Острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей служит безусловным показанием к антикоагулянтной терапии. До настоящего времени стандартным алгоритмом лечения было последовательное назначение гепаринов, которые призваны быстро, эффективно и безопасно остановить процесс тромбообразования, и антагонистов витамина К, задачей которых являются стабилизация достигнутого результата и предотвращение рецидивов венозного тромбоза. В течение последних лет в распоряжении специалистов, занимающихся ведением пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО), стали появляться новые антикоагулянтные средства — пероральные ингибиторы Ха-фактора и тромбина. Эти препараты продемонстрировали высокую эффективность в лечении венозного тромбоза, и это само по себе может послужить достаточным основанием для того, чтобы врачи-практики стали активно применять новые антикоагулянты. Дополнительным аргументом в пользу этих средств стала их безопасность — при многомесячном приеме, который признается обязательным в большинстве случаев венозного тромбоза, они вызывают гораздо меньше геморрагических осложнений, чем антагонисты витамина К.

Вместе с тем известные и цитируемые повсеместно данные об эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов получены в рандомизированных контролируемых исследованиях [1]. Хотя их высочайший научный и методологический уровень не может быть подвергнут сомнению, у исследований такого рода есть один несомненный недостаток — их проводят с использованием достаточно широких критериев исключения под строжайшим внешним контролем с привлечением в качестве исследователей высококвалифицированных специалистов из хорошо оснащенных и знакомых с проблемой клиник. Это означает, что популяция больных в рандомизированных исследованиях заметно отличается от той, с которой имеют дело обычные врачи, квалификация которых может быть весьма различной, а контроль за пациентами в рутинной практике зачастую попросту отсутствует. В связи с этим особую ценность представляет получение данных об эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов по результатам их применения в повседневной клинической практике обычных отделений.

Одним из таких препаратов является ингибитор тромбина прадакса (дабигатрана этексилат), в числе показаний к применению которого значатся ВТЭО. Частота рецидивов ВТЭО, продемонстрированная в исследовании RECOVER I, составила 2,4%, в то время как частота больших кровотечений — 1,2% при продолжительности терапии 6 мес [2]. Задача нашего исследования — оценка эффективности и безопасности использования дабигатрана этексилата в рутинной практике.

Провели проспективное обсервационное исследование, в которое включили пациентов с острым тромбозом глубоких вен, госпитализированных в хирургический стационар в период с мая по август 2014 г. Критериями включения в исследование стали:

— возраст не менее 18 лет;

— пол — любой;

— подтвержденный ультразвуковым ангиосканированием острый тромбоз глубоких вен нижних конечностей;

— начало терапии венозного тромбоза парентеральными антикоагулянтами;

— информированное согласие пациента на участие в исследовании.

К критериям исключения отнесли:

— срок более 7 дней с момента появления клинических признаков венозного тромбоза;

— наличие противопоказаний к антикоагулянтной терапии;

— невозможность контакта с пациентом на протяжении исследования.

Всем пациентам, поступавшим в стационар и соответствующим критериям включения, назначали антикоагулянтную терапию, начиная ее с подкожного введения гепаринов (нефракционированного или низкомолекулярных) в стандартных лечебных дозировках. Одновременно с назначением гепаринов пациентам объясняли, что антикоагулянтная терапия должна будет быть продолжена и после выписки из стационара, при этом необходимо будет принимать пероральные препараты. Больным предоставляли информацию о наиболее известном в клинической практике подходе, который подразумевает использование антагонистов витамина K, и о современных возможностях терапии, связанных с новыми пероральными антикоагулянтами. Информация включала полное описание всех достоинств и недостатков обоих подходов. Пациентам, которые предпочли продолжить терапию с помощью антагонистов витамина К, назначали варфарин с первого дня терапии (за исключением пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству или тромболизису). Больным, выбравшим альтернативный вариант и подписавшим информированное согласие, в день выписки из стационара назначали дабигатрана этексилат по стандартной схеме: первый прием препарата в дозировке 150 мг пациент проводил во время, когда должна была бы состояться следующая инъекция гепарина. В дальнейшем пациенты принимали дабигатран по 150 мг 2 раза в сутки.

