Введение
По различным оценкам, частота повышения концентрации печеночных ферментов у пациентов с COVID-19 варьирует от 9 до 24,7% [1—5], при этом уровень повышения печеночных ферментов тем выше, чем тяжелее состояние пациентов. Например, средний уровень аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) у пациентов в отделении интенсивной терапии превышает 400 ЕД [5]. В редких случаях поражение печени может прогрессировать вплоть до ее ишемии.
Патогенез поражения печени у пациентов с COVID-19 еще полностью не изучен, но предложено несколько механизмов [6]. Одним из них является прямое повреждение клеток печени SARS-CoV-2 путем воздействия на рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), который широко экспрессируется в клетках печени. Это может привести к повреждению гепатоцитов и дисфункции печени [7]. Другим вероятным механизмом считают чрезмерный иммунный ответ на вирус, который может вызвать воспаление и повреждение ткани печени [6, 8]. Нельзя также исключить, что повреждение печени у пациентов с COVID-19 связано с наличием хронических заболеваний печени — цирроза, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и др. [9, 10]. Некоторые препараты, используемые для лечения COVID-19, такие как ремдесивир, парацетамол и другие, могут вызывать повреждение печени в качестве побочного эффекта [11].
Патогенез повреждения печени у пациентов с COVID-19 остается до конца неясным и, вероятно, имеет многофакторный характер, включая цитопатическое действие вируса, иммуноопосредованное воспаление, токсическое действие препаратов. Рядом авторов высказано предположение, что степень повышения уровня трансаминаз является маркером тяжести заболевания и независимым предиктором неблагоприятного исхода [12—14], тем более что гипоксическое состояние у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом может само по себе приводить к поражению печени.
Таким образом, изучение факторов, влияющих на поражение печени у пациентов с COVID-19, является актуальной проблемой.
Цель исследования — выявить факторы риска и изучить клинико-патогенетические особенности поражения печени у пациентов с COVID-19.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ 200 историй болезни пациентов с COVID-19, госпитализированных в перепрофилированное отделение гастроэнтерологии для больных с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации (Москва) в период с марта 2020 г. по июль 2021 г.
Выполнена оценка жалоб больных, собран анамнез заболевания, проведены общеклинические, лабораторные и инструментальные исследования в соответствии с действующими временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [15—17].
Статистический анализ и визуализация полученных данных проведены с использованием среды для статистических вычислений R 4.2.1 (R Foundation for Statistical Computing, Австрия) и Exel.
Описательные статистики представлены в виде наблюдаемого числа наблюдений (относительная частота) для качественных переменных, среднего (стандартное отклонение) и медианы (1-й и 3-й квартили) — для количественных.
Для изучения ассоциации категориальных переменных использован точный тест Фишера, также проведена оценка отношения шансов (ОШ) с соответствующими 95% ДИ с использованием бинарной логистической регрессии. Для сравнения количественных переменных использован тест Манна—Уитни. Корреляционный анализ проведен с использованием коэффициента корреляции (p) Спирмена.
Для анализа ассоциации бинарных и порядковых исходов с возможными предикторами использованы обобщенные линейные регрессионные модели: для бинарных исходов — бинарная логистическая регрессия (в качестве оценки размера эффекта применено отношение шансов (ОШ) с соответствующим 95% ДИ), для порядковых исходов — модель пропорциональных шансов (в качестве оценки размера эффекта применено отношение пропорциональных шансов с соответствующими 95% ДИ).
Ассоциацию считали статистически значимой при p<0,05.
Результаты
У 166 (83%) пациентов исследуемой когорты выявлено повышение уровня печеночных ферментов. Медианы уровня печеночных ферментов у пациентов за весь период госпитализации представлены в табл. 1.
Таблица 1. Показатели печеночных ферментов у пациентов с COVID-19
| Показатель | При поступлении | Пиковое значение | При выписке |
| АсАТ | 35,4 [25,9; 47,5] | 92,7 [59,5; 143,9] | 50 [31,1; 76] |
| АлАТ | 25,5 [19,1; 42,1] | 130,2 [88,2; 220,6] | 97,4 [54,1; 169,8] |
| ГГТП | 48,8 [31,5; 91,8] | — | 66,7 [40,8; 117,7] |
| ЩФ | 66,4 [54; 82,7] | — | 63,7 [52,1; 80,8] |
| ОБ | 9,9 [7,4; 12,8] | — | 10,7 [8,3; 13,4] |
Примечание. Данные представлены в виде медианы [1-го и 3-го квартилей]. АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ОБ — общий билирубин.
