; АКТ — антикоагулянтная терапия; БК — большое кровотечение; НБКЗК — небольшое, но клинически значимое кровотечение; МК — малое кровотечение.
Все пациенты были оценены на предмет наличия известных триггеров ВТЭО. Большим транзиторным фактором (недавнее хирургическое вмешательство или травма с иммобилизацией) тромбоз был спровоцирован у 53 (15,6%) пациентов основной группы и у 17 (13,9%) пациентов контрольной группы. Малый транзиторный фактор (оральные контрацептивы, беременность) был выявлен у 8 (2,4%) пациентов основной группы и у 3 (2,5%) пациентов контрольной группы. Наличие малого персистирующего фактора (хроническое заболевание вен, хроническая сердечная недостаточность, ожирение, паралич) было обнаружено у 121 (35,6%) пациента основной группы и у 48 (39,3%) пацентов контрольной группы. Большой персистирующий фактор (онкология) имел место у 27 (7,9%) пациентов основной группы и у 12 (9,8%) пациентов контрольной группы. В случае наличия у пациента двух и более факторов риска анализ проводили по более сильному фактору. Отсутствие выявленного провоцирующего фактора наблюдали примерно у 1/3 больных: 131 (38,5%) и 42 (34,4%) пациентов в основной и контрольной группах соответственно.
Онкологический процесс у 27 пациентов, получавших ривароксабан, имел следующую локализацию: ободочная кишка (n=3), прямая кишка (n=1), желудок (n=3), поджелудочная железа (n=1), легкое (n=1), яичники (n=2), матка (n=3), головной мозг (n=5), почка (n=3), предстательная железа (n=2), молочная железа (n=2), кожа (n=1). В контрольной группе у 12 пациентов, получавших НМГ/АВК, онкологическое заболевание было представлено раком ободочной кишки (n=2), раком прямой кишки (n=2), раком желудка (n=1), раком легкого (n=2), раком яичника (n=1), раком матки (n=2), раком предстательной железы (n=1) и злокачественным новообразованием головного мозга (n=1).
Кава-фильтр был имплантирован у 50 (14,7%) больных основной группы и у 38 (31,1%) пациентов контрольной группы, а частота их удаления составила 46,0 и 18,4% соответственно. Катетер-управляемый тромболизис был выполнен у 14 (4,1%) пациентов основной группы, при этом успех в виде полной реканализации подвздошных вен был достигнут в 9 (64%) случаях. Осложнений, связанных с выполнением оперативных вмешательств по поводу венозного тромбоза, выявлено не было.
Средняя продолжительность стационарного лечения в основной группе оказалась значимо ниже по сравнению с контрольной: 8,5±3,8 сут против 11,0±9,8 сут (p=0,003, см. табл. 1).
У пациентов контрольной группы время пребывания МНО в терапевтическом диапазоне, на основании анализа амбулаторных записей, варьировало от 28 до 95% (в среднем 48±12%) при средней суточной дозе варфарина 4,2±2,6 мг. Изучение частоты проведения лабораторного контроля показало, что в первые 1—2 мес антикоагулянтной терапии МНО контролировали 1 раз в 7 сут, а после стабилизации показателя — 1 раз в 3—4 нед.
Всех пациентов основной и контрольной групп наблюдали в течение 12 мес или до наступления летального исхода. Из вошедших в исследование 462 пациентов в течение года умерло 17 (3,7%). При этом смертность в основной группе оказалась значимо ниже: умерло 6 (1,8%; 95% ДИ 0,8—3,8%) больных основной группы в сравнении с 11 (9,0%; 95% ДИ, 5,1—15,4%; p=0,001) больными контрольной группы. Кривые Каплана—Мейера для общего числа выживших больных за весь период наблюдения представлены на рис. 1.
Рис. 1. Кривые Каплана—Мейера для общего числа выживших больных до анализа по предрасположенности (p=0,0001 по лог-ранговому тесту).
Рецидив ВТЭО на фоне антикоагулянтной терапии был выявлен в 6 (1,3%; 95% ДИ 0,6—2,8%) случаях. Частота его развития среди пациентов, получавших ривароксабан, оказалась значимо ниже, чем в группе больных, принимавщих варфарин: 1 (0,3%; 95% ДИ 0,1—1,7%) случай против 5 (4,1%; 95% ДИ, 1,8—9,2%; p=0,006) случаев. Кривые Каплана—Мейера для общего числа больных без рецидива ВТЭО за весь период наблюдения представлены на рис. 2.
Рис. 2. Кривые Каплана—Мейера для общего числа больных без рецидива ВТЭО до анализа по предрасположенности (p=0,186 по лог-ранговому тесту).
Кровотечения развились у 49 (10,6%; 95% ДИ 8,1—13,7%) больных. В основной группе развилось 34 (10,0%; 95% ДИ 7,2—13,6%) кровотечения, в контрольной — 15 (12,3%; 95% ДИ 7,6—19,3%; p=0,495).
На фоне приема варфарина было зарегистрировано 2 (1,6%; 95% ДИ 0,5—5,8%) случая БК по типу внутричерепного кровоизлияния и забрюшинной гематомы. В основной группе БК не наблюдали. Кривые Каплана—Мейера для общего числа больных без БК представлены на рис. 3. НБКЗК возникло у 18 (3,9%; 95% ДИ 2,5—6,1%) пациентов, а МК — у 29 (6,3%; 95% ДИ 4,4—8,9%) пациентов.
Рис. 3. Кривые Каплана—Мейера для общего числа больных без больших кровотечений до анализа по предрасположенности (p=0,15 по лог-ранговому тесту).
На фоне приема ривароксабана НБКЗК наблюдали в 13 (3,8%; 95% ДИ 2,3—6,4%) случаях, кровотечения были представлены обширным кожным экхимозом (n=2), ректальным кровотечением (n=3), гематурией (n=3), кровоизлиянием в конъюнктиву глаза (n=2), носовым кровотечением (n=2), маточным кровотечением (n=1). На фоне приема варфарина НБКЗК развились в 5 (4,1%; 95% ДИ, 1,8—9,2%) случаях и были представлены обширным кожным экхимозом (n=2), гематурией (n=2), десенным кровотечением (n=1). Кривые Каплана—Мейера для общего числа больных без БК и НБКЗК представлены на рис. 4.
Рис. 4. Кривые Каплана—Мейера для общего числа больных без больших и не больших, но клинически значимых кровотечений до анализа по предрасположенности (p=0,357 по лог-ранговому тесту).
На фоне приема ривароксабана МК развились у 21 (6,2%; 95% ДИ 4,1—9,3%) пациента и были представлены обширным кожным экхимозом (n=11), кровоизлиянием в конъюнктиву глаза (n=3), носовым кровотечением (n=6), десенным кровотечением (n=1). На фоне приема варфарина МК было зарегистрировано у 8 (6,6%; 95% ДИ 3,4—12,4%) больных в виде обширного кожного экхимоза (n=2), носового кровотечения (n=4), десенного кровотечения (n=2).
Результаты анализа по предрасположенности представлены в табл. 2. При их сравнении с данными первичной выборки обращает на себя внимание то, что сохранилось преимущество ривароксабана перед НМГ/АВК по продолжительности стационарного лечения. Койко-день пациентов в основной группе оказался значимо ниже по сравнению с контрольной как до анализа по предрасположенности (8,5±3,8 сут против 11,0±9,8 сут; p=0,003), так и после (7,8±3,4 сут против 10,4±4,7 сут; p=0,021). В то же время нивелировалось преимущество ривароксабана над НМГ/АВК в отношении частоты рецидива ВТЭО на антикоагулянтной терапии и смертности за все время наблюдения.
