Введение

Хронические заболевания вен (ХЗВ) представляют собой разнородную группу морфологических и функциональных изменений венозной системы [1, 2]. Несмотря на этиологическую гетерогенность, все ХЗВ объединяет общий патогенез микроциркуляторных нарушений, которые лежат в основе развития венозных симптомов и прогрессирования кожных трофических проявлений [3].

Изменения в сосудах микроциркуляторного русла характеризуются рядом типичных морфологических и функциональных нарушений. Морфологические альтерации оказываются во многом схожими с таковыми в подкожных венах и проявляются извитостью стенки и формированием венозного рефлюкса, который может возникать в этом бассейне как в сочетании с гемодинамическими изменениями в подкожных венах, так и изолированно от них [4].

В исследованиях было показано, что в посткапиллярных венулах, а также в эфферентных венулах артериовенозных анастомозов существуют венозные клапаны, которые, как правило, имеют двустворчатое строение, хотя описаны и редкие случаи выявления их одно- и трехстворчатых структур [5]. В нижних конечностях клапаны обнаруживают в сосудах диметром от 18—20 мкм [2, 5]. По своей структуре клапаны представляют собой два слоя эндотелиальной выстилки, которая расположена на базальной мембране, состоящей из коллагеновых волокон [5].

В исследовании с ретроградным заполнением венозного русла ампутированных нижних конечностей контрастным препаратом наблюдали его распространение от большой подкожной вены (БПВ) до ее ветвей шестого порядка. Во всех ветвях прослеживались клапанные структуры [4]. Наибольшим их скоплением характеризовались ветви третьего порядка. В них располагался и «пограничный клапан», препятствующий рефлюксу в капиллярную подкожную сеть. В редких случаях выявляли сосуды третьего порядка и выше без клапанов, которые выполняли роль коллатералей, шунтирующих кровоток в дистальные ветви капиллярного русла в обход состоятельных вен [4].

В нижних конечностях с признаками тяжелой венозной недостаточности констатировали рефлюкс контрастного препарата в венулах капиллярной сети кожи, расширенных, извитых, с растянутыми клапанами [4]. Сочетание ретроградного тока крови в магистральной вене и кожных венулах было характерно для более высоких классов хронической венозной недостаточности (ХВН).

У ряда больных рефлюкс в капиллярной сети кожи наблюдается при состоятельной БПВ [4]. Изолированный ретроградный кровоток в сосудах микроциркуляторного русла с сохранением в них остаточного венозного объема лежит в основе развития венозных симптомов у пациентов с клиническим классом C0S, что подтверждается результатами инструментальных исследований [6]. Окклюзионная плетизмография, выполненная таким пациентам, обнаруживает признаки редуцированного опорожнения венозного резервуара и сокращения времени венозного наполнения по сравнению с таковыми у здоровых индивидуумов [6].

По мере прогрессирования ХЗВ от низких к высоким классам в коже сокращается количество функционирующих капилляров [7, 8]. Сохранившиеся капилляры приобретают извитую форму с большим количеством петель, что придает им схожесть с почечными клубочками [7, 8]. Показано, что от класса C0 к C5 количество доступных осмотру капилляров сокращается от 8 (5—10) до 4 (2—5), при этом количество извитых петель капиллярных клубочков нарастает от 1 до 8 (5—10) [7]. В центре белой атрофии прослеживается аваскулярная зона без капилляров [8].

Ортогональная спектральная поляризационная микроскопия является инструментом, позволяющим квантифицировать морфологические особенности гломерулоподобных капилляров [9]. По мере прогрессирования ХЗВ с C1 до C5 класса уменьшается плотность функционирующих капилляров (капилляров с циркулирующими эритроцитами; с 20,9±6,1 до 12,1±8,1 кап/мм²), нарастают диаметры кожного сосочка (с 111,4±13,5 до 223,9±126,9 мкм), капиллярного клубочка (с 52,8±8,8 до 149,1±56,3 мкм) и диаметра капилляра (с 8,1±0,8 до 11,1±2,9 мкм), а также меняется морфология капилляров (частота патологических капилляров в поле зрения; с 3,6±5,5 до 75,2±37%) [9].

Сравнение атипичных капилляров у пациентов с клиническим классом C1 и здоровых людей выявляет значимые различия в представленных показателях [9]. Кроме того, изменения прослеживаются и у пациентов с клиническим классом C0S. Показатели у последних значимо отличаются от нормы низкой плотностью функционирующих капилляров и расширением кожного сосочка, которое можно считать первым морфологическим ответом на развитие венозной гипертензии [2]. Кроме того, намечается тенденция к нарастанию диаметров капиллярного клубочка и капилляра, однако она не достигает статистически значимых различий с аналогичными показателями у здоровых [2].

Морфологические изменения сосудов микроциркуляторного русла ассоциированы с утратой ими ряда функций, в том числе с потерей способности к веноартериальному рефлексу (ВАР), с чем связано усиление внутрикожного кровотока в ортостатическом и сидячем положениях [6]. ВАР представляет собой протективный аксонный рефлекс с артериолярной вазоконстрикцией на изменение положения тела, обеспечивающий снижение кожного кровотока на 40—50% и более, что препятствует развитию гипертензии и отека на уровне микроциркуляторного русла [6, 10]. Результаты лазерной допплеровской флоуметрии свидетельствуют о сокращении разницы между микроциркуляторным кровенаполнением в горизонтальном и вертикальном положениях до 30% уже при клиническом классе C0S [6].

Функциональные нарушения сосудов микроциркуляции лежат в основе ослабления их вазомоторной активности, о чем свидетельствуют данные лазерной допплеровской флоуметрии. Величина внутрикожного показателя микроциркуляции, зависящего от количества эритроцитов, отражающих лазерный луч прибора, существенно повышается у больных ХЗВ вследствие застойных изменений [11, 12]. Вместе с тем колебания скорости эритроцитов (флакс) снижаются, и тем более значительно, чем более выражена ХВН и выше клинический класс заболевания [12]. Начиная с класса C4 колебания у отдельных пациентов сглаживаются до прямой линии [12].

Атипичные капилляры демонстрируют повышенную проницаемость стенки, что определяется при микроскопии и верифицируется внутривенным введением флюоресцентного красителя [8]. При световой микроскопии отчетливо визуализируется «булыжная мостовая» вокруг измененных капилляров, которая представляет собой разные по диаметру экстравазаты содержимого капиллярного русла, состоящего из фибрина/фибриногена и других протеинов и полисахаридов [11, 13, 14]. По краям подобных «галло» может наблюдаться гиперпигментация вследствие образования гемосидерина, продукта разрушения гемоглобина [11]. Введенный флюоресцентный краситель, распространяясь за пределы стенки капилляра, создает высокой интенсивности свечение в перикапиллярном пространстве, наиболее выраженное у пациентов с клиническим классом ХЗВ C3 и выше [11]. При этом высокая концентрация препарата достигается за значительно более короткий промежуток времени, нежели у здоровых. Различия также наблюдаются и в диаметре зоны свечения (138±13 и 81±15 мкм соответственно).

При тяжелых формах ХВН заполнение капилляров флюоресцентным красителем в зоне наблюдения оказывается замедленным, что объясняется неоднородностью перфузии микроциркуляторного русла [11]. В некоторых зонах отмечается остановка распространения контрастного препарата при появлении сладжей эритроцитов, что может быть обусловлено микротромбозами [11, 14]. Последние в свою очередь являются причиной возникновения микронекрозов в периваскулярном пространстве [14].

Перикапиллярный отек как следствие высокой проницаемости сосудистой стенки создает условия для повышения внутриневрального давления прилегающих нейронов, что в свою очередь активирует их альфа-волокна и приводит к появлению боли, чувства тяжести в нижних конечностях [15].

Застойные явления в атипичных сосудах микроциркуляторного русла сопровождаются снижением транскутанного напряжения кислорода (O₂), повышением транскутанного напряжения углекислого газа (CO₂) и высокими концентрациями свободных радикалов (СР) кислорода [8]. Оценка транскутанного напряжения O₂ производится с помощью электрода Кларка, к которому проникает кислород из ткани, где содержание его прямо пропорционально содержанию в капиллярах [8]. По сравнению со здоровыми у пациентов с ХЗВ происходит снижение транскутанного напряжения O₂ с 56,8±9,9 до 47,7±14,5 мм рт.ст. Более выраженным, достигающим статистической значимости, оказывается снижение этого показателя у пациентов с трофическими изменениями (гиперпигментация, липодерматосклероз, зажившая трофическая язва), у которых он составляет 22,5±7,0 мм рт.ст. На поздних стадиях ХВН с развитием липодерматосклероза происходит синтез коллагена IV типа, вследствие которого утолщается стенка сосуда и снижается ее проницаемость [16]. Сопутствующее данному процессу фиброзирование перикапиллярного пространства создает барьер, препятствующий трансмембранной диффузии [17].

Нарушение микроциркуляторной перфузии ткани сопряжено с повышением тканевого напряжения CO₂ [18, 19]. Одним из эффектов CO₂ является вазодилатация капилляров, что способствует дальнейшему прогрессированию стаза и еще более значимому повышению CO₂ [18]. Уменьшение выраженности стаза при местной терапии венотонизирующим комбинированным средством (эсцин+гепарин+эссенциальные фосфолипиды) позволяет повысить перфузию тканей, что проявляется увеличением тканевого напряжения кислорода и снижением CO₂ [18, 19]. Эти показатели ассоциированы с венозными симптомами, интенсивность которых уменьшается при улучшении показателей тканевой перфузии [20].

Венозный стаз и гипоксия ассоциированы с повышением СР в капиллярной крови, которые рассматриваются как один из триггеров тканевого повреждения и замедляют репарацию ткани [21]. Источником СР являются лейкоциты, активные участники воспаления стенки сосудов микроциркуляторного русла при ХЗВ [22]. При анализе с помощью спектроскопии крови, полученной из места пункции кожи в зоне интереса, концентрация продуктов окисления у больных с высоким давлением при движении и низким временем венозного наполнения оказывается значимо выше, чем у здоровых лиц [21, 23]. Концентрация СР меняется под влиянием терапии, направленной на улучшение микроциркуляции [23]. В исследованиях было показано снижение концентрации СР у пациентов при ношении компрессионного трикотажа с компрессией на уровне 20 мм рт.ст. и при приеме веноактивных препаратов, а также при проведении топической терапии комбинированным препаратом (эсцин + гепарин + эссенциальные фосфолипиды) [21, 23]. На фоне терапии через 2 и 4 нед лечения разница оказалась значимой при сравнении с исходными показателями у пациентов с ХЗВ [21, 23]. Снижение уровня СР ассоциировалось с уменьшением выраженности венозных симптомов, таких как отек, боль, ощущение отечности, беспокойства в ногах [23].

Фармакологические аспекты коррекции микроциркуляторных нарушений

Для изучения патофизиологических механизмов, лежащих в основе ХВН, и возможностей их фармакологической коррекции были созданы модели венозной гипертензии на экспериментальных животных.

Наиболее близкой к патогенезу венозной гипертензии при ХЗВ является модель с перевязкой наружной подвздошной вены у хомяков, которая позволяет достичь выраженных изменений в поверхностных венах без индукции системных колебаний венозного давления [22]. Все изменения оказываются значительными по сравнению с таковыми у хомяков после ложных операций без перевязки вен. Прогрессирование проявлений хронической венозной гипертензии достигает наибольшей выраженности к 6—10 нед эксперимента. Наблюдается повышение давления в поверхностных венах, уменьшается количество функционирующих капилляров с сохраненным кровотоком, прослеживаются интенсивный роллинг лейкоцитов, их адгезия к стенкам капилляров, расширение диаметра венул при сохранении диаметра артериол.

Коррекция изменений в приведенном эксперименте оказалась возможной пероральным введением хомякам микронизированной очищенной флавоноидной фракции (МОФФ) и диосмина [22]. На фоне фармакотерапии уменьшались роллинг и адгезия лейкоцитов, происходило увеличение количества функционирующих капилляров. Более выраженными эффектами характеризовалась МОФФ при сравнении с диосмином. Достичь уменьшения диаметра венул на фоне венозной гипертензии оказалось возможным только введением МОФФ.

Оценить влияние МОФФ на функцию сосудов микроциркуляторного русла позволяют эксперименты с моделированием ангиопатии других бассейнов микроциркуляции. В результате стимуляции сосудистой сети защечного мешка хомяков аппликацией брадикинина или гистамина в течение 5 мин возникает обильная диффузия флюоресцентного препарата за пределы сосудистой стенки [24]. Эффекты системной терапии МОФФ в течение 10 сут конкурируют с сосудистым эффектом нанесенных локально препаратов, способствуя снижению проницаемости посткапиллярных венул [24]. Тот же эффект МОФФ проявляется и в эксперименте с реперфузией в русле защечного мешка хомяков после 30-минутной ишемии с пережатием магистральной питающей артерии [24, 25]. Снижение венулярной проницаемости ассоциировано с уменьшением лейкоцитарной адгезии к эндотелию венул [24, 25].

Моделирование ишемии с последующей реперфузией в кожном лоскуте хомяков на фоне применения МОФФ характеризуется слабо выраженной адгезией лейкоцитов к эндотелию венул по сравнению с таковым без влияния МОФФ [26]. Данный эффект препарата преобладает над гемодинамическим, что проявляется сохранением скоростных показателей потока крови в венулах кожного лоскута после реперфузии [26].