По степени повышения уровня печеночных ферментов отмечено следующее распределение пациентов [18]:
— до 2 норм, легкая степень — 69 (41,3%) пациентов;
— от 2 до 5 норм, умеренная степень — 76 (45,5%) пациентов;
— более 5 норм, высокая степень — 19 (11,3%) пациентов;
— более 10 норм, очень высокая степень — 3 (1,8%) пациента.
На рис. 1 представлены шкалированные по величине медиан уровни ферментов печени. Проведенный кластерный анализ позволил выявить различимый кластер пациентов (отмечен цифрой 4 на рис. 1), который характеризовался высокими значениями щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) при поступлении и выписке, а также высокими значениями АлАТ и АсАТ при поступлении.
Рис. 1. Нормированные уровни лабораторных показателей в зависимости от срока заболевания.
Отсутствующие значения заменены на медианные значения в выборке пациентов, после чего проведены log-трансформация и шкалирование по величине медиан.
У 61 (36,7%) пациента выявлено повышение уровня печеночных ферментов с 1-го дня госпитализации. У 51 (30,7%) пациента начало повышения уровня печеночных ферментов отмечено со 2-го по 4-й день госпитализации, у 40 (24,1%) — с 5-го по 7-й день, у 11 (6,6%) — с 8-го по 10-й день и лишь у 3 (1,8%) — после 10-го дня. Только у 10 (6%) пациентов наблюдался холестатический синдром в виде увеличения содержания ЩФ и ГГТП выше референтных значений.
Таким образом, можно выделить несколько типов повышения уровня печеночных ферментов у пациентов с COVID-19 — цитолитический с 1-го дня госпитализации; цитолитический со 2-го по 4-й день госпитализации; холестатический.
Уровень билирубина у всех пациентов, кроме пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (1,2%) и циррозом печени/хроническим гепатитом различной этиологии (3,6%), оставался в пределах референтных значений.
Анализ применяемой терапии показал, что обнаружена тенденция к более высокой частоте повышения уровня печеночных ферментов у пациентов, принимавших парацетамол (ОШ 2,00; 95% ДИ [0,94; 4,25]; p=0,0748) и препарат Амоксициллин+Клавулановая кислота (ОШ 3,67; 95% ДИ [1,04; 23,42]; p=0,0777).
Принимали 5 или более препаратов на амбулаторном или госпитальном этапах лечения 188 (94%) пациентов общей когорты. Применение 5 или более препаратов статистически значимо ассоциировано с увеличением шансов повышения печеночных ферментов в 8,35 раза (95% ДИ: 2,49; 30,05, p=0,0006) (рис. 2). Нами не выявлена статистически значимая ассоциация повышения уровня печеночных ферментов с более тяжелым течением заболевания (2,01 [95% ДИ: 0,73; 6,11], p=0,1956), длительностью течения заболевания (p=0,2857) и риском летального исхода (ОШ 0,481 [95% ДИ: 0,150; 1,843], p=0,2407).
Рис. 2. Частота повышения уровня печеночных ферментов в зависимости от количества назначенных препаратов на амбулаторном или госпитальном этапах лечения.
Статистически значимой ассоциации пола и частоты повышения уровня печеночных ферментов не было (p>0,9999, рис. 3). Статистически значимая связь возраста, индекса массы тела (ИМТ) и риска повышения уровня печеночных ферментов не выявлена (ОШ 0,98 [95% ДИ: 0,95; 1,01], p=0,219 и 0,92 [95% ДИ: 0,79; 1,03], p=0,2017 соответственно).
Рис. 3. Частота повышения уровня печеночных ферментов в зависимости от пола.
В табл. 2, 3 представлена частота назначения препаратов в когорте пациентов. В табл. 4 приведена частота повышения уровня печеночных ферментов в зависимости от применения препаратов. Обнаружена тенденция к более высокой частоте повышения уровня печеночных ферментов у пациентов, принимавших парацетамол и Амоксициллин+Клавулановая кислота.
Таблица 2. Препараты, назначаемые пациентам на амбулаторном этапе лечения
| Препараты | Частота, n (%) |
| Макролиды | 69 (34,5) |
| Парацетамол | 57 (28,5) |
| Индукторы интерферона | 46 (23) |
| НОАК | 37 (18,5) |
| Интерферон альфа-2b | 35 (17,5) |
| Фторхинолоны | 31 (15,5) |
| НПВС | 26 (13) |
| Амоксициллин+Клавулановая кислота | 24 (12) |
| ГКС | 20 (10) |
| Витамин D | 17 (8,5) |
| Фавипиравир | 17 (8,5) |
| Цефалоспорины | 17 (8,5) |
| Умифеновир | 15 (7,5) |
| Витамин C | 13 (6,5) |
| Осельтамивир | 12 (6) |
| НМГ | 11 (5,5) |
| Ацетилцистеин | 9 (4,5) |
| Триазавирин | 7 (3,5) |
| Цинк | 5 (2,5) |
| Гидроксихлорохин | 4 (2) |
| Колхицин | 3 (1,5) |
| Ацетилсалициловая кислота | 2 (1) |
| Олокизумаб | 2 (1) |
| Лопинавир+Ритонавир | 1 (0,5) |
Примечание. Здесь и в табл. 3 и 4: 5НОАК — новые оральные антикоагулянты; НПВС — нестероидные противовоспалительные препараты; ГКС — глюкокортикостероиды; НМГ — низкомолекулярные гепарины; ИПП — ингибиторы протонной помпы.