Таблица 2. Основные характеристики пациентов, получавших варфарин и ривароксабан после анализа по предрасположенности
| Параметр | Ривароксабан (n=110) | НМГ/АВК (n=110) | p |
| Возраст, годы, M±σ | 60,4±15,7 | 61,3±16,9 | 0,521 |
| Давность симптомов, сут, M±σ | 4,8±3,9 | 4,5±3,6 | 0,059 |
| Пол, женский, абс. (%) | 56 (50,9) | 54 (49,1) | 0,893 |
| Сторона поражения, абс. (%) | 0,881 | ||
| справа | 46 (41,8) | 44 (40,0) | |
| слева | 62 (56,4) | 63 (57,3) | |
| две | 2 (1,8) | 3 (2,7) | |
| Локализация, абс. (%) | 0,005 | ||
| голень | 26 (23,6) | 38 (34,5) | |
| ПкВ | 36 (32,7) | 14 (12,7) | |
| БВ | 16 (14,5) | 27 (24,5) | |
| ОБВ | 18 (16,4) | 17 (15,5) | |
| ПВ | 10 (9,1) | 13 (11,8) | |
| НПВ | 4 (3,6) | 1 (0,9) | |
| Первичная ТЭЛА, абс. (%) | 6 (5,5) | 5 (4,5) | 0,999 |
| Анамнез ВТЭО, абс. (%) | 4 (3,6) | 7 (6,4) | 0,538 |
| Ранее установленный кава-фильтр, абс. (%) | 2 (1,8) | 3 (2,7) | 0,999 |
| Оральные контрацептивы, абс. (%) | 4 (3,6) | 2 (1,8) | 0,683 |
| ХЗВ (C2—C6 по CEAP), абс. (%) | 45 (40,9) | 47 (42,7) | 0,891 |
| ХСН (2—4-й класс по NYHA, абс. (%) | 32 (29,1) | 33 (30,0) | 0,999 |
| ИМТ >25 кг/м2, абс. (%) | 28 (25,5) | 34 (30,9) | 0,454 |
| Травма (≤4 нед), абс. (%) | 11 (10,0) | 10 (9,1) | 0,999 |
| Хирургия (≤4 нед), абс. (%) | 8 (7,3) | 9 (8,2) | 0,999 |
| Иммобилизация (≤4 нед), абс. (%) | 7 (6,4) | 7 (6,4) | 0,999 |
| Парез, абс. (%) | 0 (0) | 1 (0,9) | 0,999 |
| Беременность, абс. (%) | 0 | 0 | - |
| Онкология, абс. (%) | 12 (10,9) | 9 (8,2) | 0,647 |
| Большой транзиторный фактор, абс. (%) | 21 (19,1) | 15 (13,6) | 0,447 |
| Малый транзиторный фактор, абс. (%) | 4 (3,6) | 2 (1,8) | |
| Малый персистирующий фактор, абс. (%) | 32 (29,1) | 43 (39,1) | |
| Большой персистирующий фактор, абс. (%) | 12 (10,9) | 9 (8,2) | |
| Неспровоцированный ТГВ, абс. (%) | 41 (37,3) | 41 (37,3) | |
| Койко-день, сут, M±σ | 7,8±3,4 | 10,4±4,7 | 0,021 |
| Длительность АКТ, мес, M±σ | 8,8±3,7 | 8,1±3,6 | 0,135 |
| Имплантация КФ, абс. (%) | 24 (21,8) | 29 (26,4) | 0,529 |
| Снятие КФ, абс. (%) | 6 (25,0) | 7 (24,1) | 0,999 |
| Срок наблюдения, мес, M±σ | 11,7±1,3 | 11,4±2,0 | 0,005 |
| Рецидив ВТЭО, абс. (%; 95% ДИ) | 1 (0,9; 0,2—5,0) | 5 (4,5; 2,0—10,2) | 0,212 |
| Рецидив ВТЭО на АКТ, абс. (%; 95% ДИ) | 0 (0; 0—3,4) | 4 (3,6; 1,4—9,0) | 0,122 |
| Рецидив ВТЭО вне АКТ, абс. (%; 95% ДИ) | 1 (0,9; 0,2—5,0) | 1 (0,9; 0,2—5,0) | 0,999 |
| Рецидив ТГВ, абс. (%; 95% ДИ) | 1 (0,9; 0,2—5,0) | 5 (4,5; 2,0—10,2) | 0,212 |
| Рецидив ТЭЛА, абс. (%; 95% ДИ) | 0 (0; 0—3,4) | 1 (0,9; 0,2—5,0) | 0,999 |
| Фатальная ТЭЛА, абс. (%; 95% ДИ) | 0 (0; 0—3,4) | 1 (0,9; 0,2—5,0) | 0,999 |
| Кровотечение, абс. (%; 95% ДИ) | 13 (11,8; 7,0—19,2) | 13 (11,8; 7,0—19,2) | 0,999 |
| БК, абс. (%; 95% ДИ) | 0 (0; 0—3,4) | 2 (1,8; 0,5—6,4) | 0,498 |
| НБКЗК, абс. (%; 95% ДИ) | 4 (3,6; 1,4—9,0) | 5 (4,5; 2,0—10,2) | 0,999 |
| МК, абс. (%; 95% ДИ) | 9 (8,2; 4,4—14,8) | 6 (5,5; 2,5—11,4) | 0,594 |
| БК + НБКЗК, абс. (%; 95% ДИ) | 4 (3,6; 1,4—9,0) | 7 (6,4; 3,1—12,6) | 0,538 |
| Рецидив ВТЭО + БК, абс. (%; 95% ДИ) | 1 (0,9; 0,2—5,0) | 7 (6,4; 3,1—12,6) | 0,065 |
| Смерть, абс. (%; 95% ДИ) | 2 (1,8; 0,5—6,4) | 8 (7,3; 3,7—13,7) | 0,101 |
Примечание. Жирным шрифтом выделены значимые различия; НМГ — низкомолекулярный гепарины; АВК — антагонисты витамина К; ПкВ —подколенная вена; БВ — бедренная вена; ОБВ — общая бедренная вена; ПВ — подвздошная вена; НПВ — нижняя полая вена; ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; ХЗВ — хроническое заболевание вен; ХСН —хроническая сердечная недостаточность; ИМТ — индекс массы тела; АКТ — антикоагулянтная терапия; БК — большое кровотечение; НБКЗК — небольшое, но клинически значимое кровотечение; МК — малое кровотечение.
