Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Солдатский Е.Ю.

Кафедра факультетской хирургии №1 (зав. — акад. РАН и РАМН, проф. В.С. Савельев ) лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

Лебедев И.С.

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 117997, Москва, Россия;
ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова» Департамента здравоохранения Москвы, 117049, Москва, Россия

Золотухин И.А.

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Лечение тромбоза глубоких вен с использованием перорального ингибитора тромбина

Авторы:

Солдатский Е.Ю., Лебедев И.С., Золотухин И.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2015;8(1): 26‑29

Просмотров : 493

Загрузок: 5

Как цитировать:

Солдатский Е.Ю., Лебедев И.С., Золотухин И.А. Лечение тромбоза глубоких вен с использованием перорального ингибитора тромбина. Флебология. 2015;8(1):26‑29.
Soldatsky EYu, Lebedev IS, Zolotukhin IA. The treatment of deep venous thrombosis with the use of an oral thrombin inhibitor. Flebologiya. 2015;8(1):26‑29. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo20159126-29

Острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей служит безусловным показанием к антикоагулянтной терапии. До настоящего времени стандартным алгоритмом лечения было последовательное назначение гепаринов, которые призваны быстро, эффективно и безопасно остановить процесс тромбообразования, и антагонистов витамина К, задачей которых являются стабилизация достигнутого результата и предотвращение рецидивов венозного тромбоза. В течение последних лет в распоряжении специалистов, занимающихся ведением пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО), стали появляться новые антикоагулянтные средства — пероральные ингибиторы Ха-фактора и тромбина. Эти препараты продемонстрировали высокую эффективность в лечении венозного тромбоза, и это само по себе может послужить достаточным основанием для того, чтобы врачи-практики стали активно применять новые антикоагулянты. Дополнительным аргументом в пользу этих средств стала их безопасность — при многомесячном приеме, который признается обязательным в большинстве случаев венозного тромбоза, они вызывают гораздо меньше геморрагических осложнений, чем антагонисты витамина К.

Вместе с тем известные и цитируемые повсеместно данные об эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов получены в рандомизированных контролируемых исследованиях [1]. Хотя их высочайший научный и методологический уровень не может быть подвергнут сомнению, у исследований такого рода есть один несомненный недостаток — их проводят с использованием достаточно широких критериев исключения под строжайшим внешним контролем с привлечением в качестве исследователей высококвалифицированных специалистов из хорошо оснащенных и знакомых с проблемой клиник. Это означает, что популяция больных в рандомизированных исследованиях заметно отличается от той, с которой имеют дело обычные врачи, квалификация которых может быть весьма различной, а контроль за пациентами в рутинной практике зачастую попросту отсутствует. В связи с этим особую ценность представляет получение данных об эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов по результатам их применения в повседневной клинической практике обычных отделений.

Одним из таких препаратов является ингибитор тромбина прадакса (дабигатрана этексилат), в числе показаний к применению которого значатся ВТЭО. Частота рецидивов ВТЭО, продемонстрированная в исследовании RECOVER I, составила 2,4%, в то время как частота больших кровотечений — 1,2% при продолжительности терапии 6 мес [2]. Задача нашего исследования — оценка эффективности и безопасности использования дабигатрана этексилата в рутинной практике.

Провели проспективное обсервационное исследование, в которое включили пациентов с острым тромбозом глубоких вен, госпитализированных в хирургический стационар в период с мая по август 2014 г. Критериями включения в исследование стали:

— возраст не менее 18 лет;

— пол — любой;

— подтвержденный ультразвуковым ангиосканированием острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей;

— начало терапии венозного тромбоза парентеральными антикоагулянтами;

— информированное согласие пациента на участие в исследовании.

К критериям исключения отнесли:

— срок более 7 дней с момента появления клинических признаков венозного тромбоза;

— наличие противопоказаний к антикоагулянтной терапии;

— невозможность контакта с пациентом на протяжении исследования.

Всем пациентам, поступавшим в стационар и соответствующим критериям включения, назначали антикоагулянтную терапию, начиная ее с подкожного введения гепаринов (нефракционированного или низкомолекулярных) в стандартных лечебных дозировках. Одновременно с назначением гепаринов пациентам объясняли, что антикоагулянтная терапия должна будет быть продолжена и после выписки из стационара, при этом необходимо будет принимать пероральные препараты. Больным предоставляли информацию о наиболее известном в клинической практике подходе, который подразумевает использование антагонистов витамина K, и о современных возможностях терапии, связанных с новыми пероральными антикоагулянтами. Информация включала полное описание всех достоинств и недостатков обоих подходов. Пациентам, которые предпочли продолжить терапию с помощью антагонистов витамина К, назначали варфарин с первого дня терапии (за исключением пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству или тромболизису). Больным, выбравшим альтернативный вариант и подписавшим информированное согласие, в день выписки из стационара назначали дабигатрана этексилат по стандартной схеме: первый прием препарата в дозировке 150 мг пациент проводил во время, когда должна была бы состояться следующая инъекция гепарина. В дальнейшем пациенты принимали дабигатран по 150 мг 2 раза в сутки.