Таблица 3. Препараты, назначаемые пациентам на госпитальном этапе лечения
| Препараты | Частота, n (%) |
| НМГ | 200 (100) |
| ИПП | 181 (90,5) |
| ГКС | 134 (67) |
| Парацетамол | 105 (52,5) |
| S-адеметионин | 94 (47) |
| Фавипиравир | 125 (62,5) |
| Левилимаб | 59 (29,5) |
| Цефалоспорины | 57 (28,5) |
| Олокизумаб | 68 (34) |
| НПВС | 27 (13,5) |
| Тоцилизумаб | 26 (13) |
| Ванкомицин | 21 (10,5) |
| Ацетилцистеин | 19 (9,5) |
| Макролиды | 18 (9) |
| Гидроксихлорохин | 17 (8,5) |
| Карбапенемы | 15 (7,5) |
| Этанерцепт | 13 (6,5) |
| Амоксициллин+Клавулановая кислота | 9 (4,5) |
| Витамин C | 9 (4,5) |
| Линезолид | 8 (4) |
| Фторхинолоны | 6 (3) |
| Метронидазол | 5 (2,5) |
| НОАК | 4 (2) |
| Ацетилсалициловая кислота | 1 (0,5) |
| Линкозамиды | 1 (0,5) |
| Полимиксин B | 1 (0,5) |
Таблица 4. Частота повышения уровня печеночных ферментов в зависимости от применения препаратов
| Препарат | Не применялся (%) | Применялся (%) | ОШ [95% ДИ] | p |
| ИПП | 18/20 (90) | 148/180 (82,2) | 0,51 [0,08; 1,90] | 0,5371 |
| Парацетамол | 51/67 (76,1) | 115/133 (86,5) | 2,00 [0,94; 4,25] | 0,0748 |
| ГКС | 59/76 (77,6) | 107/124 (86,3) | 1,81 [0,86; 3,84] | 0,1243 |
| Фавипиравир | 64/73 (85,3) | 102/127 (81,6) | 1,84 [0,037; 0,175] | 0,530 |
| Макролиды | 92/115 (80) | 74/85 (87,1) | 1,68 [0,79; 3,79] | 0,2532 |
| Цефалоспорины | 109/133 (82) | 57/67 (85,1) | 1,26 [0,57; 2,92] | 0,6914 |
| Левилимаб | 113/141 (80,1) | 53/59 (89,8) | 2,19 [0,91; 6,13] | 0,1039 |
| Олокизумаб | 108/132 (81,8) | 58/68 (85,3) | 1.29 [0,57; 2,9] | 0,5360 |
| НПВС | 126/154 (81,8) | 40/46 (87) | 1,48 [0,61; 4,19] | 0,5067 |
| Индукторы интерферона | 129/155 (83,2) | 37/45 (82,2) | 0,93 [0,40; 2,36] | 0,8255 |
| НОАК | 132/161 (82) | 34/39 (87,2) | 1,49 [0,58; 4,64] | 0,6346 |
| Фторхинолоны | 137/164 (83,5) | 29/36 (80,6) | 0,82 [0,34; 2,19] | 0,631 |
| Амоксициллин+Клавулановая кислота | 135/167 (80,8) | 31/33 (93,9) | 3,67 [1,04; 23,42] | 0,0777 |
| Тоцилизумаб | 142/174 (81,6) | 24/26 (92,3) | 2,70 [0,75; 17,36] | 0,263 |
| Ванкомицин | 152/179 (84,9) | 14/21 (66,7) | 0,36 [0,13; 1,01] | 0,0588 |
| Витамин C | 146/179 (81,6) | 20/21 (95,2) | 4,52 [0,89; 82,55] | 0,1362 |
| Гидроксихлорохин | 146/179 (81,6) | 20/21 (95,2) | 4,52 [0,89; 82,55] | 0,1362 |
| Ацетилцистеин | 151/182 (83) | 15/18 (83,3) | 1,03 [0,31; 4,62] | >0,9999 |
| Карбапенемы | 154/185 (83,2) | 12/15 (80) | 0,81 [0,24; 3,68] | 0,7236 |
| Умифеновир | 153/185 (82,7) | 13/15 (86,7) | 1,36 [0,35; 8,96] | >0,9999 |
| Этанерцепт | 156/187 (83,4) | 10/13 (76,9) | 0,66 [0,19; 3,08] | 0,4667 |
| Осельтамивир | 156/188 (83) | 10/12 (83,3) | 1,03 [0,25; 6,88] | >0,9999 |
В табл. 5 представлена частота повышения уровня печеночных ферментов в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний. Статистически значимой ассоциации сопутствующих заболеваний и частоты повышения уровня печеночных ферментов выявлено не было.
Таблица 5. Частота повышения уровня печеночных ферментов в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний
| Заболевание | Нет (%) | Есть (%) | ОШ [95% ДИ] | p |
| ГБ | 67/78 (85,9) | 94/117 (80,3) | 0,67 [0,30; 1,44] | 0,3425 |
| ИБС/ХСН/ИМ в анамнезе | 114/133 (85,7) | 47/62 (75,8) | 0,52 [0,25; 1,13] | 0,106 |
| ЯБ/Хронический гастрит | 121/140 (86,4) | 40/55 (72,7) | 0,42 [0,19; 0,91] | 0,0346 |
| СД 2/НТГ | 129/156 (82,7) | 32/39 (82,1) | 0,96 [0,40; 2,56] | >0,9999 |
| Атеросклероз | 132/159 (83) | 29/36 (80,6) | 0,85 [0,35; 2,28] | 0,8079 |
| ЖКБ | 135/166 (81,3) | 26/29 (89,7) | 1,99 [0,65; 8,71] | 0,4256 |
| Онкозаболевание любой локализации | 141/167 (84,4) | 20/28 (71,4) | 0,46 [0,19; 1,21] | 0,1079 |
| НРС: ФП | 142/170 (83,5) | 19/25 (76) | 0,62 [0,24; 1,84] | 0,3965 |
| Ожирение | 141/171 (82,5) | 20/24 (83,3) | 1,06 [0,37; 3,85] | >0,9999 |
| ХИГМ/ОНМК в анамнезе | 144/171 (84,2) | 17/24 (70,8) | 0,46 [0,18; 1,27] | 0,1460 |
| Хронический бронхит/ХОБЛ/бронхиальная астма | 140/171 (81,9) | 21/24 (87,5) | 1,55 [0,49; 6,85] | 0,7735 |
| Заболевания щитовидной железы | 142/172 (82,6) | 19/23 (82,6) | 1,00 [0,35; 3,65] | >0,9999 |
| Варикозная болезнь нижних конечностей/ТГВ | 145/174 (83,3) | 16/21 (76,2) | 0,64 [0,23; 2,08] | 0,3765 |
| Кисты почек | 144/174 (82,8) | 17/21 (81) | 0,89 [0,30; 3,24] | 0,7669 |
| ГЭРБ | 148/177 (83,6) | 13/18 (72,2) | 0,51 [0,18; 1,69] | 0,3231 |
| Другие нарушения ритма сердца | 149/180 (82,8) | 12/15 (80) | 0,83 [0,25; 3,81] | 0,7289 |
| МКБ | 151/183 (82,5) | 10/12 (83,3) | 1,06 [0,26; 7,11] | >0,9999 |
| ХБП | 151/183 (82,5) | 10/12 (83,3) | 1,06 [0,26; 7,11] | >0,9999 |
| Гиперурикемия/подагра | 154/184 (83,7) | 7/11 (63,6) | 0,34 [0,10; 1,37] | 0,1031 |
| Хронический панкреатит | 154/185 (83,2) | 7/10 (70) | 0,47 [0,12; 2,27] | 0,3831 |
| НАЖБП | 153/186 (82,3) | 8/9 (88,9) | 1,73 [0,30; 32,56] | >0,9999 |
| Кисты печени | 156/188 (83) | 5/7 (71,4) | 0,51 [0,11; 3,69] | 0,3522 |
| Хронический гепатит/цирроз печени | 154/188 (81,9) | 7/7 (100) | — | 0,6077 |
| Нет сопутствующих заболеваний | 146/177 (82,5) | 15/18 (83,3) | 1,06 [0,33; 4,78] | >0,9999 |
Примечание. ГБ — гипертоническая болезнь; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ИМ — инфаркт миокарда; ЯБ — язвенная болезнь; СД 2 — сахарный диабет 2-го типа; НТГ — нарушение толерантности к глюкозе; ЖКБ — желчнокаменная болезнь; ХИГМ — хроническая ишемия головного мозга; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; НРС — нарушение ритма сердца; ФП — фибрилляция предсердий; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ТГВ — тромбоз глубоких вен; ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; ДГПЖ — доброкачественная гиперплазия предстательной железы; ХБП — хроническая болезнь почек; МКБ — мочекаменная болезнь; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; СОАС — синдром обструктивного апноэ сна; СРК — синдром раздраженного кишечника; ВИЧ — вирус иммунодефицита человека.
