Введение

Хронические заболевания вен (ХЗВ) нижних конечностей — важная медицинская и социальная проблема. ХЗВ занимают одно из основных мест среди заболеваний периферических сосудов, что продемонстрировано в различных эпидемиологических исследованиях [1, 2].

Патогенез ХЗВ является комплексным и мультифакторным процессом, особо подробно изученным в отношении варикозной болезни нижних конечностей. В патогенетическом каскаде происходят определенные изменения со стороны эндотелия, за счет изменения силы сдвига провоцируется появление воспалительных и тромбогенных фенотипов эндотелиоцитов [3, 4]. Возникает активация лейкоцитов и их последующее взаимодействие с эндотелиальными клетками, что ведет к продукции молекул клеточной адгезии, а протеолитические ферменты, в особенности матриксные металлопротеиназы, вызывают деградацию внеклеточного матрикса венозной стенки и ее варикозную трансформацию [3, 5—9]. Помимо варикозного расширения вен и других объективных признаков ХЗВ у пациентов отмечаются определенные субъективные симптомы, интенсивность и характер которых могут быть различными. Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ХЗВ и соглашению SYM Vein Consensus, к основным симптомам, ассоциированным с ХЗВ, относят: боль (ноющую, тупую); ощущение стеснения, сдавления; ощущение покалывания; быструю утомляемость ног; ощущение пульсации, пульсирующей боли; ощущение отека; судороги; тяжесть; кожный зуд; «беспокойство» в ногах (синдром беспокойных ног); ощущение жара или жжения [10, 11]. Указанные симптомы не являются патогномоничными. Сводные данные по чувствительности и специфичности венозных симптомов представлены в таблице [12].

Таблица. Сводные данные по чувствительности и специфичности венозных симптомов

Примечание. *ОП — отношение правдоподобия, вероятность того, что симптом выявится у больного с заболеванием, по отношению к тому, что он выявится у здорового.

В связи с этим актуальным видится подбор оптимальных схем лечения флеботропными препаратами, способными устранять указанные симптомы. Флебопротекторы для системного применения выпускают в таблетированном виде, в виде суспензий, порошка для приема внутрь и в других формах [10]. Однако, несмотря на такое разнообразие форм системных лекарственных препаратов, приверженность пациентов их использованию, по данным реальной клинической практики, не превышает 50% [13]. Для обеспечения комплексного воздействия в такой ситуации возможно дополнительно применение местных лекарственных средств, с которых начинают самостоятельное лечение до 66% пациентов с ХЗВ [14].

Использование топических лекарственных препаратов в медицине широко распространено. Существует множество гормональных, нестероидных противовоспалительных и антибактериальных трансдермальных лекарственных средств, которые доказали свою эффективность [15]. Тем не менее во флебологическом сообществе отношение к местным лекарственным препаратам с возможным эффектом в отношении веноспецифических симптомов остается спорным. Несмотря на то что топические средства содержат в своем составе веноактивные препараты и гепарин, ряд специалистов основное их действие связывают не с фармакологическим эффектом, а с массажным эффектом при нанесении препарата, а также с отвлекающим и охлаждающим кожу действием за счет испарения летучих составляющих [10]. Это мнение было сформировано на основании информации о том, что топические лекарственные средства ограниченно проникают через кожный барьер [16]. В связи с этим возникает потребность в местных препаратах, которые будут обладать более высокой биодоступностью.

Таким препаратом является детрагель, состоящий из эсцина, гепарина, а также эссенциальных фосфолипидов. Эссенциальные фосфолипиды в этом препарате выполняют функцию транспортной системы, за счет них происходит формирование липосом, которые обеспечивают проникновение лекарственного вещества в глубокие слои кожи. Липосомы — это сферические везикулы, которые состоят из одного или нескольких липидных слоев. Диаметр липосом составляет от 20 до 10—50 мкм, а их структура похожа на клеточные мембраны, благодаря чему везикулы легко встраиваются в липидные слои мембран, сливаются с клетками кожи, что обеспечивает доставку активного вещества к месту назначения. При этом липосомы способны контролировать высвобождение препарата, самостоятельно увеличивать проницаемость эпидермиса, освобождая препарат, проникать через матрикс и фиксироваться на поверхности клеточной мембраны [17]. Таким образом, местные лекарственные средства, которые имеют в своем составе эссенциальные фосфолипиды, могут обладать более высокой фармакологической эффективностью.

Веноактивным препаратом и действующим веществом, входящим в состав геля, является эсцин. Данное вещество обладает противовоспалительным, антиэкссудативным и венопротективным действием. Эсцин является носителем большого количества гидроксильных групп, активно соединяется с липидами путем образования водородных связей [18]. Это способствует более эффективному проникновению эсцина через эпидермис в составе липосом. Эсцин был впервые выделен в 1953 г. и продемонстрировал противоотечные, противовоспалительные и венотонизирующие свойства в различных препаратах [19]. Он также продемонстрировал эффективность в качестве дополнительной терапии при совместном использовании с компрессионным лечением и способность влиять на процессы, связанные с эндотелиальной дисфункцией [20]. Влияние местных форм эсцина на воспаление и отек было подтверждено на различных доклинических моделях. На коже крыс с моделями отека лапы обработка гелем эсцина в дозах 0,02 г/кг и 0,04 г/кг увеличивала уровни глюкокортикоидов в одинаковой степени в обеих моделях [21]. Также было проведено несколько исследований по влиянию эсцина на каскад реакций, связанных с поражением эндотелия. В исследовании были созданы условия, имитирующие гипоксию, чтобы дополнительно детализировать механизм действия эсцина на эндотелий сосудов [22]. PECAM-1, VCAM-1 и IL-6 были выбраны в качестве молекулярных мишеней, поскольку они являются маркерами изменения функции эндотелиального барьера и адгезии лейкоцитов. В частности, PECAM-1 имеет решающее значение для поддержания целостности адгезивных соединений в местах адгезии между эндотелиальными клетками и, по-видимому, преобразует механические силы, такие как напряжение сдвига, в химические сигналы. PECAM-1 является ключевым регулятором трансмиграции нейтрофилов через базальную мембрану при воспалении, ишемии/реперфузии и окислительном повреждении. На фоне гипоксии было зарегистрировано нарушение нормальной экспрессии и распределения PECAM-1, тогда как эсцин предотвращал возникающие в результате повреждения. Это может объяснить, почему эсцин предотвращает патологическое увеличение проницаемости кровеносных сосудов. Гипоксия также привела к реорганизации эндотелиального цитоскелета, в то время как эсцин показал предотвращение этого нарушения. Результаты исследования in vitro, проведенного D. Domanski и соавт. [23], показали, что эсцин был связан с защитой эндотелиального слоя от TNF-α-индуцированной проницаемости, значительно увеличивал содержание общего клеточного холестерина и снижал TNF-α-индуцированную активацию NF-κB, что подтверждает влияние эсцина на функцию эндотелия.

В исследованиях чрескожной абсорбции эсцин наносили на дорсальную и вентральную кожу мышей и крыс. Отметили, что 25% и 50% соответственно местной дозы препарата, меченного радиоактивным изотопом, абсорбировались кожей [24]. После местного применения у свиней высокие концентрации эсцина были обнаружены в месте нанесения, а также в более глубоких мышечных структурах, однако лишь в небольших количествах. Концентрация в подкожной клетчатке превышала таковую в крови в 50—500 раз, концентрация в мышцах — в 10—50 раз [25].

Эффективность 1% геля эсцина и геля плацебо сравнивали у больных варикозным расширением подкожных вен нижних конечностей в рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании. Пациенты были рандомизированы на две группы: группу, получавшую гель эсцина для местного применения (2 раза в день в течение 2 нед), и группу, получавшую гель плацебо. Основным критерием результата считали уменьшение основных симптомов заболевания вен (тяжесть в ногах, отек вечером, боль, жжение в стопах, зуд). После 2 нед лечения отмечено уменьшение общей выраженности симптомов при использовании геля эсцина по сравнению с группой плацебо [26].

Вторым основным компонентом препарата детрагель является гепарин, который обладает противовоспалительным и антикоагулянтным действием. Удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) вследствие терапии гепарином используется как критерий эффективности противосвертывающего эффекта, но это относится только к парентеральному введению препарата [27]. При местном применении системная антикоагулянтная активность гепарина практически не проявляется, о чем свидетельствует отсутствие изменения АЧТВ и что определяет профиль безопасности препарата [28]. В исследованиях отсутствуют данные о развитии кровотечений как побочных эффектов топического применения гепарина, однако местные формы обладают рядом определенных особенностей, лежащих в основе их механизма действия. Доказана эффективность гепарина в отношении снижения локальной воспалительной реакции при остром восходящем тромбофлебите подкожных вен нижних конечностей [29]. В дополнение к тому, что гепарин является противовоспалительным агентом, в настоящее время существует множество экспериментальных и клинических исследований, демонстрирующих положительную противовоспалительную активность гепарина. Важным компонентом воспалительной реакции является прикрепление воспалительных клеток к эндотелию сосудов. В настоящее время это хорошо изученный процесс, в рамках которого гепарин ингибирует каждую из стадий, участвующих в рекрутировании воспалительных клеток в ткани. Было показано, что гепарин ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелию как in vitro [30—33], так и in vivo [34]. Известно, что гепарин напрямую связывается с несколькими молекулами адгезии, экспрессируемыми во время воспаления. На лейкоцитах L-селектин, молекула, участвующая в ранних адгезионных взаимодействиях между воспалительными клетками и стенкой сосуда, связывается гепарином [35]. На эндотелиальных клетках гепарин связывается с Р-селектином, молекулой адгезии селектина, участвующей в ранней секвестрации нейтрофилов во время воспаления [36]. Было показано, что гепарин связывает PECAM-1 (молекула-1 адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов), молекулу IgSF-адгезии, которая, как полагают авторы, участвует в трансмиграции лейкоцитов из-за своего расположения в межклеточных соединениях эндотелия [37]. Вышеперечисленные противовоспалительные свойства могут обусловливать клинический эффект местного использования гепарина у больных ХЗВ.

Так же как и молекулы эсцина, молекулы гепарина, заключенные в липосомы, обладают способностью проникать в более глубокие слои кожи. Повышение гидрофильных свойств кожи и увеличение ее проницаемости в условиях воспалительной реакции на фоне ХЗВ являются значимыми факторами, обеспечивающими более эффективный транспорт липосом [38].

Комбинированный препарат, содержащий в своем составе гепарин, эсцин и эссенциальные фосфолипиды, способен не только уменьшать веноспецифичные симптомы у пациентов с ХЗВ, но и улучшать процессы микроцикруляции, что доказано в ряде исследований [39]. Отмечались повышение транскутанного напряжения кислорода, снижение числа поврежденных капилляров, снижение напряжение углекислого газа, уменьшение количества свободных радикалов и ослабление веноспецифических симптомов по сравнению с исходными уровнями у пациентов с посттромботической болезнью разных клинических классов, включая трофические изменения [40—44]. Оценку эффективности и безопасности препарата проводили в исследовании, включившем 1734 пациента (средний возраст 50,6±15,7 года) с симптоматическими формами ХЗВ классов С0s—C6s, которым был назначен комбинированный препарат — гель, содержащий в своем составе гепарин, эсцин и эссенциальные фосфолипиды; из них 58% пациентов получали его в виде монотерапии, а у остальных применялось комбинированное лечение — сочетание геля с микронизированной очищенной фракцией флавоноидов (МОФФ, детралекс, 1000 мг) [45]. Также пациенты могли использовать компрессионную терапию. По результатам исследования авторы отметили значительное уменьшение проявления веноспецифических симптомов у пациентов, получавших гель как в комбинированной терапии, так и в монотерапии. Интегральную оценку результатов лечения «хорошо» и «отлично» указали 86,5% пациентов и 89,9% врачей. Удобство применения комбинированного препарата, содержащего гепарин, эсцин и эссенциальные фосфолипиды, на «хорошо» и «отлично» оценили 93,7% пациентов. Незначительные кожные реакции отметили 2 (0,12%) пациента.

Описано положительное действие детрагеля после склеротерапии в отношении уменьшения количества нежелательных явлений. Было проведено исследование, включившее 60 пациенток, которым выполняли склеротерапию телеангиэктазий и ретикулярных вен на симметричных участках обеих нижних конечностей. Пациентки были разделены на две группы: в первой применяли комбинированный препарат, содержащий гепарин, эсцин и эссенциальные фосфолипиды, во второй — гель натриевой соли гепарина 1000 МЕ/г. На обеих нижних конечностях после склеротерапии рекомендовали проводить компрессионную терапию чулком 2-го класса (стандарт RAL). Местное лечение проводили на левой нижней конечности в зоне склеротерапии 2—3 раза в сутки на протяжении 10 сут, на правой — использовали только компрессионный чулок [46]. Эффективность и безопасность местных препаратов оценивали по количеству и выраженности нежелательных реакций (гиперпигментация, экхимозы, флебиты и неоваскулогенез), а также по субъективным ощущениям пациента. По результатам исследования отмечалось меньшее количество гиперпигментации и неоваскулогенеза в группе детрагеля по сравнению с группой геля натриевой соли гепарина 1000 МЕ/г. Равноценная эффективность в обеих группах относительно экхимозов наблюдалась при 10-кратной разнице в концентрации гепарина, что является подтверждением большей биодоступности лекарственного средства в составе липосомальной формы для трансдермальной доставки.

Заключение

Таким образом, на основании различных клинических и экспериментальных исследований можно сделать вывод об эффективности и безопасности применения местных лекарственных средств на основе гепарина, эсцина и эссенциальных фосфолипидов в отношении ослабления веноспецифических симптомов ХЗВ. Комбинированный препарат обладает противовоспалительным и венотонизирующим эффектом. Важной особенностью дополнения лечения топическими средствами в составе комплексной терапии является высокая приверженность трансдермальной терапии пациентов, особенно женщин, которые зачастую самостоятельно используют местные средства на основе гепарина для облегчения симптомов. Эффективность данного препарата после инвазивного лечения, уменьшение количества нежелательных реакций открывают новые возможности и перспективы для применения комбинированного препарата, содержащего гепарин, эсцин и эссенциальные фосфолипиды, в раннем послеоперационном периоде.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков

Сбор и обработка материала — А.А. Камаев

Статистическая обработка данных — А.А. Камаев

Написание текста — И.А. Сучков, А.А. Камаев

Редактирование — Р.Е. Калинин, И.А. Сучков

Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке компании «Сервье».

Conflict of interests: the paper was supported by the Servier.