Из 87 пациентов, которым мог быть назначен дабигатрана этексилат, 32 отказались от участия в исследовании, у 17 срок, прошедший с момента манифестации венозного тромбоза, превысил 7 сут, контакт с 4 больными на протяжении исследования был бы невозможен. В исследование включили 34 пациента: 24 (71%) мужчины и 10 (29%) женщин в возрасте от 28 лет до 81 года (средний — 58 лет, медиана – 57 лет).

У 11 (32%) пациентов тромбоз носил дистальный характер. Среди 23 (68%) больных с проксимальным тромбозом у 5 его верхняя граница располагалась в подколенной, у 14 — в бедренной, у 4 — в подвздошной и/или нижней полой венах. У 2 пациентов тромбоз был повторным.

Эмболоопасный тромбоз констатирован у 4 (12%) пациентов. В 3 наблюдениях он локализовался в бедренной вене, в связи с чем выполнили перевязку поверхностной бедренной вены. У 1 больного в связи с локализацией эмболоопасного тромба в нижней полой вене выполнена эндоваскулярная тромбэктомия. Признаки тромбоэмболии легочной артерии выявили у 3 (9%) больных, при этом в 2 наблюдениях она носила массивный характер, в связи с чем им была проведена успешная тромболитическая терапия.

Срок наблюдения за пациентами в настоящем исследовании составил 3 мес. Основными критериями оценки стали частота рецидивов ВТЭО (тромбоз глубоких вен, поверхностный тромбофлебит, легочная эмболия) и геморрагических осложнений. Помимо этого оценивали переносимость препарата, приверженность терапии дабигатраном (несанкционированная отмена, нарушения регламента приема).

После выписки из стационара пациенты получали контактный телефон, по которому они могли обратиться в случае развития симптомов венозного тромбоза или легочной эмболии, а также при появлении признаков кровотечения. Спустя 3 мес все пациенты были вызваны в клинику для проведения клинического осмотра и выполнения ультразвукового ангиосканирования. При отсутствии анамнестических и клинических сведений о состоявшемся рецидиве, а также в случае если при ультразвуковом исследовании не были выявлены признаки, свидетельствовавшие о вовлечении в тромботический процесс дополнительных венозных сегментов (при сравнении с ультразвуковыми данными, полученными перед выпиской пациента из стационара), делали заключение об отсутствии рецидива ВТЭО на протяжении исследования.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программы MS Excel и общедоступных статистических онлайн-калькуляторов. Данные представлены в виде абсолютных и относительных величин, для последних указаны границы 95% доверительного интервала (ДИ) с поправкой на непрерывность.

Из 34 пациентов на контрольный визит по окончании срока наблюдения в 3 мес не явились 5 пациентов. В связи с этим оценка частоты рецидивов венозного тромбоза проведена у 29 больных. Из указанных 5 пациентов 3 были опрошены по телефону, от них была получена информация относительно остальных критериев оценки, т. е. частота кровотечений и остальные показатели оценены у 32 пациентов.

В ходе опроса пациентов, сбора анамнеза и при анализе результатов ультразвукового ангиосканирования было установлено, что ни в одном случае рецидива ВТЭО не произошло. Таким образом, при отсутствии оцениваемого исхода в данной группе пациентов 95% ДИ частоты рецидива ВТЭО составил 0—14,6%.

Эпизоды кровотечений на протяжении 3 мес наблюдения зафиксированы у 4 (12,5%) больных (95% ДИ: 4—30%). В 2 случаях было отмечено геморроидальное кровотечение, в 1 — макрогематурия и еще в 1 — кровоточивость из десен. У 2 пациентов дабигатран был временно отменен, больным назначена терапия низкомолекулярным гепарином в промежуточной дозировке, который был вновь заменен на дабигатран в срок до 7 дней. В 2 других случаях терапию дабигатраном не прерывали.

Переносимость препарата была хорошей, побочные реакции отметили только у 1 (3%) пациента (тахикардия). О других событиях, которые можно было бы отнести к побочным явлениям (тошнота, рвота, головная боль и пр.) больные не сообщали.