Сравнение комбинации наиболее важных с клинической точки зрения исходов в виде рецидива ВТЭО и БК с помощью кривых Каплана—Мейера показало, что ривароксабан демонстрирует статистически значимые преимущества перед варфарином как в первичной когорте (рис. 5), так и после проведенного анализа по предрасположенности (рис. 6).
Рис. 5. Кривые Каплана—Мейера для общего числа больных без рецидива ВТЭО и больших кровотечений до анализа по предрасположенности (p=0,036 по лог-ранговому тесту).
Рис. 6. Кривые Каплана—Мейера для общего числа больных без рецидива ВТЭО и больших кровотечений после анализа по предрасположенности (p=0,028 по лог-ранговому тесту).
Обсуждение
ТГВ нижних конечностей — опасное заболевание, оказывающее серьезное влияние на жизнь пациента. Накопленный мировым сообществом опыт лечения ТГВ отражен в современных рекомендациях, которые постулируют обязательное назначение антикоагулянтов, а минимальный срок терапии составляет 3 мес [1, 2, 18]. Только у пациентов с венозным тромбозом, спровоцированным большим или малым (прием комбинированных оральных контрацептивов, беременность) обратимым фактором риска, антикоагулянтную терапию следует прекратить через 3 мес. Во всех остальных случаях показано длительное лечение с оценкой баланса пользы и риска для конкретного пациента. Необходимость проведения антикоагулянтной терапии на протяжении многих месяцев и лет накладывает особые требования не только к ее эффективности, но и безопасности. В эру препаратов кумаринового ряда сроков терапии было обусловлено высоким риском БК. Появление прямых ОАК, в частности ривароксабана, позволило сделать антикоагулянтную терапию не только эффективной, но и безопасной, снизив риск развития БК до минимальных значений на уровне 0,8—1,5% [7, 8, 11, 13, 15, 19, 20]. В текущем исследовании мы не получили ни одного случая БК при использовании ривароксабана у 340 пациентов. Напротив, при назначении НМГ/АВК у 2 из 122 больных развилось большое геморрагическое осложнение. Частота возникновения всех кровотечений (БК, НБКЗК, МК) на фоне использования ривароксабана в текущем исследовании соответствовла ранее опубликованным цифрам, представленным в табл. 3 [7, 8, 11, 13, 15, 19, 20].
Таблица 3. Эффективность и безопасность ривароксабана при лечении ВТЭО
| Исследование | n | ТГВ ± ТЭЛА, % | Средний возраст, лет | Средняя продолжительность наблюдения, сут | Рецидив ВТЭО на АКТ, % | Все кровотечения, % | БК, % | НБКЗК, % |
| Текущее исследование | 340 | 100 | 61,5 | 365 | 0,3 | 10,0 | 0 | 3,8 |
| EINSEIN DVT [7] | 1731 | 99,3 | 55,8 | 365 | 2,1 | — | 0,8 | 7,3 |
| EINSEIN PE [8] | 2419 | 0 | 57,9 | 365 | 2,1 | — | 1,1 | 9,2 |
| Xalia + Xalia LEA [11] | 3904 | 84 | 58 | 225 | 1,4 | 10,1 | 1 | — |
| Dresden [13] | 418 | 80,6 | 60,8 | 911 | 1,9 | 45,5 | 3,8 | 17,7 |
| REMOTEV [15] | 308 | 10 | 62 | 180 | 2,4 | — | 1,1 | 4,3 |
| ROSE [19] | 1532 | 67 | 63 | 84 | — | — | 1,5 | 4,9 |
| FIRST [20] | 1262 | 76 | 59 | 607 | 0,6 | 10,4 | 0,9 | 6,4 |
Примечание. ТГВ — тромбоз глубоких вен; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; БК — большое кровотечение; НБКЗК — небольшое, но клинически значимое кровотечение.