День повышения уровня ферментов печени от начала госпитализации статистически значимо ассоциировался с тяжестью заболевания (ОШ 0,82 [95% ДИ: 0,7; 0,95], p=0,0106) (рис. 4). Статистически значимой ассоциации времени повышения ферментов печени с длительностью пребывания в стационаре (p=0,08 [95% ДИ: –0,08; 0,24], p=0,3048) и риском летального исхода выявлено не было (ОШ 0,85 [95% ДИ: 0,62; 1,08], p=0,2462).
Рис. 4. Тяжесть течения заболевания в зависимости от времени повышения ферментов печени.
В табл. 6 представлены результаты анализа ассоциации уровня печеночных ферментов с тяжестью течения COVID-19 и риском летального исхода. Пиковые концентрации АсАТ и АлАТ ассоциированы с большей тяжестью течения заболевания и с большим риском смерти. Статистически значимой корреляции уровня печеночных маркеров и длительности госпитализации не было (табл. 7).
Таблица 6. Результаты анализа ассоциации уровня печеночных маркеров с тяжестью течения заболевания и риском летального исхода (отношения представлены для увеличения значения предиктора на 10 единиц измерения)
| Показатель | Тяжесть течения заболевания | Риск летального исхода | ||
| ОШ | p | ОШ | p | |
| АсАТ (при поступлении) | 1,102 [95% ДИ: 0,985; 1,252] | 0,0934 | 1,034 [95% ДИ: 0,818; 1,181] | 0,6819 |
| АсАТ (пиковое значение) | 1,043 [95% ДИ: 1,01; 1,091] | 0,0415 | 1,048 [95% ДИ: 1,013; 1,110] | 0,046 |
| АлАТ (при поступлении) | 1,007 [95% ДИ: 0,899; 1,107] | 0,8945 | 0,885 [95% ДИ: 0,574; 1,096] | 0,4987 |
| АлАТ (пиковое значение) | 1,019 [95% ДИ: 1,004; 1,039] | 0,0251 | 1,024 [95% ДИ: 1,007; 1,047] | 0,0116 |
| ГГТП (при поступлении) | 1,033 [95% ДИ: 0,998; 1,074] | 0,063 | 0,894 [95% ДИ: 0,588; 1,042] | 0,4532 |
| ЩФ (при поступлении) | 1,102 [95% ДИ: 1,011; 1,256] | 0,1024 | 1,024 [95% ДИ: 0,881; 1,105] | 0,6024 |
| Билирубин (при поступлении) | 1,621 [95% ДИ: 1,109; 3,168] | 0,1109 | 1,578 [95% ДИ: 1,147; 3,183] | 0,0781 |
Примечание. АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза.
Таблица 7. Результаты анализа корреляции уровня печеночных маркеров с длительностью госпитализации
| Показатель | ρ | p |
| АсАТ (при поступлении) | 0,09 [95% ДИ: –0,06; 0,25] | 0,2446 |
| АсАТ (пиковое значение) | –0,01 [95% ДИ: –0,17; 0,15] | 0,8805 |
| АлАТ (при поступлении) | –0,07 [95% ДИ: –0,22; 0,09] | 0,4093 |
| АлАТ (пиковое значение) | –0,08 [95% ДИ: –0,24; 0,07] | 0,298 |
| ГГТП (при поступлении) | 0,09 [95% ДИ: –0,09; 0,26] | 0,3426 |
| ЩФ (при поступлении) | 0,03 [95% ДИ: –0,15; 0,20] | 0,7589 |
| Билирубин (при поступлении) | 0,12 [95% ДИ: –0,03; 0,28] | 0,1229 |
Примечание. АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; ГГТП — γ-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза.
У 3 пациентов через 6—12 мес после перенесенного заболевания COVID-19 диагностирован впервые выявленный аутоиммунный гепатит.
Обсуждение
Повышение уровня печеночных ферментов наблюдалосьу 83% пациентов с COVID-19, из них только у 13,3% превышены 5 норм.
Результаты ряда исследований показывают, что частота повышения уровня печеночных ферментов у пациентов с COVID-19 варьирует от 9 до 24,7% [3—5, 19—21]. Эти данные ниже, чем в нашей работе, вероятно потому, что в упомянутых исследованиях измерение концентрации печеночных ферментов проводилось однократно при поступлении в стационар, в то время как мы анализировали данные многократных измерений за весь период госпитализации, который в среднем составил 15 койко-дней. Такой подход, скорее всего, позволил выявить большее число пациентов с поражением печени.
Тем не менее в исследовании Q. Cai и соавт., в котором также осуществлялся длительный мониторинг концентрации печеночных ферментов, частота выявления поражения печени достигала 76,3% [22]. Это говорит о том, что частота поражения печени у пациентов с COVID-19 может быть выше, чем предполагалось. У некоторых пациентов отмечалось повышение уровня печеночных ферментов уже после выписки из стационара, вплоть до года [23].
X. Zhu и соавт. показали, что доля пациентов с повышением уровня печеночных ферментов после выписки была даже выше по сравнению с периодом пребывания в стационаре (54,8 и 32,2% соответственно) [23]. Это означает, что процесс повреждения печени продолжался даже после окончания стационарного лечения и, вероятно, связан с лекарственным повреждением печени. Кроме того, авторы отмечают, что у 28,8% пациентов сохранялись признаки повреждения печени до года после выписки из стационара [23]. Поэтому важно продолжать длительное амбулаторное наблюдение пациентов с повышением уровня печеночных ферментов на стационарном этапе и выявлять причину, поскольку этот процесс может быть связан как с COVID-19, так и с манифестацией самостоятельного заболевания печени.
В нашем исследовании у 3 пациентов сохранялось повышение уровня печеночных ферментов от 6 мес до года. С помощью дополнительных методов обследования (иммуноблот, биопсия печени) у них подтвержден аутоиммунный гепатит, что определяет важность динамического наблюдения за этой группой пациентов после выписки из стационара.
На данный момент опубликовано мало работ, посвященных изучению влияния COVID-19 на развитие аутоиммунного гепатита. Однако известно, что вирусные инфекции потенциально могут вызывать или усугублять аутоиммунные заболевания у предрасположенных людей [24, 25]. Несмотря на то, что нет крупных исследований связи COVID-19 и аутоиммунного гепатита, имеются описания клинических случаев поражения печени, напоминающих аутоиммунный гепатит у пациентов с COVID-19, в частности, описано несколько случаев развития аутоиммунного гепатита после вакцинации [26—29]. Предполагают, что вирус SARS-CoV-2 потенциально может вызвать иммунный ответ, ведущий к развитию аутоиммунного гепатита. Следует еще раз отметить, что эти сообщения представляют собой описания отдельных случаев.
Точный механизм, с помощью которого COVID-19 приводит к поражению печени, еще полностью не изучен, вместе с тем принято считать, что вирус напрямую поражает клетки печени, это приводит к их разрушению и последующему выбросу печеночных ферментов в кровоток. Однако следует отметить, что, по данным исследований, экспрессия рецепторов ACE-2 преимущественно отмечена в холангиоцитах [7, 30]. Таким образом, при непосредственном повреждении этих клеток вирусом SARS-CoV-2 в лабораторных анализах крови должны преимущественно повышаться уровни маркеров холестаза — ГГТП, ЩФ и билирубина. Однако в нашем исследовании в основном преобладал цитолитический синдром, что говорит об ином механизме поражения печени у пациентов с COVID-19, в частности, главными являются лекарственное и гипоксическое поражение. Вместе с тем Y. Wang и соавт. показали, что при гистологическом исследовании печени пациентов с COVID-19 в цитоплазме гепатоцитов выявлены частицы вируса SARS-CoV-2. В инфицированных гепатоцитах наблюдалось заметное набухание митохондрий, дилатация эндоплазматического ретикулума и уменьшение гранул гликогена. При гистологическом исследовании наблюдался массивный печеночный апоптоз и выявлялись двуядерные гепатоциты, что в совокупности указывало на вирусное поражение печени [31]. Эти данные заслуживают внимания и свидетельствуют о наличии многих мишеней поражения печени для вируса SARS-CoV-2.
Одним из потенциальных патофизиологических механизмов повреждения печени при COVID-19 считается митохондриальная дисфункция. SARS-CoV-2, попадая в гепатоциты, взаимодействует с митохондриями, что нарушает цепь переноса электронов и приводит к поражению клеток печени [32]. Повышение уровня АсАТ при поступлении у наших пациентов подтверждает данную патофизиологическую концепцию, так как именно этот фермент преобладает в митохондриях.
Другое возможное объяснение заключается в том, что воспаление и иммунный ответ, вызванные вирусом, могут повредить клетки печени. Например, по данным D. Ji и соавт., посмертная биопсия печени показала только микровезикулярный стеатоз, сопровождавшийся гиперактивацией Т-клеток. Это позволяет предположить, что поражение печени при COVID-19 имеет иммуноопосредованный характер, а не является результатом прямого цитопатического повреждения [33]. О.В. Зайратьянц и соавт. также отмечали, что в печени выявлена жировая дистрофия разной степени выраженности. Характерны очаговые кровоизлияния и в отдельных случаях лимфоидная инфильтрация портальных трактов, сходная с реактивным гепатитом. Иногда развиваются обширные некрозы ткани печени, вплоть до субтотальных, вероятно, гипоксического генеза [34].
В работе C.M. Marginean и соавт. в микропрепаратах ткани печени у пациентов с COVID-19 выявлены венозный и синусоидальный микротромбоз, микро- и макровезикулярный стеатоз, легкое воспаление перипортальных пространств и портальный фиброз, что позволило предположить наличие ранее существовавшего заболевания печени, особенно НАЖБП, с сопутствующими метаболическими факторами риска (гипертонической болезнью или нарушением толерантности к глюкозе) [35].
Мы изучили факторы, повышающие риск поражения печени у пациентов с COVID-19. Установлено, что использование 5 или более препаратов статистически значимо связано с 8-кратным увеличением вероятности повышения концентрации ферментов печени. Повышение риска лекарственного поражения печени при применении нескольких медикаментов описано ранее [14].
Несмотря на то что не выявлена статистически значимая связь между применением конкретных медикаментов и повреждением печени, наши данные свидетельствуют о тенденции к более высокой частоте повышения концентрации печеночных ферментов у пациентов, получавших парацетамол и препарат Амоксициллин+Клавулановая кислота.
Наши результаты подтверждаются исследованиями лекарственных поражений печени. Например, Амоксициллин+Клавулановая кислота входит в список пяти лекарственных препаратов, наиболее часто вызывающих идиосинкразические лекарственные поражения печени, а парацетамол является наиболее частой причиной тяжелых неидиосинкразических реакций [14].
Несмотря на широкое обсуждение токсического воздействия таких препаратов, как гидроксихлорохин и хлорохин, в нашем исследовании их использование не ассоциировано с риском повреждения печени. Это подтверждается данными ресурса LiverTox Национального института здоровья США о том, что вероятность лекарственного повреждения печени при применении данных препаратов относится к группе D (возможная редкая причина клинически очевидного повреждения печени) [36]. Известно, что гидроксихлорохин концентрируется в печени, поэтому пациентам с хроническими заболеваниями печени или получающим нескольких гепатотоксических препаратов следует назначать его с осторожностью [37]. Более высокий риск развития лекарственного гепатита отмечен, по данным различных исследований, при применении противовирусных препаратов, таких как ремдесивир, лопинавир/ритонавир и фавипиравир [35, 38]. Комбинация этих препаратов может индуцировать апоптоз гепатоцитов путем активации эндоплазматического ретикулума, вызывая окислительный стресс посредством последовательных воспалительных реакций [35]. Q. Cai и соавт. показали, что применение противовирусных препаратов увеличивает риск повреждения печени в 4 раза [22]. Однако в нашем исследовании не выявлена связь между приемом противовирусных препаратов и повышением уровня печеночных ферментов.
Практически все пациенты, поступавшие в стационар, получали низкомолекулярные гепарины (НМГ), нам представилось важным рассмотреть их потенциальное гепатотоксическое действие, в том числе в рамках полипрагмазии. Повреждение печени НМГ является редким и обратимым побочным эффектом. Механизм неизвестен, описан возможный идиосинкразический эффект [36]. Применение НМГ сопровождалось повышением концентрации АлАТ и АсАТ у 4—13% пациентов. Однако значения, превышающие 5 норм, встречаются редко и в основном у лиц, получавших высокие дозы. Уровни АлАТ и АсАТ обычно повышаются в течение 3—7 дней лечения антикоагулянтами и, как правило, нормализуются после прекращения терапии. Показатели ферментов печени снижаются даже при продолжении приема антикоагулянтов в терапевтических дозах [36]. Такой вариант повышения уровня печеночных ферментов похож на тот, что мы наблюдали у наших пациентов, у которых признаки поражения печени наблюдались с 3—4-го дня госпитализации.
Помимо указанных выше препаратов, обсуждается вопрос гепатотоксичности ингибиторов IL-6, таких как тоцилизумаб, применяемых при развитии «цитокинового шторма» у пациентов с COVID-19. Тоцилизумаб может приводить к тяжелому повреждению печени, такому как острый гепатит или острая печеночная недостаточность, требующая трансплантации печени [39].