Из 87 пациентов, которым мог быть назначен дабигатрана этексилат, 32 отказались от участия в исследовании, у 17 срок, прошедший с момента манифестации венозного тромбоза, превысил 7 сут, контакт с 4 больными на протяжении исследования был бы невозможен. В исследование включили 34 пациента: 24 (71%) мужчины и 10 (29%) женщин в возрасте от 28 лет до 81 года (средний — 58 лет, медиана – 57 лет).

У 11 (32%) пациентов тромбоз носил дистальный характер. Среди 23 (68%) больных с проксимальным тромбозом у 5 его верхняя граница располагалась в подколенной, у 14 — в бедренной, у 4 — в подвздошной и/или нижней полой венах. У 2 пациентов тромбоз был повторным.

Эмболоопасный тромбоз констатирован у 4 (12%) пациентов. В 3 наблюдениях он локализовался в бедренной вене, в связи с чем выполнили перевязку поверхностной бедренной вены. У 1 больного в связи с локализацией эмболоопасного тромба в нижней полой вене выполнена эндоваскулярная тромбэктомия. Признаки тромбоэмболии легочной артерии выявили у 3 (9%) больных, при этом в 2 наблюдениях она носила массивный характер, в связи с чем им была проведена успешная тромболитическая терапия.

Срок наблюдения за пациентами в настоящем исследовании составил 3 мес. Основными критериями оценки стали частота рецидивов ВТЭО (тромбоз глубоких вен, поверхностный тромбофлебит, легочная эмболия) и геморрагических осложнений. Помимо этого оценивали переносимость препарата, приверженность терапии дабигатраном (несанкционированная отмена, нарушения регламента приема).

После выписки из стационара пациенты получали контактный телефон, по которому они могли обратиться в случае развития симптомов венозного тромбоза или легочной эмболии, а также при появлении признаков кровотечения. Спустя 3 мес все пациенты были вызваны в клинику для проведения клинического осмотра и выполнения ультразвукового ангиосканирования. При отсутствии анамнестических и клинических сведений о состоявшемся рецидиве, а также в случае если при ультразвуковом исследовании не были выявлены признаки, свидетельствовавшие о вовлечении в тромботический процесс дополнительных венозных сегментов (при сравнении с ультразвуковыми данными, полученными перед выпиской пациента из стационара), делали заключение об отсутствии рецидива ВТЭО на протяжении исследования.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программы MS Excel и общедоступных статистических онлайн-калькуляторов. Данные представлены в виде абсолютных и относительных величин, для последних указаны границы 95% доверительного интервала (ДИ) с поправкой на непрерывность.

Из 34 пациентов на контрольный визит по окончании срока наблюдения в 3 мес не явились 5 пациентов. В связи с этим оценка частоты рецидивов венозного тромбоза проведена у 29 больных. Из указанных 5 пациентов 3 были опрошены по телефону, от них была получена информация относительно остальных критериев оценки, т. е. частота кровотечений и остальные показатели оценены у 32 пациентов.

В ходе опроса пациентов, сбора анамнеза и при анализе результатов ультразвукового ангиосканирования было установлено, что ни в одном случае рецидива ВТЭО не произошло. Таким образом, при отсутствии оцениваемого исхода в данной группе пациентов 95% ДИ частоты рецидива ВТЭО составил 0—14,6%.

Эпизоды кровотечений на протяжении 3 мес наблюдения зафиксированы у 4 (12,5%) больных (95% ДИ: 4—30%). В 2 случаях было отмечено геморроидальное кровотечение, в 1 — макрогематурия и еще в 1 — кровоточивость из десен. У 2 пациентов дабигатран был временно отменен, больным назначена терапия низкомолекулярным гепарином в промежуточной дозировке, который был вновь заменен на дабигатран в срок до 7 дней. В 2 других случаях терапию дабигатраном не прерывали.

Переносимость препарата была хорошей, побочные реакции отметили только у 1 (3%) пациента (тахикардия). О других событиях, которые можно было бы отнести к побочным явлениям (тошнота, рвота, головная боль и пр.) больные не сообщали.

Один пациент самостоятельно отменил прием дабигатрана через 1 мес после начала лечения. Еще 1 больной самостоятельно изменил дозировку и через 1 мес после начала лечения стал принимать дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки. Ни у одного из них не произошло ни рецидива венозного тромбоза, ни геморрагических осложнений. Таким образом, приверженность терапии составила 94%.