Анализ эффективности антикоагулянтной терапии у 462 пациентов, вошедших в исследование, показал снижение частоты развития рецидива ВТЭО на фоне применения ривароксабана в сравнении с варфарином: 0,3% против 4,1% (p=0,006). При анализе по предрасположенности сохранился тот же тренд на снижение: 0% против 3,6% (p=0,122). Эти цифры хорошо коррелируют с результатом метаанализа, проведенного в 2023 г. Z. Liu и соавт., где, по данным 18 исследований с участием 168 247 пациентов, частота рецидивов ВТЭО в группе ривароксабана была значительно ниже, чем в группе варфарина (относительный риск 0,71; 95% ДИ 0,61—0,84; p<0,0001) [21]. Объединенный анализ результатов лечения ВТЭО в регистрах FIRST и DRESDEN NOAC также показывает низкую частоту рецидива ВТЭО на фоне антикоагулянтной терапии ривароксабаном, составляющую 0,86% [22]. Между тем в текущем исследовании этот показатель равен 0,3%. Присутствующие различия могут быть объяснены не только особенностями популяций анализируемых пациентов, но и уровнем их приверженности лечению. Так, по данным регистра FIRST частота рецидива ВТЭО составила 0,6%, из которых 0,4% ассоциировалась с недостаточной комплаентностью [20].
При лечении пациента с ТГВ приходится решать две взаимно противоположные задачи, невыполнение каждой из которых может закончиться фатально. С одной стороны, требуется надежная защита от рецидива ВТЭО, с другой — необходимо избежать больших, потенциально летальных кровотечений. В настоящем исследовании сравнение общего числа больных без рецидива ВТЭО и БК с помощью статистики Каплана—Мейера продемонстрировало статистически значимое преимущество ривароксабана перед варфарином как при анализе полной когорты, так и в подгруппе наиболее сопоставимых пациентов.
Ограничения исследования. К основным ограничениям исследования относятся его ретроспективный дизайн и относительно короткий период наблюдения. В то же время основные клинические данные были собраны по единой форме проспективным образом, что повышает их достоверность. Период наблюдения в течение 12 мес являлся обязательным для всех пациентов, выписанных из стационара, поэтому подавляющее большинство больных было оценено в этот срок. Другим важным ограничением является факт хронологического характера контрольной группы, что накладывает отпечаток на характеристики популяций. В частности, в период активного использования варфарина большее число пациентов было госпитализировано с дистальным тромбозом, а также чаще выполнялась имплантация кава-фильтра в соответствии с актуальными на тот момент клиническими рекомендациями. Выполненный анализ по предрасположенности позволил лишь частично сбалансировать группы, в то же время сохранились различия по локализации тромбоза, носящие более глубокий характер. Как и в большинстве исследований подобного дизайна некоторые исходы конкурируют друг с другом. В данном случае учитывали только первый эпизод тромботических или геморрагических осложнений, после регистрации которых наблюдение за пациентом не прекращалось, что давало возможность выявления альтернативного исхода. Таким образом, конкурирующими были только внутригрупповые исходы (характер рецидива ВТЭО и кровотечения), а также смерть. Как бы то ни было, но полученные результаты обладают высокой степенью сопоставимости с данными рандомизированных и когортных исследований, что подчеркивает их достоверность.
Заключение
Результаты применения ривароксабана в реальной клинической практике хорошо согласуются с данными известных рандомизированных клинических исследований, а также исследований схожего дизайна. Применение ривароксабана для лечения ТГВ нижних конечностей позволяет сделать антикоагулянтную терапию не только эффективной, но и безопасной, снизив риск развития больших кровотечений.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — И.В. Счастливцев, К.В. Лобастов
Сбор и обработка материала — И.В. Счастливцев, А.В. Матвеева, С.Н. Цаплин
Статистическая обработка данных — К.В. Лобастов, И.В. Счастливцев
Написание текста — И.В. Счастливцев, К.В. Лобастов
Редактирование — Г.В. Родоман, С.В. Журавлев
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.