Один пациент самостоятельно отменил прием дабигатрана через 1 мес после начала лечения. Еще 1 больной самостоятельно изменил дозировку и через 1 мес после начала лечения стал принимать дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки. Ни у одного из них не произошло ни рецидива венозного тромбоза, ни геморрагических осложнений. Таким образом, приверженность терапии составила 94%.

Полученные нами данные в первую очередь следует сравнивать с результатами исследований RECOVER I и II. На основе собственных наблюдений мы можем сделать общее заключение о том, что эффективность и безопасность препарата в реальной клинической практике соответствуют выводам, полученным в масштабных рандомизированных исследованиях. Частота рецидива ВТЭО в исследовании RECOVER I составила 2,4% [2]. У обследованных нами пациентов повторных эпизодов мы не зафиксировали.

Частота геморрагических осложнений в наших наблюдениях составила 12,5%, при этом к категории клинически значимых незначительных кровотечений [3] мы отнесли всего один эпизод гематурии. Ни в одном случае серьезного кровотечения не было. В исследовании RECOVER I общая частота геморрагических осложнений составила 16,1%, частота клинически значимых незначительных — 4,0%, серьезных — 1,6%.

Безусловно, полностью корректное сравнение данных столь различных по масштабу и дизайну исследований невозможно. Мы не наблюдали ни одного эпизода рецидива ВТЭО, хотя нет никаких сомнений, что это связано как с небольшим размером группы пациентов, так и с более коротким периодом наблюдения за пациентами (3 мес в сравнении с 6 мес в исследованиях RECOVER). Широкие границы доверительного интервала, верхняя из которых достигает 14,6%, служат этому подтверждением. С другой стороны, наше исследование было лишено уже указанного ранее недостатка, свойственного масштабным рандомизированным исследованиям, — мы оценили то, что происходит в обычной клинической практике, существенно расширив критерии включения, сузив критерии исключения и не осуществляя жесткий контроль за больными. В частности, мы включали в исследование пациентов с более «свежим» тромбозом, перенесших легочную эмболию, потребовавшую тромболизиса. Следует отметить также, что наши пациенты оказались в среднем чуть старше — средний возраст наших пациентов составил 58 лет, а больных, принимавших дабигатрана этексилат в исследовании RECOVER I, — 55 лет. Таким образом, несмотря на очевидные ограничения нашей работы, ее данные позволяют подтвердить эффективность рутинного использования дабигатрана этексилата в лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.

Аналогичное заключение мы сделали и относительно безопасности перорального ингибитора тромбина. Мы не зафиксировали ни серьезного геморрагического и всего лишь один случай клинически значимого кровотечения, т. е. заметно меньше, чем в исследовании RECOVER I. Как и в отношении частоты рецидивов, мы должны признать, что выборка в исследовании была невелика, а срок наблюдения короток, доверительный интервал для частоты всех геморрагий достигает 30%. Это говорит о возможно более высокой истинной частоте кровотечений. Тем не менее вывод о безопасности дабигатрана этексилата очевиден, поскольку в нашей практике он стал альтернативой анатагонистам витамина К, частота кровотечений при использовании которых превышает 20% [4].

Мы также встретили минимальное число побочных эффектов, практически все пациенты отметили отличную переносимость препарата, с чем можно связать высокий уровень приверженности назначениям — 94% (в исследовании RECOVER I он составил 98%).

Заключая наше небольшое исследование, мы хотим еще раз подчеркнуть, что ему присущ ряд значительных ограничений: небольшой объем выборки, отсутствие группы сравнения, достаточно высокое количество пациентов, которые не стали принимать участие в исследовании или не подошли по критериям включения/исключения. Дальнейшее накопление практического опыта необходимо, с тем чтобы более точно установить возможности и ограничения прадаксы в повседневной клинической практике. Первоначальные результаты выглядят обнадеживающими, использование дабигатрана этексилата, как и других новых пероральных антикоагулянтов, существенно расширяет наш арсенал и позволяет более эффективно оказывать помощь пациентам с тромбозом глубоких вен.

Конфликт интересов: Е.Ю. Солдатский сообщает о получении гонорара за подготовку текста статьи, А.В. Андрияшкин сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компании «Санофи Авентис». И.А. Золотухин сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компаний «Берингер Ингельхайм», «Байер», «Санофи Авентис». На сбор данных, анализ, их интерпретацию и изложение в тексте стороннего влияния оказано не было.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.Л., И.З.

Сбор и обработка материала — Е.С., И.Л.

Статистическая обработка данных — Е.С.

Написание текста — Е.С., И.Л., И.З.

Редактирование — И.Л., И.З.

Коллектив авторов участвует в реализации Приоритетного направления развития № 4 (раздел «Хирургия») ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение заболеваний магистральных сосудов нижних конечностей и связанных с ними гипоксических нарушений».

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail