Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Клеванец Ю.Е.

ФГБУ «Новосибирский НИИ переливания крови им. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, Новосибирск, Речкуновская, 15

Карпенко А.А.

Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина;
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России, Москва

Мироненко С.П.

ФГБУ «Новосибирский НИИ переливания крови им. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, Новосибирск, Речкуновская, 15

Гостев А.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, Новосибирск

Шилова А.Н.

ФГБУ «Новосибирский НИИ переливания крови им. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, Новосибирск, Речкуновская, 15

Саая Ш.Б.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России, Новосибирск

Оценка безопасности и клинической эффективности эндоваскулярной механической фрагментации с локальным тромболизисом у больных острой ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти

Авторы:

Клеванец Ю.Е., Карпенко А.А., Мироненко С.П., Гостев А.А., Шилова А.Н., Саая Ш.Б.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2018;12(2): 74‑81

Просмотров: 348

Загрузок: 6

Как цитировать:

Клеванец Ю.Е., Карпенко А.А., Мироненко С.П., Гостев А.А., Шилова А.Н., Саая Ш.Б. Оценка безопасности и клинической эффективности эндоваскулярной механической фрагментации с локальным тромболизисом у больных острой ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти. Флебология. 2018;12(2):74‑81.
Klevanets YuE, Karpenko AA, Mironenko SP, Gostev AA, Shilova AN, Saaya ShB. Evaluation of the Safety and Clinical Effectiveness of Endovascular Mechanical Fragmentation with Local Thrombolysis in the Patients Presenting with Pulmonary Embolism at Intermediate and High Risk of Early Death. Flebologiya. 2018;12(2):74‑81. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo201812274-81

?>

Выделение трех категорий риска ранней смерти при тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) позволяет стандартизировать оказание помощи больным высокого и низкого риска ранней смерти. Однако стратегия помощи больным промежуточно-высокого риска ранней смерти не определена. ТЭЛА при стабильной системной гемодинамике является потенциально опасным для жизни заболеванием [1]. Пациенты со стабильной гемодинамикой с сохраненной функцией правого желудочка (ПЖ) и отрицательными сердечными биомаркерами классифицируются как пациенты с низким риском ранней смерти и отличным краткосрочным прогнозом при назначении антикоагулянтной терапии. При дисфункции ПЖ и положительных сердечных биомаркерах говорят о промежуточно-высоком риске ранней смерти (до 15%). При артериальной гипотензии и/или кардиогенном шоке риск ранней смерти высок (более 15%), и это требует незамедлительной фармакологической реперфузионной терапии [2].

Системный тромболизис у больных с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти остается предметом дискуссии на протяжении многих лет в связи со значительным риском геморрагических осложнений, достигающим до 20%, из которых 3—5% приходятся на геморрагический инсульт. Европейское общество кардиологов (ЕОК) считает нецелесообразным применять системную тромболитическую терапию (ТЛТ) в рутинной практике у данной категории пациентов [3]. В то же время интервенционное лечение с локальным тромболизисом с целью восстановления функции ПЖ, облегчения симптомов и улучшения выживаемости может быть полезным в этой ситуации [4, 5]. Эндоваскулярная механическая фрагментация (ЭМФ) с локальным тромболизисом сочетает механическое разрушение тромба катетером типа pigtail 5 °F и введение тромболитического препарата (ТЛП) непосредственно в толщу тромба. Не исключено, что локальное введение тромболитика в уменьшенной дозе будет более безопасно и эффективно по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией.

Цель настоящего исследования — оценить безопасность и эффективность ЭМФ с локальным тромболизисом у больных промежуточно-высокого риска ранней смерти при ТЭЛА.

Материал и методы

В исследование включили 60 пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти, которые находились на стационарном лечении в клинике ФГБУ «НМИЦ им. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России в центре сосудистой и гибридной хирургии в 2010—2016 гг. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на две группы. Пациентам 1-й группы была выполнена ЭМФ с локальным тромболизисом с введением половины от рекомендуемой дозы препарата (n=40), во 2-й группе проводили стандартную антикоагулянтную терапию гепарином (n=20).

Критериями включения в исследование были ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти с эхокардиографическими признаками дисфункции ПЖ и положительными сердечными биомаркерами (тропонин I, BNP — brain natriuretic peptide). Критериями исключения считали возраст моложе 18 и старше 80 лет; продолжительность симптомов ТЭЛА более14 дней; значительный риск кровотечения; введение ТЛП в течение предыдущих 4 дней; активное кровотечение; геморрагический диатез; нарушение свертывающий системы; тромбоцитопению (тромбоциты менее 100·109/л); использование антагонистов витамина К (АВК) при международном нормализованном отношении (МНО) более 2,5; внутричерепное кровотечение или травмы в анамнезе; артериовенозную мальформацию или аневризму; внутричерепное новообразование; желудочно-кишечные кровотечения в последние 3 мес; любые инвазивные процедуры, выполненные менее чем за 10 дней до оценки статуса пациента; аллергия на контрастное вещество и гепарин; наличие право-левого шунта; тромбы в правых отделах сердца; гемодинамическая декомпенсация, определенная как потребность в сердечно-легочной реанимации, или систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст., или снижение артериального давления на 40 мм рт.ст. более чем на 15 мин с признаками гипоперфузии органов, или необходимость введения катехоламинов для поддержания адекватной перфузии органов; беременность, период лактации, послеродовый период (до 30 дней), ожидаемая продолжительность жизни менее 90 дней; участие в другом исследовании; невозможность участия в исследовании.

При подозрении на ТЭЛА больным выполняли зондирование правых отделов сердца и легочного ствола с тензиометрией малого круга кровообращения (МКК). Затем проводили ангиопульмонографию (АПГ) с введением контрастных препаратов (визипак, оптирей) в легочный ствол. После выполнения АПГ пациентам 1-й группы выполняли ЭМФ тромбоэмболов в правой и левой легочной артерии (ЛА) и в их долевых ветвях с введением 50 мг альтеплазы (половина рекомендуемой дозы). После завершения локального тромболизиса в течение 24 ч продолжали инфузию нефракционированного гепарина со скоростью 1000 ЕД/ч под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). На 2-е сутки назначали низкомолекулярные гепарины (надропарин кальция или эноксапарин натрия) и при отсутствии противопоказаний — АВК под контролем МНО [1, 2]. Пациентам 2-й группы проводили антикоагулянтную терапию нефракционированным гепарином со скоростью 1000 ЕД/ч под контролем АЧТВ. На 2-е сутки назначали низкомолекулярные гепарины (надропарин кальция или эноксапарин натрия), в дальнейшем назначали АВК под контролем МНО. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования.

В качестве основного критерия оценки безопасности лечения использовали комбинированный критерий, включавший случаи клинически значимых кровотечений (КЗК), перфорацию структур сердца, гемодинамическая декомпенсация, 30-дневную летальность. В качестве основного критерия оценки эффективности также использовали комбинированный исход: совокупную частоту рецидива венозных тромбоэмболических осложнений и развития хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЛГ).

Дополнительными критериями оценки служили смерть пациентов в отдаленном периоде, функциональный класс Нью-Йоркской классификации хронической сердечной недостаточности (ФК NYHA), качество жизни (по опроснику SF-36), дисфункция ПЖ.

Сбор анамнеза, этапную динамическую оценку клинического статуса, эхокардиографию (ЭхоКГ), АПГ, лабораторные исследования (тропонин I, BNP) выполняли исходно и на 5-е сутки лечения. Повторное обследование через 6 и 12 мес включало оценку клинического и функционального статуса (тест 6-минутной ходьбы); трансторакальную ЭхоКГ (с анализом линейных и объемных параметров правых и левых отделов сердца, маркеров дисфункции ПЖ), при выявлении среднего давления в ЛА ≥25 мм рт.ст. (формирование ХТЛГ) — мультиспиральную компьютерную томоангиографию (МСКТА) легочных артерий.

Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ MS Office 2007 (Excel 2007), Statistica 6, Stata 13. Для проверки нормальности распределения количественных данных применяли W-критерий Шапиро—Уилка. Нормально распределенные количественные данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение, ненормально распределенные данные представлены в виде медианы с 95% доверительным интервалом. Статистическую значимость различий между группами по количественным данным определяли с помощью критерия Манна—Уитни, по качественным — с помощью точного двустороннего теста Фишера. Анализ вероятности наступления исхода в изучаемый период времени проводили методом множительных оценок Каплана—Мейера и с помощью логрангового теста. Статистически значимые предикторы наступления того или иного события выявляли методами логистической регрессии. Различия считали значимыми при р<0,05.

Результаты

Средний возраст больных составил 57,2±13,5 года. Среди них было 32 (53,3%) женщины и 28 (46,7%) мужчин в возрасте от 22 до 79 лет. Временной интервал от возникновения клинических симптомов заболевания до поступления в клинику в среднем соответствовал 7,8±3,8 дня.

Обе группы были сопоставимы между собой по полу, возрасту, объему поражения сосудов малого круга кровообращения (индекс Миллера), симптоматике заболевания и временному интервалу с момента возникновения первых признаков до госпитализации в клинику (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика групп исследования

При оценке безопасности ни в одном случае мы не наблюдали КЗК у пациентов обеих групп. Не зафиксировано ни ранней госпитальной летальности (в течение 30 дней), ни декомпенсации гемодинамики, ни перфорации структур сердца. При анализе выживаемости в ранние сроки наблюдения между группами не выявлено значимых различий. Таким образом, ЭМФ с локальным тромболизисом у больных с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти является безопасным методом лечения.

При анализе эффективности зафиксировали отсутствие рецидива тромбоза или легочной эмболии в 1-й группе во всех случаях, в то время как во 2-й — только в 16 (93%) наблюдениях (p=0,003) (рис. 2).

Рис. 2. Частота рецидивов венозных тромбоэмболических осложнений в группах. Логранговый критерий; p=0,003.

В 1-й группе ХТЛГ в отдаленном периоде наблюдения выявили у 2 (5%) пациентов, в то время как во 2-й — у 6 (30%); p=0,007 (рис. 3).

Рис. 3. Частота развития ХТЛГ в группах. Логранговый критерий; p=0,007.

Совокупная оценка эффективности представлена на рис. 4.

Рис. 4. Оценка комбинированного критерия эффективности в группах. Логранговый критерий; p=0,006.

Выявленные нежелательные явления у пациентов обеих групп представлены в табл. 2.

Таблица 2. Нежелательные явления у пациентов с острой ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти

При анализе дополнительных критериев оценки установили, что в отдаленном периоде умерли 2 (10%) пациента 2-й группы, в то время как все пациенты 1-й группы выжили (p=0,04). Снижение Ф.К. NYHA отметили у пациентов 1-й группы в 32 (80%) случаях, у пациентов 2-й группы — в 7 (41,2%) (p=0,006).

При анализе качества жизни (SF-36) у пациентов 1-й группы показатель оценки физического компонента составил 52,2±5,2, психического — 53,5±4,3; во 2-й группе — 44,4±9 и 44,4±10,3 соответственно (p=0,01).

Динамика инвазивных показателей МКК, по данным АПГ, у пациентов 1-й группы представлена в табл. 3.

Таблица 3. Данные АПГ в 1-й группе (до и после лечения); M±s Примечание. * — сравнение внутри группы до и после лечения, уровень статистической значимости p<0,05; критерий Вилкоксона.

Таким образом, в раннем послеоперационном периоде отмечено не только значительное улучшение ангиографической картины в МКК, но и снижение как систолического, так и среднего давления в легочной артерии.

Среди всех пациентов обеих групп (n=60) снижение сократительной функции (фракция выброса (ФВ) ПЖ <46%) при поступлении в клинику наблюдалось у 24 (40%) человек. В качестве факторов, приводящих к снижению ФВ ПЖ, рассматривали эхокардиографические маркеры дисфункции П.Ж. Эхокардиографические находки при выявлении признаков дисфункции ПЖ включали дилатацию ПЖ (конечный диастолический размер — КДР) ПЖ >30 мм или увеличенное отношение диаметров ПЖ/ЛЖ >1, наличие парадоксального систолического движения межжелудочковой перегородки (МЖП), гипокинез (акинез) свободной стенки ПЖ (симптом McConnell), повышенную скорость струи трикуспидальной регургитации (ТР>2,8 м/с), легочную гипертензию (градиент давления в ЛА >30 мм рт.ст.) или комбинацию вышеперечисленных признаков. Взаимосвязь между ЭхоКГ-признаками дисфункции ПЖ и нарушением сократительной функции ПЖ определена методом логистической регрессии, результаты которой представлены в табл. 4.

Таблица 4. Значимость дисфункции ПЖ в формировании нарушения сократительной функции ПЖ (n=60)

Таким образом, можно заключить, что на снижение ФВ ПЖ наибольшее влияние оказали гипокинез (акинез) его свободной стенки (симптом McСonnell) и систолическое парадоксальное движение МЖП.

Для выявления предикторов нежелательных явлений у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти мы провели одно- и многофакторный регрессионный анализ. В результате полученных данных выявлен лишь один значимый предиктор — «метод лечения» (ОШ 8,14; 95% ДИ 1,41—46,87; p=0,009). Данные представлены в табл. 5.

Таблица 5. Предикторы возникновения нежелательных явлений (смерть, рецидив ТГВ/ТЭЛА, формирование ХТЛГ) у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти

Таким образом, выбор метода лечения пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти в пользу стандартной антикоагулянтной терапии, в 8,14 раза увеличивает шансы возникновения нежелательных явлений (смерть, рецидив ТГВ/ТЭЛА, формирование ХТЛГ) по сравнению с ЭМФ с локальным тромболизисом.

Обсуждение

Основной целью ТЛТ является максимально быстрое восстановление кровотока по артериальному руслу легких, способствующее нормализации давления в стволе ЛА и правых отделах сердца, восстановлению функции ПЖ, облегчению симптомов и улучшению выживаемости, а также предотвращению формирования ХТЛГ [6]. Согласно общепринятым рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению ТЭЛА, тромболизис абсолютно показан больным с нестабильной гемодинамикой и допустим при наличии признаков дисфункции ПЖ и повреждения миокарда [7]. Тем не менее многоцентровое рандомизированное исследование PEITO (Pulmonary Embolism Thrombolysis) показало, что хотя системный тромболизис эффективен, однако приводит к увеличению частоты КЗК, в том числе фатальных острых нарушений мозгового кровообращения (6,3% по сравнению с плацебо 0,2%; p<0,03). Таким образом, ТЛТ предотвращает декомпенсацию гемодинамики при ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти, но повышает риск кровотечений и геморрагического инсульта [8, 9]. В связи с этим системная ТЛТ не рекомендована для применения в рутинной практике у данной категории больных. Высокий риск геморрагических инсультов является основным сдерживающим фактором использования ТЛТ у больных с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти.

Необходимо отметить, что введение тромболитика в полной дозировке не является строго необходимым в связи с высоким риском кровотечений. Применение сниженных доз при локальном тромболизисе является достаточно безопасным и эффективным, уменьшает риск фатальных осложнений (внутримозговых кровоизлияний) и значительных кровотечений, требующих активного лечения [10]. Таким образом, использование данной методики в лечении ТЭЛА дает возможность не только уменьшить дозу вводимого тромболитического препарата, но и сохранить его эффект при повышении безопасности.

В раннем периоде после лечения у пациентов 1-й группы наблюдалось снижение систолического и среднего давления в ЛА, уменьшение размеров правых отделов сердца, восстановление сократительной функции ПЖ, в то время как у пациентов 2-й группы улучшения этих показателей не выявлено. Рецидивов ТГВ/ТЭЛА в отдаленные сроки наблюдения у пациентов 1-й группы не было зарегистрировано ни в одном случае, в то время как во 2-й группе частота рецидивов составила 7% (p=0,003). ХТЛГ сформировалась у 2 (5%) пациентов 1-й и у 6 (30%) пациентов 2-й групп (p=0,007).

Результаты проведенного исследования показали, что ЭМФ с локальным тромболизисом является безопасным и эффективным методом лечения больных с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти в сравнении со стандартной антикоагулянтной терапией гепарином.

Заключение

ЭМФ с локальным тромболизисом является безопасной и эффективной процедурой в лечении больных с острой ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти в сравнении со стандартной антикоагулянтной терапией. Данный метод лечения позволяет снизить риск нежелательных явлений в 8 раз в отдаленные сроки наблюдения у данной категории больных.

Ведущую роль в формировании нарушения сократительной функции ПЖ у больных промежуточно-высокого риска ранней смерти играют гипокинез (акинез) свободной стенки ПЖ (симптом McConnell) и парадоксальное движение МЖП.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К. А., К.Ю.

Статистическая обработка материала — Г. А.

Сбор и обработка данных — К.Ю., Ш. А.

Написание текста — К.Ю.

Редактирование — К.А., М.С.

*e-mail: klevanetc@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0001-6549-103X

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail