Варикозная болезнь нижних конечностей (ВБНК) — основная нозологическая форма хронических заболеваний вен. Распространенность ВБНК сильно варьирует: от 2 до 56% у мужчин и от 1 до 73% у женщин [1]. Такие существенные различия можно объяснить разными методами диагностики, ресурсами для лечения, разным влиянием факторов риска. В России ВБНК страдают около 30% населения 18 лет и старше [2].

Изначально считали, что варикозное расширение вен развивается в результате недостаточности венозных клапанов, приводящей к рефлюксу крови с последующей трансформацией вены. Также в качестве одной из причин развития ВБНК выделяли венозную гипертензию. Однако ни то, ни другое не объясняет, почему расширение вен происходит ниже нормально функционирующего клапана, почему компетентные клапаны могут находиться между сегментами расширенных вен или почему расширение предшествует клапанной недостаточности [3].

Молекулярные события при ВБНК

Исследования причин ВБНК начались с гистологических и морфологических описаний варикозно измененных вен (ВВ). Было установлено, что для ВВ характерны гипертрофия стенки, нарушение архитектоники гладкомышечных клеток (ГМК), флебосклероз, воспаление, гипоксия, снижение ламинарной скорости кровотока, активация эндотелия, появление турбулентного кровотока [4—11]. Все эти факты опосредованы разными молекулярными и клеточными процессами, которые и объясняют ультраструктурные изменения в стенке вены. Так, в культуре ГМК из стенки ВВ было обнаружено нарушение синтеза коллагена разных типов: увеличение количества коллагена I типа с одновременным уменьшением коллагена III типа, в стенке здоровой вены (ЗВ) наблюдалась обратная картина [10]. Коллагены I и III типа встречаются во многих тканях, входят в список веществ, составляющих основу соединительных тканей. При этом коллаген I типа встречается повсеместно в твердых и мягких соединительных тканях (кости, склера, стенки сосудов), а коллаген III типа — в основном в мягких (дерма, стенки сосудов, ретикулярная ткань кроветворных органов). Таким образом, дисрегуляция синтеза коллагенов этих двух типов может приводить к увеличению ригидности ткани, если сдвиг происходит в пользу коллагена I типа. Со временем такие разнонаправленные процессы синтеза и деградации обусловливают появление атрофированных и гипертрофированных сегментов вены [12, 13]. Также исследования указывают на изменения состава других компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) стенки вены при ВБНК. Деградация белков ВКМ происходит в результате активности разных протеолитических ферментов, в первую очередь — матриксных металлопротеиназ (ММР), синтезируемых эндотелиоцитами и макрофагами. В стенке ВВ встречается большое количество тучных клеток, которые выделяют ферменты, активирующие ММР, их эффект и влияние их тканевых ингибиторов (ТIMP) также исследовались ранее. ММP и ТIMP имеют важное значение в ангиогенезе и ремоделировании ткани; было показано, что увеличение экспрессии ММР-2, -9, -13 в совокупности со структурными изменениями может приводить к появлению венозных аневризм [14—20]. Однако для точных выводов полученных данных недостаточно, поскольку существуют различия между локализацией экспрессии ММР в нормальных и варикозных венах, структурная архитектоника также может отличаться. Таким образом, объяснение патогенеза ВБНК с точки зрения дисрегуляции синтеза структурных элементов ВКМ и ферментов их деградации пока невозможно.

Многие авторы большое внимание в патогенезе ВБНК уделяют воспалению в ВВ. При развитии заболевания скорость кровотока в сосуде падает, лейкоциты занимают пристеночное положение и обратимо связываются с Е- и Р-селектинами на поверхности эндотелиоцитов, что называют эффектом качения. Далее стойкая адгезия клеток осуществляется с помощью молекул ICAM-1 и VCAM-1 на клетках эндотелия и их антигенов на поверхности лейкоцитов [21, 22]. Непрерывная миграция лейкоцитов в стенку вены сопровождается развитием асептического воспаления, повышением уровня цитокинов, увеличением количества тучных клеток, способных активировать ММР. В большинстве работ, изучавших воспаление при ВБНК, было показано увеличение уровня маркеров воспаления в ВВ [23—25]. Однако в одном из исследований этот факт не был подтвержден [26]. Вероятно, результаты, полученные в этом исследовании, могут быть объяснены различным генетическим фоном образцов варикозных и неварикозных вен, поскольку авторы в качестве материала использовали непарные образцы вен от больных и условно здоровых.