Глюкокортикостероиды (ГКС) широко применяются для лечения тяжелого течения COVID-19. Длительное использование этих препаратов вызывает стеатоз печени, а высокие дозы могут привести к острой печеночной недостаточности [40].
Таким образом, при монотерапии препараты, применяемые для лечения инфекции SARS-CoV-2, редко приводят к поражению печени, однако одновременное их использование вероятнее всего повышает риск гепатотоксичности.
Вопреки распространенному мнению [3—5, 19—21], статистически значимой связи между коморбидными состояниями (сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническими заболеваниями печени и др.) и поражением печени в нашем исследовании не было. Однако следует отметить, что у пациентов НАЖБП частота повышения уровня ферментов печени была выше по сравнению с пациентами без этого заболевания (88,9 и 82,3% соответственно), хотя связь не была статистически значимой (ОШ 1,73 [0,30; 32,56], p>0,9999).
Схожие результаты получены D. Ji и соавт. у пациентов с НАЖБП и COVID-19. Повышение концентрации печеночных ферментов наблюдалось у 50 и 75,2% больных при поступлении и во время госпитализации соответственно [33]. Почти у всех пациентов выявлен цитолитический синдром, увеличение уровня печеночных ферментов не превышало 5 норм, и только у 2,6% был холестатический синдром. Авторы этого исследования выявили связь более высокого увеличения уровня печеночных ферментов у пациентов с НАЖБП с мужским полом, возрастом старше 60 лет, высоким ИМТ, наличием сопутствующей патологии и тяжелым течением COVID-19 [33]. В нашей работе статистически значимая связь с данными параметрами, кроме тяжести течения заболевания, не выявлена.
Исходя из сказанного, вероятный патогенез поражения печени при COVID-19 имеет следующую последовательность: на начальных этапах заболевания происходит повреждение гепатоцитов за счет цитопатического действия и проникновения SARS-CoV-2 в митохондрии, что приводит к повышению уровня АсАТ. Затем, при назначении интенсивной терапии, развивается лекарственный гепатит, усиливается гипоксия и повышается концентрация провоспалительных цитокинов, что приводит к комплексному повреждению гепатоцитов. Именно в результате этого к концу госпитализации наблюдается преимущественное повышение уровня АлАТ. У пациентов с сопутствующей патологией печени в основном наблюдается холестатический синдром.
Нами выявлено, что сам факт повышения уровня печеночных ферментов не связан с тяжелым течением COVID-19, пиковые значения АсАТ и АлАТ ассоциированы с тяжестью заболевания и риском летального исхода.
В других исследованиях, в которых изучалась связь между повреждением печени и COVID-19, получены схожие с нашими данными результаты. Q. Cai и соавт. показали, что пациенты с повышением концентрации печеночных ферментов имели более высокий риск прогрессирования заболевания до тяжелой формы [22]. В метаанализе, выполненном U. Boregowda и соавт., показано, что повышение концентрации печеночных ферментов ассоциировано с тяжелой формой COVID-19, а также может быть маркером неблагоприятного исхода заболевания [41].
Заключение
Полученные данные свидетельствуют о том, что поражение печени при COVID-19 встречается чаще, чем предполагалось ранее, и может сохраняться длительное время даже после выписки пациентов из стационара, а также ассоциировано с более тяжелым течением инфекции SARS-CoV-2. Таким образом, функциональные печеночные пробы должны быть включены в рутинный мониторинг как во время госпитализации, так и после выписки пациентов. Мониторинг уровня ферментов печени после острой фазы заболевания поможет выявить отсроченное повреждение печени и начать своевременное лечение. В случае стойкого повышения активности печеночных ферментов и клинических признаков, указывающих на аутоиммунный гепатит, может потребоваться дальнейшее обследование для верификации диагноза. Поражение печени при COVID-19 является многофакторным и включает цитопатическое действие вируса, лекарственное поражение печени, гипоксию и иммуноопосредованные реакции.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Жарова М.Е., Никонов Е.Л., Иваников И.О.
Сбор и обработка материала — Жарова М.Е., Григорьева Ю.В.
Статистическая обработка — Жарова М.Е.
Написание текста — Жарова М.Е.
Редактирование — Иваников И.О., Никонов Е.Л., Григорьева Ю.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution:
Study design and concept — Zharova M.E., Nikonov E.L., Ivanikov I.O.
Data collection and processing — Zharova M.E., Grigoreva Yu.V.
Statistical analysis — Zharova M.E.
Text writing — Zharova M.E.
Editing — Ivanikov I.O., Nikonov E.L., Grigoreva Yu.V.