В условиях венозной гипертензии сосудов брыжейки эффекты МОФФ оказываются схожими с таковыми в модели ХЗВ [27]. В результате недельного введения МОФФ крысам при реперфузии мезентериального бассейна диаметр венул в короткие сроки возвращается к исходным величинам, однако без изменения скоростных потоковых показателей. Противовоспалительные влияния препарата, помимо подавления локальной лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии, в эксперименте проявляются системным эффектом со снижением активности циркулирующих лейкоцитов, с подавлением экспрессии на них CD62L, уменьшением псевдоподий и негативным тестом с нитросиним тетразолием.

Во многом фармакокоррекция МОФФ микроциркуляторных нарушений происходит опосредованно через подавление веноспецифического воспаления и моделирования эндотелиально-лейкоцитарных взаимодействий со снижением экспрессии молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), VEGF при трофических изменениях, с нормализацией простагландинов E₂ и F₂, тромбоксана B₂, подавлением активации тромбоцитов [28].

В эксперименте с введением склерозанта в дорсальную вену уха кролика воздействие МОФФ на микроциркуляцию проявлялось уменьшением диаметра венул, увеличением количества функционирующих капилляров и снижением их проницаемости [29]. Характерный эффект снижения лейкоцитарного роллинга и адгезии был продемонстрирован и в описанном эксперименте.

В клинической практике назначение МОФФ (Детралекс) пациентам с клиническим классом ХЗВ C1 при проведении склеротерапии позволяет добиться менее выраженной местной воспалительной реакции на процедуру [30]. Подтверждением этому служит значимое снижение локальной концентрации маркеров воспаления по сравнению с группой контроля без приема МОФФ: C-реактивного белка, IL-1, TNF, VEGF, гистамина [30]. Как показали результаты наблюдательной программы VEIN ACT PROLONGED-C1, при выполнении склеротерапии на фоне приема Детралекса пациенты отмечают улучшение качества жизни, значительное уменьшение тяжести и боли в ногах, ощущения отечности, интенсивности зуда [31]. Схожие клинические результаты получены в исследовании SYNERGY, в которое были включены пациенты с клиническими классами ХЗВ C1—C3 [32]. Сочетание склеротерапии и МОФФ (Детралекс) позволило в 81% случаев оправдать ожидания пациентов от проведенного лечения, рассчитывавших не только на косметический эффект, но и на уменьшение выраженности веноспецифических симптомов.

Эффективность лечения МОФФ показана в большом количестве исследований, что позволяет говорить о высоком уровне доказательности IA при монотерапии препаратом [1, 33]. Назначение МОФФ способствует уменьшению выраженности боли и тяжести в ногах, ощущения отечности, ночных судорог и отеков нижних конечностей, улучшению качества жизни пациентов как при клинических классах C0S—C1S, так и при венозной недостаточности, в том числе при трофических нарушениях вплоть до трофических язв [1, 33—35]. Улучшение микроциркуляции и подавление веноспецифического воспаления определяют эффективность использования МОФФ в комплексном лечении венозных трофических язв, ускоряя их заживление, что было подтверждено метаанализом [36].

Заключение

Микроциркуляторные нарушения лежат в основе развития ХЗВ, объединяя все клинические классы заболевания. Именно анатомические и функциональные изменения сосудов микроциркуляторного русла являются патогенетической основой большинства веноспецифических симптомов и обусловливают прогрессирование заболевания. Лечение, направленное на коррекцию микроциркуляторных нарушений, ассоциировано с улучшением качества жизни пациентов и уменьшением выраженности симптомов ХЗВ. В настоящее время наибольшее количество клинических и экспериментальных исследований проведено по изучению эффектов МОФФ при лечении ХЗВ, в которых показаны их неоспоримая эффективность и наиболее высокий уровень доказательности IA. При планировании тактики ведения пациентов с любыми классами ХЗВ необходимо учитывать отсутствие в настоящее время данных об обратимости микроциркуляторных нарушений после любых видов консервативного и хирургического лечения. Вероятное персистирование изменений сосудов микроциркуляторного русла может обусловливать периодическое возвращение венозных симптомов и потребность в регулярных поддерживающих эффект курсах консервативной терапии с применением веноактивных препаратов, прежде всего МОФФ.

Статья подготовлена при поддержке компании «Сервье».

The manuscript was prepared under support of the Servier company.