В патогенезе ВБНК также может играть роль гипоксия, связанная с уменьшением скорости кровотока в ВВ. Клетки отвечают на гипоксию увеличением экспрессии транскрипционных факторов генов кислородного гомеостаза — HIF [27—29]. Было показано увеличение уровня экспрессии генов-мишеней этих транскрипционных факторов: фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [30, 31], переносчика-1 глюкозы (GLUT-1) [27].

Таким образом, в патогенезе ВБНК задействовано много физиологических процессов, связанных с клеточными и молекулярными событиями, без раскрытия которых невозможно понимание заболевания.

Исследования дифференциальной экспрессии генов при ВБНК

Один из способов изучения какого-либо патологического состояния ткани — это поиск генов, которые изменяют уровень своей экспрессии при этом состоянии по сравнению с нормой. Гены, увеличивающие или уменьшающие уровень транскрипционной активности в одной и той же ткани в сравнении с нормой, могут оказаться вовлеченными в патогенез заболевания посредством изменения качества своего участия в каком-либо функциональном процессе, сигнальном пути. Распространенным подходом к поиску генов с дифференциальной экспрессией является ген-кандидатный подход, при котором, исходя из общих соображений относительно патогенеза заболевания, выбирают некий набор генов, потенциально способных принимать участие в предполагаемом процессе. Часто такие гены меняют уровень экспрессии, а их транскрипты становятся более представленными при заболевании. Оценку количества мРНК можно проводить такими методами, как: ПЦР в режиме реального времени с использованием в качестве матрицы кДНК, синтезированную на основе тотальной РНК, выделенной из биоматериала; дифференциальный дисплей мРНК; микрочипы для широкомасштабного поиска генов с измененной экспрессией; а также с помощью более современного метода — секвенирования РНК, в ходе которого можно обнаружить все возможные транскрипты. При этом представленность некоторых из этих транскриптов в изучаемом образце может оказаться выше/ниже, чем в контрольном. И не всегда увеличение уровня мРНК влечет за собой увеличение количества продукта гена (обычно это белок). Для идентификации белка в препарате применяют такие методы, как вестерн-блот-гибридизация (или вестерн-блоттинг), иммуногистохимический (ИГХА)/иммуноцитохимический анализ (в том числе проточная цитофлуориметрия), иммуноферментный анализ, радиоиммуноанализ. Выбор метода зависит от материала и задачи исследования, однако не все методы позволяют получить количественную оценку. Также есть способы для широкого анализа представленности белков — протеомные технологии, такие как масс-спектрометрический анализ и белковые микрочипы, принцип работы которых основан на иммунологических методах. Ранее опубликованный обзор [32] осветил имевшиеся на тот момент публикации по поиску генов с дифференциальной экспрессией при ВБНК. Были проанализированы работы, посвященные и ген-кандидатному подходу, и анализу широкого спектра транскриптов. По итогам анализа можно сделать вывод, что результаты исследований неоднородны и даже противоречивы; дифференциальная экспрессия некоторых генов, выявленная одним коллективом исследователей, не подтверждалась или не проверялась другими коллективами. Следует обратить особое внимание на то, что зачастую размеры выборок не соответствовали даже минимуму для необходимой статистической мощности, поэтому заключения по итогам этих работ могут оказаться ненадежными.

В настоящей работе были проанализировали данные по дифференциальной экспрессии генов при ВБНК (из базы данных PubMed), полученные с помощью ген-кандидатного подхода, а также данные исследований широкого спектра РНК, полученные с помощью микрочиповых технологий и секвенирования РНК, за весь период до настоящего момента с целью обнаружения «перекрывающегося» спектра генов, дифференциальная экспрессия которых оказалась достоверной и однонаправленной согласно результатам более чем одной работы. Стоит отметить, что, как правило, такие исследования не дублируют друг друга, а дополняют из-за различий в методологиях и исследуемом материале. Таблицы с транскриптомными данными (экспортированные из приложений к статьям) сравнивали с помощью Python-скриптов, а пересечение с данными ген-кандидатных исследований проверяли вручную. Такой анализ отсутствует в предыдущем обзоре 2017 г. [32] в силу появления новых работ за этот период. В таблице приведен список генов, изменение уровня экспрессии которых было показано неоднократно. В большинстве из них для анализа использовали РНК, выделенную из образцов вен; при этом образцы ВВ брали у пациентов после хирургического лечения ВБНК. Контрольная группа образцов (ЗВ), как правило, состояла из вен, использованных при аортокоронарном шунтировании у пациентов, не страдающих венозными заболеваниями. В одной из работ [33] часть образцов вен контрольной группы была взята от мультиорганных доноров; в работе Y. Xu и соавт. [34] предварительно были получены клеточные линии, анализ экспрессии проводили именно на них. Ни в одной из работ, представленных в таблице, кроме [35] и [36], не сравнивали образцы варикозно измененного и варикозно неизмененного сегмента вены от того же пациента с ВБНК.

Таким образом, неоднократно было показано изменение уровня экспрессии при ВБНК следующих генов: VEGF (VEGFA), PTGS2 (СОХ2), BCL2, BAX, HIF1A, BNIP3, СD31 (PECAM-1), TGF-β (TGFB1), TAGLN (SM22-alpha), miR-202 (microRNA 202), CXCL8 (IL8), SELE (selectin E), IL6, PER1, SEPP1 (SELENOP), RGS4, TIMP1, FOS (p55, AP-1, C-FOS), ACTC1, TMEM158 (RIS1). В таблице указана роль белкового продукта для каждого из этих генов.

Примечание. В скобках указаны альтернативные названия генов. ↑ — экспрессия повышена; ↓ — экспрессия понижена; * — были проанализированы культуры ГМК, полученных из вен; ** — выборки «случай» и «контроль» — образцы от пациентов с ВБНК, парные образцы ЗВ и ВВ от одного пациента; ^# — только в сравнении сегментов малого диаметра здоровых подкожных вен с недилатированными сегментами малого диаметра варикозных вен, но не с дилатированными сегментами большого диаметра варикозных вен; ^§ — такие методы, как ИГХА, вестерн-блоттинг, иммунофлюоресцентное окрашивание, не являются прямыми методами оценки экспрессии генов, поскольку содержание белка не всегда коррелирует с содержанием мРНК ввиду посттранскрипционной регуляции.

Белок HIF1A — маркер гипоксии — является транскрипционным фактором для активации экспрессии ряда генов, в том числе и гена фактора роста эндотелия. Поскольку гипоксия развивается после расширения вены со снижением скорости ламинарного кровотока, активация этих генов может не являться первопричиной ВБНК. Нарушения в запрограммированной клеточной гибели, апоптозе, могут быть причиной развития ВБНК. В частности, Y. Xu и соавт. [34] показали, что в культурах ГМК из ВВ понижен уровень мРНК гена BAX. Белок ВАХ образует гетеродимер с BCL2 и функционирует как апоптотический активатор, похожую функцию выполняет и BNIP3.

Не так давно были опубликованы результаты исследований, посвященных изменению уровня экспрессии генов при ВБНК. Так, M. Ortega и соавт. [52] выявили, что гены HIF1A, VEGF и TGF-β (см. таблицу) имеют повышенный уровень экспрессии в культурах ГМК из ВВ в сравнении с таковыми из ЗВ. Помимо этих генов для гена TIE-2 (эндотелиального рецептора тирозинкиназы) было показано снижение уровня мРНК в аналогичных условиях. Пониженная экспрессия гена TIE-1 (его белковый продукт — тирозинкиназа — взаимодействует с TIE-2) была продемонстрирована в клапанах измененных больших подкожных вен другими учеными [60]. В условиях гипоксии и клетки, выделенные из ЗВ, и клетки, выделенные из ВВ, отвечали снижением экспрессии гена HIF1A, хотя активность этого гена в ГМК из ВВ по сравнению с ГМК из ЗВ все еще оставалась повышенной при обоих условиях [52]. Стоит обратить внимание, что сравниваемые культуры клеток, полученные из вен, не абсолютно отражают картину молекулярных процессов, происходящих в органе, так как по мере пролиферации клеток при увеличении пассажей направление экспрессии некоторых генов может меняться. Ранее было описано увеличение уровня мРНК гена TGF-β и его белкового продукта при ВБНК [51]. Функционирование TGF-β также связано с активностью HIF1A, эти два белка активируют друг друга и влияют на активность целого ряда генов, в том числе и VEGF. В условиях гипоксии было обнаружено возрастание уровня экспрессии VEGF в ГМК из ЗВ (относительно нормоксии), но падение уровня его экспрессии в ГМК из ВВ в тех же условиях; аналогичную картину наблюдали и в отношении гена TGF-β. Полученные данные говорят о том, что в условиях гипоксии запускается каскад событий — взаимодействий продуктов генов, которые могут стабилизировать метаболизм ткани нормальной вены в условиях гипоксии. Клетки, выделенные из ВВ, не демонстрируют аналогичного ответа, что может свидетельствовать о том, что они уже претерпели подобные изменения метаболизма в организме. Все это убедительно показывает значительную роль гипоксии в патогенезе ВБНК, но не указывает на первопричину заболевания и не отвечает на вопрос о последовательности молекулярных явлений, приводящих в результате к развитию заболевания.

Следует отметить существующие на данный момент расхождения в данных по экспрессии некоторых ММР и TIMP при ВБНК. Например, в работе D. Gillespie и соавт. [61] не было зафиксировано изменений в экспрессии MMP-1 на уровне мРНК в ВВ (хотя авторы наблюдали увеличение уровня белка), однако в исследовании X. Huang и соавт. [36] было обнаружено снижение уровня мРНК MMP-1 и его белкового продукта при ВБНК. Результаты этих исследований трудно сравнивать из-за принципиальной разницы в постановке эксперимента, поскольку в первом случае в качестве материала использовали непарные образцы вен от больных и условно здоровых пациентов (15 ВВ и 7 ЗВ), а во втором — парные образцы вен от пациентов с ВБНК (33 ЗВ и 33 ВВ). Тем не менее увеличение экспрессии TIMP1 (на уровне мРНК и белка) было выявлено однозначно и неоднократно [34, 36, 58].

Увеличение экспрессии при ВБНК коллагена I типа на уровне белка и мРНК COL1A1 (гена, кодирующего α1-цепь проколлагена типа I) было описано X. Huang и соавт. [36]; в другом исследовании M. Smetanina и соавт. [35] зафиксировали тенденцию к повышению уровня мРНК COL1A1 (p=0,095) с помощью микрочипового анализа, при этом было показано достоверное увеличение уровня мРНК COL1A2 (гена, кодирующего α2-цепь проколлагена типа I) [35].

Поскольку регуляция экспрессии генов может осуществляться не только на транскрипционном, но и на посттранскрипционном уровне (а именно за счет влияния микроРНК, способных ингибировать трансляцию или дестабилизировать мРНК-мишени), исследователи изучили возможное влияние такой регуляции в отношении ВБНК. C. Cui и соавт. [54] впервые провели микрочиповое исследование профилей экспрессии микроРНК в непарных образцах вен от больных и условно здоровых пациентов (5 ВВ и 5 ЗВ) и обнаружили 14 дифференциально экспрессирующихся микроРНК, 3 из которых (miR-34a, miR-155 и miR-202) были верифицированы независимым методом — ОТ-ПЦР в режиме реального времени. При этом повышенная экспрессия miR-202 в ВВ (сравнивали парные образцы 33/33) была подтверждена другой группой китайских ученых — X. Huang и соавт. [36], которые показали, что активация miR-202 в ВВ модулирует фенотипический переход сосудистых ГМК посредством подавления экспрессии PGC-1α (PPARGC1A). PGC-1α — транскрипционный коактиватор рецептора PPARγ, регулирует гены, участвующие в энергетическом обмене; индуцируется в ответ на гипоксию, обеспечивая прямую связь между внешними физиологическими стимулами и регуляцией митохондриального биогенеза, и является основным фактором, который регулирует определение типа мышечных волокон. Более того, этот белок является критическим модулятором воспалительного ответа (подавляет воспалительную реакцию путем отмены активации ядерного фактора NF‐κB), а также может участвовать в контроле артериального давления, регуляции клеточного гомеостаза холестерина и развитии ожирения. Митохондриальный метаболизм наряду с окислительным стрессом является важным регулятором фенотипических изменений сосудистых ГМК. Экспрессия PGC-1α (как на уровне мРНК, так и на уровне белка) оказалась снижена в ВВ [36], что, по предположению авторов, могло вызвать митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс, проявляющийся в первичных ВВ [62]. M. Smetanina и соавт. [35] выявили тенденцию к снижению мРНК PGC-1α (p=0,053) с помощью микрочипового анализа.

Недавно был открыт новый класс некодирующих РНК — циркулярные РНК (циркРНК). ЦиркРНК характеризуются ковалентным соединением 3’- и 5’-концов после вырезания интрона или экзона. ЦиркРНК являются стабильными из-за устойчивости к влиянию РНКаз [63, 64], они могут действовать как губки для микроРНК [63, 65], модулировать альтернативный сплайсинг и транскрипцию и, более того, транслироваться в белки, влияющие на старение организма. W. Zhang и соавт. впервые предприняли попытку найти циркРНК, которые могут быть причастны к патогенезу ВБНК [66]. В исследование были включены 22 пациента (11 пациентов с ВБНК и 11 в группе контроля), однако только для 3 образцов вен из опытной группы (против 3 образцов из контрольной) был проанализирован уровень экспрессии циркРНК с помощью технологии высокопроизводительного секвенирования. Из 232 дифференциально экспрессирующихся циркРНК было определено 10 «топ» циркРНК с наиболее значимым изменением уровня экспрессии, результаты для 6 циркРНК с пониженной экспрессией были валидированы с помощью ОТ-ПЦР в режиме реального времени для всей выборки образцов (11×11). Для выделенных 10 циркРНК (hsa-miR-103a-2-5p, hsa-miR-141-5p, hsa-miR-3692-5p, hsa-miR-4659a-3p, hsa-miR-4659b-3p, hsa-miR-4691-5p, hsa-miR-4778-3p, hsa-miR-6738-3p, hsa-miR-6792-3p и hsa-miR-6873-3p) с помощью биоинформатических методов была построена гипотетическая схема сигнального пути, в котором эти циркРНК могут участвовать. Был сделан вывод, что данные циркРНК задействованы в регуляции катаболических процессов и связывания АТФ. Другой анализ сигнальных путей выявил 14 возможных путей, связанных с аберрантно экспрессирующимися циркРНК. При этом наиболее обогащенными и значимыми путями оказались: «наведение аксонов», «переваривание и всасывание витаминов», «сигнальный путь NF-κВ» [66].

За последние 2 года было опубликовано еще несколько работ, посвященных поиску дифференциально экспрессирующихся генов при ВБНК среди всего спектра РНК. Так, в исследовании M. Smetanina и соавт. [35] по широкогеномному поиску дифференциально экспрессирующихся генов участвовали 10 пациентов, парные образцы варикозной и нормальной вены были взяты от одних и тех же пациентов. С использованием микрочипов был проведен сочетанный широкомасштабный анализ транскриптома и метилома и детектирован массив дифференциально экспрессирующихся генов, на основе которых были построены гипотетические сигнальные пути. С помощью биоинформатического анализа было выяснено, что многие из аберрантно экспрессирующихся генов имеют отношение к следующим процессам: организация ВКМ, клеточная адгезия, морфогенез кровеносных сосудов. На основе построенных схем было сделано заключение, что некоторые из сигнальных путей являются замкнутыми на основе положительной обратной связи, т.е. активация потенциально наиболее значимых генов активирует сигнальный путь, который в конечном счете усиливает экспрессию первых генов. Изменение уровня экспрессии этих ключевых генов было подтверждено с помощью количественной ПЦР в режиме реального времени: гены CX3CR1, GNAQ, THFRSF11B, COMP, CHRDL2, SFRP2, MFAP5, CTGF и CYR61 имеют повышенный уровень экспрессии в ВВ по сравнению с нормальными венами, а гены OXA1L, PLAT, BCS1L и FZD4 — пониженный. Увеличение экспрессии продуктов двух генов — белков MFAP5 и COMP — было также показано с помощью ИГХА [35]. Кроме того, необходимо отметить, что по результатам данного исследования было обнаружено повышение уровня экспрессии гена BNIP3, продукт которого взаимодействует с BCL2 и участвует в регуляции апоптоза, а также снижение экспрессии CD31, продукт которого является одним из ключевых маркеров эндотелиоцитов, поверхностным белком тромбоцитов и лейкоцитов, играет значительную роль в адгезии клеток. Аналогичные результаты уже были продемонстрированы в работах C. Lim и соавт. [27] (относительно BNIP3) и S. Surendran и соавт. [50] (относительно CD31).

Другая работа, C. Hsieh и соавт. [56], была выполнена с помощью технологии секвенирования мРНК. Эксперимент проводили на образцах вен, полученных от 5 пациентов с ВБНК и 5 пациентов контрольной группы. По результатам секвенирования был определен ряд генов с измененной при ВБНК экспрессией, среди них — гены ферментов ВКМ и хемокинов. Однако только для генов IL6, CXCL8 (IL8) и SELE (selectin E) была показана дифференциальная экспрессия при ВБНК в независимых исследованиях (см. таблицу). Далее авторы выбрали гены, продукты которых имеют отношение к ВКМ, и валидировали результаты секвенирования с помощью ОТ-ПЦР с последующей визуализацией продуктов с помощью гель-электрофореза. Было обнаружено, что уровень мРНК генов CHI3L1, HAS2 и CA4 понижен при ВБНК, а уровень мРНК гена KLK5 — повышен. Затем на основе построенных гипотетических сигнальных путей исследователями был выделен ген HAS2 как потенциально наиболее важный в патогенезе ВБНК, после чего они создали модель рыб данио с нокдауном по этому гену. У таких организмов развивалось расширение вен хвоста, подобно ВВ у человека. Авторы предположили, что это может свидетельствовать в пользу наличия системного эффекта продукта гена HAS2 в отношении состояния вен [56].

