Оценка эффективности ривароксабана (препарата Рикулатрон) в канве профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при тотальном эндопротезировании коленного сустава

В настоящее время профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в ортопедической практике уделяется все возрастающее внимание, что обусловлено рядом факторов, таких как стабильно высокая распространенность остеоартритов (ОА) крупных суставов в развернутых клинических стадиях, не поддающихся консервативной терапии; выявление все новых форм и видов наследственных и приобретенных тромбофилий различных сегментов гемостатического каскада; сниженная физическая активность в совокупности с нерациональным питанием, вредные привычки (никотинизм, алкоголизм и пр.), увеличение доли лиц старшего возраста, рост коморбидности и др. [1, 2]. Указанные факторы ведут к увеличению риска сосудистых катастроф у ортопедических больных в послеоперационном периоде [3].

Несмотря на актуальность проблемы тромбообразования в послеоперационном периоде у ортопедических больных, по состоянию на март 2025 г. отсутствуют утвержденные Минздравом регламентирующие документы по указанному профилю патологии. В рубрикаторе клинических рекомендаций имеется лишь один документ, по тематике приближенный к рассматриваемой нозологии: «Венозные осложнения во время беременности и послеродовом периоде. Акушерская тромбоэмболия». Практикующие травматологи-ортопеды при выборе схем тромбопрофилактики после «больших» оперативных вмешательств могут выбирать из нескольких российских и зарубежных руководств. Так, одним из первых отечественных рекомендательных документов были Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (М., 2010), претерпевшие несколько редакций (2012, 2015, 2018, 2022).

По данным литературы, частота развития ВТЭО без профилактики в первые 35 сут после больших ортопедических операций варьирует от 4,3 до 60% [4, 5]. В связи с потенциальной угрозой для жизни пациента при развитии указанных осложнений в целях их профилактики со средины 80-х годов прошлого века практикуется применение антикоагулянтов [6]. Наиболее актуальное российское руководств от 2022 г. предлагает считать оптимальным подход, согласно которому профилактику ВТЭО проводят абсолютно всем пациентам, поступающим в стационар [7, 8]. Характер профилактических мер определяется степенью риска, при этом шкала по Caprini относит эндопротезирование крупных суставов к высокому риску развития ВТЭО. Профилактика ВТЭО включает следующие методы:

— немедикаментозные, предусматривающие раннюю активизацию, механо- и кинезотерапию, эластическую компрессию нижних конечностей, перемежающуюся пневмокомпрессию, миостимуляцию мышц голени и др.;

— медикаментозные — проведение фармакологической тромбопрофилактики у пациентов с умеренным и высоким риском развития ВТЭО.

Согласно собственному опыту проведения медикаментозной тромбопрофилактики в послеоперационном периоде мы предпочитаем применение низкомолекулярного гепарина (НМГ) надропарина кальция и (или) прямых пероральных антикоагулянтов ривароксабана (препарата Рикулатрон). Поскольку имеется объективная необходимость поиска наиболее рациональных схем фармакологической тромбопрофилактики у ортопедических больных, мы видим целесообразной оценку эффективности бимодальной схемы профилактики ВТЭО в сравнении с пероральным приемом препарата Рикулатрон.

Цель исследования: оценка клинической и фармакоэкономической эффективности применения ривароксабана (Рикулатрон) с целью тромбопрофилактики после тотального эндопротезирования коленного сустава (ТЭПКС) по сравнению с бимодальной схемой — так называемой программой «моста».

Проведено исследование с участием у 59 пациентов в возрасте 40—69 лет, перенесших ТЭПКС в связи с неэффективностью консервативной терапии клинически значимых стадий гонартроза с оценкой способов профилактики ВТЭО. Оперативное лечение с последующей тромбопрофилактикой проводилось с декабря 2024 по апрель 2025 г., оценка эффективности медикаментозной профилактики осуществлялась через 5 нед после оперативного вмешательства. Среди пациентов преобладали мужчины в возрасте 50—59 лет (см. таблицу). Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, а также российскими нормативными актами: от всех пациентов получено информированное добровольное согласие, локальный этический комитет одобрил дизайн исследования [9]. Все включенные пациенты закончили исследование.

Общая характеристика обследованных пациентов (n=59)

Обследованные пациенты были разделены на 2 группы — основную (n=27) и группу контроля (n=32). Пациентам группы контроля в послеоперационном периоде в качестве профилактики ВТЭО предлагалась бимодальная схема («моста»): в первые 3 сут после вмешательства использовался надропарин кальция 38 МЕ/кг (2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл) однократно подкожно с последующим переходом на пероральный прием ривароксабана (Рикулатрон) 10 мг однократно в сутки до 35-го дня после операции. Основная группа пациентов в тех же условиях принимала Рикулатрон в идентичной дозировке с 1-го дня послеоперационного периода также в течение 5 нед.