Полученные нами данные в первую очередь следует сравнивать с результатами исследований RECOVER I и II. На основе собственных наблюдений мы можем сделать общее заключение о том, что эффективность и безопасность препарата в реальной клинической практике соответствуют выводам, полученным в масштабных рандомизированных исследованиях. Частота рецидива ВТЭО в исследовании RECOVER I составила 2,4% [2]. У обследованных нами пациентов повторных эпизодов мы не зафиксировали.

Частота геморрагических осложнений в наших наблюдениях составила 12,5%, при этом к категории клинически значимых незначительных кровотечений [3] мы отнесли всего один эпизод гематурии. Ни в одном случае серьезного кровотечения не было. В исследовании RECOVER I общая частота геморрагических осложнений составила 16,1%, частота клинически значимых незначительных — 4,0%, серьезных — 1,6%.

Безусловно, полностью корректное сравнение данных столь различных по масштабу и дизайну исследований невозможно. Мы не наблюдали ни одного эпизода рецидива ВТЭО, хотя нет никаких сомнений, что это связано как с небольшим размером группы пациентов, так и с более коротким периодом наблюдения за пациентами (3 мес в сравнении с 6 мес в исследованиях RECOVER). Широкие границы доверительного интервала, верхняя из которых достигает 14,6%, служат этому подтверждением. С другой стороны, наше исследование было лишено уже указанного ранее недостатка, свойственного масштабным рандомизированным исследованиям, — мы оценили то, что происходит в обычной клинической практике, существенно расширив критерии включения, сузив критерии исключения и не осуществляя жесткий контроль за больными. В частности, мы включали в исследование пациентов с более «свежим» тромбозом, перенесших легочную эмболию, потребовавшую тромболизиса. Следует отметить также, что наши пациенты оказались в среднем чуть старше — средний возраст наших пациентов составил 58 лет, а больных, принимавших дабигатрана этексилат в исследовании RECOVER I, — 55 лет. Таким образом, несмотря на очевидные ограничения нашей работы, ее данные позволяют подтвердить эффективность рутинного использования дабигатрана этексилата в лечении пациентов с тромбозом глубоких вен.

Аналогичное заключение мы сделали и относительно безопасности перорального ингибитора тромбина. Мы не зафиксировали ни серьезного геморрагического и всего лишь один случай клинически значимого кровотечения, т. е. заметно меньше, чем в исследовании RECOVER I. Как и в отношении частоты рецидивов, мы должны признать, что выборка в исследовании была невелика, а срок наблюдения короток, доверительный интервал для частоты всех геморрагий достигает 30%. Это говорит о возможно более высокой истинной частоте кровотечений. Тем не менее вывод о безопасности дабигатрана этексилата очевиден, поскольку в нашей практике он стал альтернативой анатагонистам витамина К, частота кровотечений при использовании которых превышает 20% [4].

Мы также встретили минимальное число побочных эффектов, практически все пациенты отметили отличную переносимость препарата, с чем можно связать высокий уровень приверженности назначениям — 94% (в исследовании RECOVER I он составил 98%).

Заключая наше небольшое исследование, мы хотим еще раз подчеркнуть, что ему присущ ряд значительных ограничений: небольшой объем выборки, отсутствие группы сравнения, достаточно высокое количество пациентов, которые не стали принимать участие в исследовании или не подошли по критериям включения/исключения. Дальнейшее накопление практического опыта необходимо, с тем чтобы более точно установить возможности и ограничения прадаксы в повседневной клинической практике. Первоначальные результаты выглядят обнадеживающими, использование дабигатрана этексилата, как и других новых пероральных антикоагулянтов, существенно расширяет наш арсенал и позволяет более эффективно оказывать помощь пациентам с тромбозом глубоких вен.

Конфликт интересов: Е.Ю. Солдатский сообщает о получении гонорара за подготовку текста статьи, А.В. Андрияшкин сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компании «Санофи Авентис». И.А. Золотухин сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компаний «Берингер Ингельхайм», «Байер», «Санофи Авентис». На сбор данных, анализ, их интерпретацию и изложение в тексте стороннего влияния оказано не было.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.Л., И.З.

Сбор и обработка материала — Е.С., И.Л.

Статистическая обработка данных — Е.С.

Написание текста — Е.С., И.Л., И.З.

Редактирование — И.Л., И.З.

Коллектив авторов участвует в реализации Приоритетного направления развития № 4 (раздел «Хирургия») ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение заболеваний магистральных сосудов нижних конечностей и связанных с ними гипоксических нарушений».