Цианакрилатные клеевые композиции и их применение во флебологии

История использования различных быстротвердеющих и других синтетических материалов в хирургии насчитывает около ста лет. С этой целью было предложено большое количество веществ с различной химической и биологической структурой. Первые попытки использования цианакрилатных клеевых соединений в качестве альтернативы наложения швов при первичной хирургической обработке ран относятся к периоду Первой мировой войны (1914—1918). В 1942 г. Д. Истмен берет на работу в компанию «Eestman Kodak Co» молодого химика Гарри Уэлси Кувера, где к этому моменту его отец уже возглавляет химическую лабораторию и занимается исследованием цианакрилатных соединений. Во время работы над проектом Гарри Кувер сообщает, что ему удалось синтезировать уникальный клей, позволяющий за несколько десятков секунд осуществлять надежную фиксацию пластмассовых материалов, в том числе и фотопленку при ее обрывах, на производство которой у «Kodak» уже была мировая монополия [1].

Исследования продолжились после Второй мировой войны, в результате чего в 1958 г. в США Гарри Кувер синтезировал клей Eastman 910, более известный в мире как SuperGlue [2].

Клинические испытания тканевого варианта цианакрилатного клея SuperGlue, запатентованного Гарри Кувером в 1968 г., прошли на арене военных действий во время Вьетнамской войны (1964—1975) для пломбировки костных полостей, ран мягких тканей, поврежденных паренхиматозных органов и укрепления швов артерий [3—5].

В Советском Союзе разработкой медицинских клеевых соединений на основе альфа-цианакриловой кислоты первыми активно начинают заниматься с начала 60-х годов XX века в Московском химико-технологическом институте им. Д.И. Менделеева и Институте элементоорганических соединений Российской академии наук им. А.Н. Несмеянова, в которых за коротокое время синтезируется большое количество быстротвердеющих соединений [6].

Наибольшее распространение среди новых химических цианакрилатных соединений в СССР получили: МК-6 (ТУ 64−3-138−77), МК-2 (ТУ 64−7-66−80), КЛ-3, МК-8, МК-7, МК-14И, Циакрин СО-4, Циакрин Э.О. (ТУ 6−09−30−76), акриловый и коллагеновый гель, проламин и всевозможные силиконовые композиции. Об успешном использовании перечисленных соединений в хирургии сообщали многие специалисты [7—20].

С начала 90-х годов в Институте хирургии им. А.В. Вишневского начинаются клинические испытания новых высокомолекулярных соединений СиЭЛ–МИ и Эластосил М.И. Основу этих синтетических материалов составлял низкомолекулярный силоксановый каучук марки СКТН-1, который при добавлении отвердителя переходил из жидкого состояния в гелевое. Об удачном использовании данного соединения в хирургии поджелудочной железы сообщили М.В. Данилов, В.Д. Федоров [21].

Однако, несмотря на положительные результаты, полученные при первых клинических испытаниях, более активное использование данных химических соединений в различных отраслях хирургии выявило ряд присущих им недостатков, среди которых наиболее значимыми были высокая скорость отвердения клеевой основы, недостаточная механическая прочность, низкая устойчивость к биологическим средам и часто встречающаяся острая воспалительная реакция контактирующих тканей, что свидетельствовало об отсутствии универсальности используемых цианакрилатных соединений в различных клинических ситуациях [22].

Устранить указанные недостатки и улучшить свойства синтезированных веществ пытались путем введения в их химическую структуру дополнительных молекул и активных радикалов. Так, с целью придания клеевому составу дополнительных антибактериальных свойств в его состав был введен 1,1-диоксотетрагидро-1-тиофен-3-иловый эфир метакриловой кислоты, который, как и многие производные сульфалона, является антифлогистиком. Введение в состав этилового эфира (гексилового эфира) акриловой кислоты, являющегося прекрасным пластификатором, позволило в ряде конкретных случаев клинического применения достигнуть после полимеризации эластичности клеевой пленки и избежать хрупкости и растрескивания в момент ее образования [23].

В 1993 г. в России в Институте резиновых и латексных изделий (Москва) был разработан полиакриламидный гидрогель, получивший впоследствии название Формакрил. Проведенные экспериментальные исследования по изучению тканевой реакции на подкожную имплантацию гидрогеля у 160 крыс и 10 собак в различные сроки позволили заключить, что Формакрил является биологически инертным веществом, не вызывающим воспалительной реакции, заметной пролиферации клеток и фиброза. В 2000 г. в Институте катализа им. Г.К. Борескова С.О. РАН (Новосибирск) синтезирован и запатентован медицинский клей Сульфакрил, клиническую апробацию который прошел в следующих ситуациях: склеивание кишечных петель без их пересечения; наложение межкишечных анастомозов при помощи клея с подкреплением лигатурными швами; заклеивание раневых поверхностей и более глубоких мягких тканей; герметизация однорядного анастомоза пищевода и при ушивании инфильтративно измененных краев перфоративных язв желудка, причем на фоне перитонита, фиксации плевры, пластики диафрагмы при грыжах; для герметизации и гемостаза у больных с апоплексией и кистами яичника, при резекции маточных труб, с целью перитонизации наложенных швов на матку; на основных этапах операции при выполнении резекции доли и сегмента легкого, обработки шва бронха и ран легкого [22]. Проведенные бактериологические исследования цианакрилатного клея Сульфакрил с культурами бактерий Staphylococcus aureus и Escherichia сoli показали, что присутствие клеевой композиции подавляло рост микробных штаммов. Это позволило авторам сделать вывод о возможности использования данного химического вещества для укрепления кишечных анастомозов и швов даже при распространенных гнойно-фиброзных и каловых перитонитах [22, 23].

Учитывая сложность производства и относительно высокую стоимость существующих цианакрилатных клеевых составов, в России предпринимаются попытки создания клеевых медицинских составов на основе латекса. Первым запатентованным решением данной задачи в мире является изобретение Н.В. Сиротинкина и соавт. [24]. Основа этого клея была выполнена из бутилакрилатного акрило-нитрильного латекса, единственного из группы латексов пригодного для создания медицинского клея. Проведенные авторами исследования показали высокую гидрофильность и адгезивность вещества при хорошей биосовместимости к различным тканям человека. Известно, что клинические испытания данного клеевого адгезива проходили в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург), однако результаты этих исследований до сих пор не опубликованы.

Отсутствует на сегодня информация и о результатах клинических испытаний другого цианакрилатного соединения, синтезированного в России в 2014 г., получившего название Гемоакрилат [25].

Из зарубежных цианакрилатных соединений, используемых в медицине, наибольшее распространение, наряду с уже указанным Истмен-адгезив-910 производства США, получили следующие клеевые композиции: Гистокол Т-110 (Германия), Акутон (Польша), Афон-2 и Цианобод (Япония), а также разработанные в последние годы DermaBond, CoSeal, DuraSeal, Evicel, Progel, химическая структура которых по сути повторяет уже хорошо известные химические комбинации эфиров цианакриловой кислоты, отличаясь друг от друга лишь процентным их соотношением и изменением одного или нескольких радикалов в цепи, что в итоге нашло отражение в различии коэффициентов их эластичности, прочности, адгезивности и биодеградации [22].

Таким образом, в мире на протяжении нескольких десятилетий было синтезировано большое число цианакрилатных клеевых соединений, однако основная цель — замена традиционно используемых в хирургии для сшивания и надежной фиксации различных тканей (швы и скобы) — на сегодняшний день не достигнута. Еще бóльшую проблему представляет использование клеевых составов на поверхности нестабильных и эластических тканей, которые в физиологических условиях непрерывно расширяются, сжимаются и расслабляются. В первую очередь это касается работающего сердца, находящихся в постоянном движении легких и пульсирующих артерий. Исходя из этого следует признать, что все попытки использования предложенных на протяжении десятилетий цианакрилатных соединений в сердечно-сосудистой хирургии не дали желанных результатов.

История использования цианакрилатных композитов во флебологии берет свое начало с 1995 г., когда один из авторов этой статьи решил оценить степень возможной окклюзии варикозно-измененных вен, взяв в качестве облитерирующего вещества одно из известных клеевых соединений.

Изучение причин ранних рецидивов после инъекционного и катетерного склерозирования вен с очевидностью показало, что одной из возможных причин отсутствия полной облитерации склерозированной магистральной вены служит недостаточность дозы и объема вводимого склерозанта для полного и равномерного контакта вещества со стенкой вены. Представлялось, что гидрогелевая консистенция цианакрилатного соединения позволит использовать больший объем облитерирующего вещества, необходимый для равномерной и полной облитерации всей варикозно-измененной венозной магистрали. Следует отметить, что технология увеличения объема вводимого вещества путем создания пенной фракции на тот период времени еще не была известна. Не были еще внедрены во флебологическую практику и распространенные сейчас повсеместно методы термооблитерации (радиочастотная и эндовазальная лазерная облитерация).

В качестве облитерирующего просвет варикозной вены вещества был взят цианакрилатный гидрогель Формакрил. Данное средство состояло на 95% из воды и только на 5% из полиакриламидного сетчатого полимера, т. е. из всех существующих клеевых композиций являлось наиболее биологически инертным.

Экспериментальные исследования по морфологическому обоснованию использования данного цианакрилатного соединения с целью облитерации вен были проведены на 6 собаках, которые показали, что при умеренной степени выраженности асептического воспаления, в срок до 3 мес происходила постепенная полная облитерация просвета вен.

Через год после проведения экспериментальной части работы на животных, в 1996 г. мы приступили к клинической части исследования, закрепив за собой приоритетное право в использовании цианакрилатных соединений для химической облитерации варикозных вен с получением патента на изобретение [26].

Впервые о непосредственных результатах нового способа лечения варикозной болезни было доложено в 1996 г. на конференции Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов в Петрозаводске. В 1997 г. мы опубликовали годичные результаты облитерации варикозных вен полиакриламидным гидрогелем у 48 пациентов [27, 28]. К 2002 г. мы накопили отдаленные результаты, о которых сообщили на сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева. Использование цианакрилатной облитерации варикозно-измененных вен и сам препарат не получили широкого распространения в клинической практике в то время.

В 2011 г. J. Almeida и соавт. [29] сообщили о проведении «впервые в мире» пока лишь экспериментальных исследований на животных облитерации магистральных вен с помощью цианакрилатного соединения. Авторы использовали соединение на основе N-бутил-2-цианакрилата. В 2012 г. этот же коллектив опубликовал результаты гистологических исследований, показав морфологические изменения в венозном сосуде свиней при контакте стенки с цианакрилатным соединением спустя 30 дней с момента облитерации [30]. В 2013 г. J. Almeida и соавт. [31] сообщили о первом использовании цианакрилатного соединения с целью облитерации варикозно-измененных вен у человека. В 2015 г. T. Proebstle и соавт. [32] акцентируют внимание на том, что в течение года после выполнения процедуры полностью облитерированными оставались 93% облитерированных цианакрилатом вен, при этом тяжесть заболевания, оцененная по VCSS, снизилась, а качество жизни, определенное с помощью AVVQ, улучшилось. В этом же году J. Almeida [33], основываясь на высокой частоте окклюзии магистральных вен в сроки наблюдения до 2 лет, которая, по его данным, составила 92%, делает вывод о высокой эффективности облитерации магистральных вен клеем и о перспективности его внедрения в широкую клиническую практику. Аналогичные технические результаты при наблюдении до 12 мес представлены и в работе N. Morrisonи и соавт. [34].

В 2015 г. N. Morrison и соавт. [35] публикуют результаты первого и на сегодняшний день единственного рандомизированного исследования по сравнению цианакрилатной облитерации с другим способом ликвидации стволового рефлюкса (радиочастотной облитерации). В исследование включили 242 пациентов, которых осматривали на 3-й день после манипуляции, а затем через 1, 3, 6 и 12 мес. Из анализа полученных данных следует, что в срок наблюдения до 12 мес цианакрилатный метод облитерации не только не уступал по своей эффективности радиочастотной облитерации, но и превосходил ее. Так, полную облитерацию вен спустя 3 мес наблюдали у 98,9% пациентов и 95,4%, через 6 мес — у 98,9 и 94,3% соответственно. Спустя 12 мес показатели технической эффективности сравнялись в обеих группах и составили 96,8%. При оценке ближайшего послеоперационного периода было показано, что флебит в окклюзированных стволах и их притоках развивался гораздо чаще после цианакрилатной, чем после радиочастотной, облитерации — в 21,3 и 13,2% случаев соответственно [35].

Разработку собственной методики клеевой облитерации проводят турецкие исследователи [36—39], сообщившие, что их система доставки цианакрилата также позволяет получать отличные технические результаты с полной облитерацией вен в 97,2% случаев.

С 2017 г. в Российской Федерации прошла регистрацию и разрешена к применению первая система для цианакрилатной облитерации магистральных поверхностных вен. Российские специалисты стали накапливать собственный практический опыт применения этой перспективной методики. Вместе с тем позитивные ожидания не должны позволять нам закрывать глаза на некоторые аспекты, требующие детальной и долгосрочной оценки. Так, представляется необходимым иметь больше информации о том, что представляет данное цианакрилатное соединение с химической точки зрения. Сообщение производителя о том, что клей для облитерации просвета сосудов изготовлен на оcнове бутил-2-цианакрилата, не может служить доказательством долгосрочной и полной безопасности данного химического соединения, так как любой клеевой композит, используемый в быту, в своем составе имеет метил-2-цианакрилат, этил-2-цианакрилат или бутил-2-цианакрилат. Кроме того, следует получить информацию о том, что происходит с полимеризованным в просвете сосуда химическим соединением в сроки более 2 лет. Если биодеградации клея не будет происходить, то следует внимательно оценить возможную судьбу достаточно протяженного инородного тела и связанные с этим неблагоприятные последствия для пациента. Представляется также весьма интересным проведение исследований с примененим и различных других клеевых композиций в облитерации вен.

В заключение хотелось бы отметить, что в последние 10 лет только в России было синтезировано более 30 новых цианакрилатных соединений, следовательно, необходимы дальнейшие исследования цианакрилатных соединений как западного, так и отечественного производства с целью определения всех преимуществ и недостатков этой группы химических веществ для дальнейшего более успешного и широкого их внедрения в клиническую практику с целью облитерации варикозно-измененных вен.

Участие авторов:

Поиск источников — С.А.

Написание текста — С.А.

Редактирование — Е.В.

Конфликт интересов:

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Nothing to declare.

Сведения об авторах

Санников А.Б. — e-mail: aliplast@mail.ru; https:/orcid.org/0000-0003-1792-2434

Емельяненко В.М. — https://orcid.org/0000-0003-0909-1693

Автор, ответственный за переписку: Санников А.Б. —
e-mail: aliplast@mail.ru