Ривароксабан — селективный обратимый прямой ингибитор фактора Ха. Оказывает дозозависимое влияние на удлинение протромбинового времени и АЧТВ. Выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно ½ дозы), причем 50% из них выводится почками, а другие 50% — с калом. Метаболизм ривароксабана происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также ферментов, независимых от системы цитохрома Р450. Эффективность препарата в качестве профилактики тромбообразования после травматолого-ортопедических вмешательств подтверждена результатами многочисленных клинических исследований [10—13]. Рикулатрон был выбран в виду более привлекательных фармакоэкономических характеристик по сравнению с оригинальным препаратом: по данным сервиса volgograd.uteka.ru, средняя стоимость упаковки препарата Рикулатрон 10 мг N.28 по состоянию на 02.04.2025 составила 2479 руб. (в пересчете на курсовой прием 45 таблеток — 3984 руб.), Ксарелто 10 мг N.30 — 3867 руб. (в пересчете на курсовой прием — 5801 руб.). Таким образом, экономическая выгода при применении Рикулатрона составит около 31,6% в сравнении с Ксарелто при биоэквивалентности оригинальному препарату (по данным производителя).

Критерии включения: пациенты обоих полов в возрасте 40—69 лет, перенесшие ТЭПКС с последующей медикаментозной тромбопрофилактикой.

Критерии исключения: возраст моложе 40 и старше 69 лет; хирургическое вмешательство на пораженном отделе конечности в течение 6 мес перед началом исследования; сопутствующий тяжелый ОА коленного и/или тазобедренного суставов или других суставов, который мог помешать участию в исследовании; противопоказания к назначению изучаемых препаратов; беременность или лактация; выраженное ожирение (индекс массы тела более 40 кг/м²); ВТЭО в анамнезе; сахарный диабет; сосудистые катастрофы в анамнезе; аутоиммунные заболевания; химиотерапия и/или злокачественные новообразования; гормональная терапия, включая пероральные контрацептивы; тромбофилия; клинически значимое варикозное расширение вен нижних конечностей.

Конечными точками работы были приняты два критерия:

— в качестве критериев клинической безопасности и эффективности тромбопрофилактики согласно общепринятым подходам рассматривали совокупное число осложнений, таких как ревизии послеоперационной раны, связанные с кровотечением, раневая гематома, гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ), а также наличие манифестных ВТЭО в форме клинически значимого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и летальной/нелетальной тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Для объективной оценки ТГВ всем пациентам на 35-е сутки после операции выполняли ультразвуковую допплерографию нижних конечностей;

— в качестве критериев фармакоэкономической эффективности учитывали непосредственные затраты — стоимость 3-дневного курса лечения препаратами, включая услугу его введения, без учета затрат на госпитализацию и введение лекарств.

Во всех наблюдениях ТЭПКС проводили под спинальной анестезией. Наряду с тромбопрофилактикой для кровосбережения в обеих группах в ходе операции осуществляли управляемую гипотонию со средним артериальным давлением (АД) 85—90/55—60 мм рт.ст., после операции применяли физико-механические приемы (давящая повязка, лед), введение антифибринолитиков и гемостатиков, раннюю мобилизацию больных, эластическую компрессию нижних конечностей.

Для описания количественных переменных использованы методы описательной статистики с вычислением средних величин. Для проверки статистических гипотез в случае непрерывных данных применялись параметрические (критерий t Стьюдента) и непараметрические критерии. Для оценки различий между долями использовали Z-критерий.

В ходе исследования отмечено, что в обеих группах отсутствовала необходимость в ревизии раны, не зафиксирована гепарининдуцированная тромбоцитопения. ВТЭО в форме клинически значимых ТГВ/ТЭЛА также не зарегистрировано, однако при УЗИ сосудов нижних конечностей на 35-е сутки после операции выявлено по одному клинически незначимому ТГВ голени в стадии организации/разрешения, не регистрированному перед первичным оперативным вмешательством. Несмотря на проведение комплексной тромбопрофилактики, ни в одном случае не потребовалась аллогемотрансфузия.

Тем не менее в контрольной группе у одного пациента 67 лет после третьей инъекции фраксипарина в подкожную клетчатку передней брюшной стенки развилась гематома на месте введения препарата, потребовавшая специальных мероприятий по купированию (холод местно, затем полуспиртовые компрессы и УВЧ), что увеличило срок его пребывания в стационаре на 2 сут.

Для расчета фармакоэкономической эффективности применения препарата Рикулатрон в сравнении со схемой «моста» необходимо учитывать следующие данные [14]:

— стоимость 3-дневного курса фармакотерапии в последовательной схеме «моста» профилактики ВТЭО: надропарин кальция (Фраксипарин 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл) — 3 инъекции=660 руб. (по данным сервиса volgograd.uteka.ru средняя стоимость упаковки фраксипарина 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл N.10 по состоянию на 02.04.2025 составила 2201 руб., в пересчете на трехдневный прием 3 инъекции — 660 руб.);

— стоимость 3 таблеток Рикулатрона в основной группе по той же методике расчета составила 266 руб.

Разница составила 394 руб. или лишь 40% от затрат по схеме в группе контроля.

Стоимость подкожной инъекции с учетом расходов на средства дезинфекции, утилизацию шприцов и труд среднего медперсонала в медучреждениях Волгоградского региона составляет 230 руб. (без учета цены препарата, данные сайта www.volgograd.krasotaimedicina.ru, 2025).

Таким образом, общая экономия средств применительно только к отличиям в методиках тромбопрофилактики составила 626 руб. на один случай лечения. В целом в исследовании экономия средств в группе наблюдаемых пациентов достигла 16 902 руб.

Экстраполируя эти данные на среднегодовое число оперируемых по поводу эндопротезирования больных, в нашем учреждении (на временном лаге последних 3 лет — 205±14 случаев в год) возможная экономия финансов составит более 128 тыс. руб. Если же рассмотреть возможный фармакоэкономический эффект от внедрения схемы перманентной профилактики ВТЭО препаратом Рикулатрон взамен схемы «моста» в масштабе среднестатистического федерального центра эндопротезирования, где ежегодно оперируются 3,5—4 тыс. пациентов, то эффпект может колебаться от 2 до 3 млн руб.

Полученные данные свидетельствуют об отсутствии достоверной разницы по частоте развития ТГВ в группах пациентов с различными схемами антикоагулянтной терапии: зафиксировано по одному клинически незначимому ТГВ голени в стадии организации/разрешения в качестве случайной находки. ТЭЛА за время исследования не зарегистрировано, вместе с тем в контрольной группе в одном наблюдении зафиксировано геморрагическое осложнение, негативно отразившееся на длительности стационарного этапа и, соответственно, стоимости лечения.

Оценивая полученные результаты, следует отметить, что клиническая эффективность представленных схем медикаментозной профилактики с использованием так называемой схемы «моста» и ривароксабана (Рикулатрон) представляется в целом сопоставимой, за исключением геморрагических осложнений, в связи с чем основная группа с перманентной профилактикой препаратом Рикулатрон выглядит предпочтительной. Данные, полученные нами в локальном клиническом исследовании, не противоречат результатам многоцентровых клинических испытаний, представленных в литературе [15]. Кроме того, разница в экономических затратах первых трех дней тромбопрофилактики между анализируемыми в настоящем исследовании схемами составляет 16 902 руб. на один случай, что демонстрирует целесообразность применения препарата Рикулатрон в качестве монопрофилактики ВТЭО.

В целом же с момента внедрения в клиническую практику медикаментозной антитромботической профилактики частота развития ВТЭО в послеоперационном периоде значительно снизилась, но остается существенной [16]. Данные, отражающие оптимальный подход к выбору препарата, остаются противоречивыми [17]. Нет единого мнения о «золотом стандарте» применения какого-либо препарата в послеоперационном периоде больших ортопедических операций [18]. Тем не менее предложенный алгоритм фармакологической тромбопрофилактики одним препаратом Рикулатрон по клинической эффективности сопоставим с бимодальной схемой, при этом более привлекателен как с клинической (в аспекте осложнений), так и с фармакоэкономической точки зрения. Рассматривая профилактику ВТЭО препаратом Рикулатрон с 1-х суток, стоит отметить также, что значительно повышается приверженность пациентов к лечению из-за отсутствия необходимости выполнения инъекций.

Одним из преимуществ препарата Рикулатрон по сравнению с низкомолекулярным гепарином является пероральный путь введения и вследствие этого лучшая приверженность пациентов к продленной профилактике при сопоставимой с низкомолекулярными гепаринами эффективности. Благоприятными факторами также являются отсутствие необходимости постоянного лабораторного контроля и гораздо меньшие взаимодействия с другими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, которые характерны для антагонистов витамина K, в частности для варфарина.

Профилактика пероральными антикоагулянтами является неинвазивной и снижает расходы на дезинфицирующие средства, утилизацию шприцев, а также уменьшает нагрузку на средний медицинский персонал. Отсутствие необходимости в лабораторном контроле позволяет рекомендовать профилактику на амбулаторном этапе лечения и экономить средства на реактивы в стационаре. При одинаковой длительности курс амбулаторной профилактики пероральными антикоагулянтами ниже по стоимости в сравнении с курсом низкомолекулярного гепарина, при этом является более удобным и комфортным для пациента.

Таким образом, несмотря на длительную историю и широкое применение фармакологической тромбопрофилактики в травматологии и ортопедии, остается много нерешенных вопросов, требующих проведения серьезных исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Каплунов О.А., Каплунов К.О.

Сбор и обработка материала — Каплунов О.А., Зима А.В.

Написание текста — Каплунов К.О.

Редактирование — Каплунов О.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.