Исследование, проведенное J. Zhang и соавт. [39], было направлено на выяснение транскриптомных изменений в ВВ путем выявления дифференциально экспрессирующихся генов, сигнальных путей и генов-регуляторов. Ученые выполнили секвенирование мРНК (RNA-Seq), выделенных из непарных образцов вен от больных и условно здоровых пациентов (13 ВВ и 7 ЗВ), после чего применили анализ взвешенных сетей коэкспрессии генов (WGCNA) и дальнейший биоинформатический анализ отношений модуль-признак с функциональной категоризацией модулей. Оказалось, что биологические процессы при ВБНК направлены на реакцию на стимул, иммунный и воспалительный ответ, взаимодействие «цитокин — цитокиновый рецептор» и сигнальный путь TNF, сборку скелетных миофибрилл (играющую, по мнению авторов, решающую роль в патогенезе заболевания) и т.д. Помимо этого, авторы провели иммуногистохимическое окрашивание срезов вен и показали пониженную экспрессию белка NLRP3 в варикозных венах (а также статистически незначимую тенденцию к снижению уровней белков ASC и Caspase-1). NLRP3 взаимодействует с апоптоз-ассоциированным спекоподобным белком PYCARD/ASC, который содержит домен привлечения каспазы и входит в состав инфламмасомы — комплекса, действующего как верхний активатор сигнального пути NF-κB и играющего роль в регуляции воспаления, иммунного ответа и апоптоза. Гистопатологический анализ показал, что в варикозных венах толщина сосудистой стенки, внутреннего слоя (интимы), среднего слоя (медии) и соотношение коллаген/ГМК значительно увеличены, а соотношение эластичное волокно / внутренняя эластическая пластинка уменьшено. Минусом этого исследования является отсутствие какой-либо информации о диагнозе пациентов согласно номенклатуре CEAP, а также наличие в контрольной выборке пациентов, страдающих гипертензией (5 из 7), сахарным диабетом (4 из 7) и гиперлипидемией (3 из 7) [39].

Еще в одном исследовании C. Yu и соавт. выявили важную роль фрагментов-производных тРНК (tRFs) в патогенезе ВБНК [67]. Методом секвенирования малых РНК (RNA-Seq) в образцах варикозных и смежных с ними неварикозных участков вен от пациентов с ВБНК авторы оценили экспрессию tRFs. Выявленные 45 дифференциально экспрессирующихся tRFs в варикозных венах (14 с повышенной экспрессией и 31 с пониженной) оказались задействованы главным образом в сигнальных путях функционирования рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), а их гены-мишени вовлечены в сигнальные пути Wnt, кальция и MAPK [67].

Заключение

Патогенез ВБНК — сложный мультифакторный процесс, который до сих пор не может считаться полностью изученным. Одна из причин — сложность постановки эксперимента: часто авторы получают противоречивые данные относительно одних и тех же процессов, что может быть связано с разными характеристиками собранных выборок биоматериалов и даже разной природой сравниваемых материалов. Одни исследователи изучают изменения в варикозной вене относительно нормального сегмента той же вены от того же пациента, другие в качестве контроля использует, например, образцы нормальных больших подкожных вен от других пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, проходящих плановое шунтирование коронарной артерии.

Анализ экспрессии генов — один из основных методов изучения патогенеза заболеваний, на нем сосредоточены усилия множества исследователей. Однако для установления причинно-следственных связей между активацией генов, последующим взаимодействием их продуктов, развитием определенного клеточного процесса необходимы дополнительные исследования, накопленной на данный момент информации недостаточно.

На основе анализа проведенных исследований можно выделить некоторые гены, которые очень убедительно выглядят как участники патогенеза ВБНК. Однако есть ряд генов, которые с ними взаимосвязаны, но изменение уровня их экспрессии показано однократно либо противоречиво. Актуальная задача для последующих исследований — это более тщательный анализ таких генов с использованием биоматериалов от грамотно сформированных выборок пациентов. В лучшем случае это должны быть образцы варикозных и нормальных вен от одних и тех же пациентов, чтобы свести к минимуму различия, опосредуемые факторами, не связанными с ВБНК. Дополнительное изучение таких генов позволит лучше понять патогенез ВБНК на молекулярном уровне и, возможно, предложить первую (реальную, не гипотетическую) схему каскада взаимодействий генов, приводящего к развитию заболевания. В конечном счете знание молекулярных процессов, происходящих при ВБНК, может обеспечить новые возможности для выяснения генетической предрасположенности и ранней диагностики заболевания, а также выявить новые мишени для лечения.

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда в рамках научного проекта №17-75-20223 «Исследование механизмов ремоделирования стенки вены при ее варикозном расширении».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.