Введение

Внекишечные проявления (ВКП) воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) — одна из причин инвалидизации пациентов и фактор риска неблагоприятного течения заболевания. До 50% пациентов с ВЗК имеют по крайней мере одно из ВКП [1]. На данный момент нет единой концепции появления осложнений, которая требуется для формирования окончательной теории развития ВЗК. Патогенез воспаления при ВЗК напрямую связан с системными ВКП, обширность которых обусловливает мультидисциплинарный подход к ведению пациентов с привлечением ревматологов, дерматологов и офтальмологов. Терапевтический успех достигнут «системным» лечением ВЗК за счет использования моноклональных антител к ФНО-α и биологических агентов.

Цель исследования — обобщить имеющиеся данные о патогенезе ВКП ВЗК с целью более полного понимания и формирования патогенетической концепции воспалительных заболеваний кишечника и ведения пациентов с данной патологией.

Материал и методы

Проведен поиск статей в базе данных PubMed за период с 1965 по 2021 г. с описанием случаев возникновения ВКП ВЗК, существующих и перспективных методов их лечения. Выполнен литературный обзор.

Результаты

Основные механизмы возникновения внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника

Иммунные механизмы

Отсутствуют точные данные об иммунных механизмах, лежащих в основе ВКП ВЗК. С одной стороны, ВКП возникают вследствие системного распространения антиген-специфических иммунных комплексов. С другой стороны, ВКП — это независимые воспалительные заболевания, инициированные или поддерживаемые наличием ВЗК или общими генетическими или экологическими факторами риска. Эти механизмы не исключают друг друга и могут в разной степени участвовать в возникновении различных ВКП ВЗК. Аномальные паттерны миграции лимфоцитов при ВЗК могут способствовать развитию их внекишечных проявлений [2]. При ВЗК происходит эктопическая экспрессия хемокинов и молекул адгезии, что способствует системному распространению Т-клеток. Эктопическая экспрессия MADCAM-1 и CCL25 зарегистрирована в эндотелии сосудов портального тракта, что подтверждается у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), связанным с ВЗК [3]. Важная роль этих молекул в рекрутировании воспалительных лимфоцитов в эпителий билиарного тракта и развитии ПСХ доказана тем, что пятая часть инфильтрирующих Т-клеток коэкспрессирует CCR9 и a4β7, тогда как частота этих клеток низкая при других аутоиммунных заболеваниях печени [4]. Лейкоциты кишечника пациентов с ВЗК, используя адгезивные молекулы, главным образом, белок адгезии эндотелиальных сосудов 1 [VAP-1], проявляют тропность к синовиальной мембране. В трансмиграции лимфоцитов через эндотелий печени также играет роль VAP-1, его экспрессия усиливается при воспалении. Антигены, полученные из микробиоты кишечника, являются мишенями для кишечных эффекторных Т-клеток при ВЗК, транспорт этих антигенов в печень через портальную систему может активировать клеточный ответ посредством взаимодействий α4β7-MAdCAM-1 и других путей [5].

Внекишечные проявления как симптомы самостоятельных воспалительных реакций

Сдвиг воспалительного процесса способствует развитию внекишечных проявлений ВЗК. Наличие воспаления кишечника и/или дисбаланса кишечной микробиоты у пациентов с ВЗК может увеличивать риск развития внекишечных проявлений из-за модуляции воспалительного процесса. Уровень ключевых медиаторов воспаления, в том числе IL-6, ФНО-α, IL-6, ИФ-γ, VEGF [6], повышается в сыворотке пациентов с ВЗК, что способствует выработке цитокинов за счет системной активации иммунных клеток.

Системные изменения врожденного иммунного ответа. Воздействие провоспалительных цитокинов или других факторов на нейтрофилы может усилить их реакцию на последующую активацию, называемую нейтрофильным праймингом. Обнаружены морфологические доказательства активации циркулирующих нейтрофилов при ВЗК, связанных с повышением уровня ФНО-α и IL-1β [7].

Дисбиоз и микробиота кишечника. Связь между кишечными инфекциями с их патогенами, такими как Salmonella, Campylobacter, Yersinia, Shigella, и реактивным артритом — признак существования потенциальных патогенных путей между микробиотой кишечника и внекишечным воспалением. Специфические ВКП ВЗК связаны с дисбактериозом кишечника: у пациентов со спондилоартритом наблюдается снижение микробного разнообразия кишечной микробиоты с увеличением количества Ruminococcus gnavus и Dialister, что коррелирует с активностью заболевания [8]. Пациенты с псориатическим артритом также демонстрируют снижение разнообразия фекальных микробов [9]. ПСХ также сопровождается уменьшением микробного разнообразия микробиома кишечника [10].

Генетическая основа внекишечных проявлений

Существует обширное совпадение локусов генетического риска для ВЗК и для ВКП ВЗК, особенно для анкилозирующего спондилита. Исследования выявили соответствие ВКП ВЗК, присутствующее у 70% пар родитель-ребенок и 84% пар братьев и сестер, что подчеркивает роль генотипа [11]. Кроме того, появление одного ВКП ВЗК увеличивает вероятность развития другого [12].

Значение терапевтического эффекта биопрепаратов и других методов лечения для внекишечных проявлений

Для антител к ФНО-α характерна быстрая скорость лекарственного ответа при кожных проявлениях и артрите, что говорит о ФНО-α-зависимых механизмах в патофизиологии внекишечных проявлений ВЗК [13]. Вклад испытаний ведолизумаба в понимание патогенеза внекишечных проявлений ВЗК сложен ввиду отсутствия данных о патогенезе наблюдений [14, 15] и противоречивости доказательств влияния препарата: одна серия случаев не показала положительный эффект, другие исследования выявили положительное влияние на ВКП ВЗК в большинстве случаев, а также развитие нового рецидива артрита и парадоксального поражения кожи.

Клиническая картина внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника

Ревматологические и скелетно-мышечные проявления. Суставные проявления обнаруживаются примерно у 30% пациентов с ВЗК, в большей степени связаны с болезнью Крона (БК), чем с язвенным колитом (ЯК) [16]. Описаны два типа периферических артропатий — аксиальная (тип I) и осевая (тип II). Аксиальная артропатия при ВЗК включает в себя хроническое воспалительное заболевание осевого скелета и/или периферических суставов, а также анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированный спондилоартрит. Осевой спондилоартрит (СпА) встречается у 4—10% пациентов с БК. Обзорный анализ течения заболеваний у 250 пациентов из Голландии послужил основой для разработки актуального алгоритма маршрутизации пациентов с ВЗК с подозрением на осевой спондилоартрит. Рекомендовано выполнение переднезаднего рентгеновского снимка для исключения сакроилеита. При положительном результате требуется направление пациента к специалисту. При отрицательном результате необходимо проверять наличие признаков спондилоартрита: это боль в спине, энтезит, дактилит, увеит, положительный семейный анамнез, наличие ВЗК, чередующаяся боль в ягодицах, псориаз, артрит, ответ на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, повышение уровня скорости оседания эритроцитов, C-реактивного белка и иммуногенетическое исследование на наличие HLA-B27.

Дерматологические проявления. До 15% пациентов с ВЗК имеют кожные проявления [16].

Узловатая эритема. Данная патология встречается у 15% пациентов с БК и у 10% пациентов с ЯК [17]. Развитие узловатой эритемы зависит от активности ВЗК и сочетается с поражением глаз и суставов, изолированным поражением толстой кишки и гангренозной пиодермией. Эритема представлена приподнятыми болезненными подкожными узелками красного/фиолетового цвета, располагающимися обычно в передней части нижних конечностей. Возможно самостоятельное разрешение узловатой эритемы. Тяжелые формы узловатой эритемы лечат системными кортикостероидами, иммуносупрессивными или анти-ФНО-α-препаратами.

Гангренозная пиодермия — это кожное ВКП ВЗК, встречается чаще при ЯК, чем при БК, у женщин чаще, чем мужчин. Гангренозная пиодермия может быть выявлена в семейном анамнезе у пациентов с ЯК и панколитом, поражением глаз и узловатой эритемой. Частота гангренозной пиодермии при ВЗК составляет 0,4—2% [18]. Большинство случаев гангренозной пиодермии возникают после травмы. Процесс начинается с появления небольших пустул, которые быстро распространяются, развиваются глубокие гнойные язвы. Чаще всего они возникают на разгибательных поверхностях нижних конечностей и рядом с послеоперационной стомой, но могут появляться на любом участке тела, включая гениталии. Гангренозная пиодермия может регрессировать при успешном лечении ВЗК. Легкие случаи обычно поддаются местной терапии (инъекции кортикостероидов). В более тяжелых случаях используются системные методы лечения, такие как пероральный сульфасалазин, кортикостероиды и иммуномодуляторы (азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, метотрексат, такролимус) [19]. Хороший терапевтический эффект показала терапия инфликсимабом [20] и адалимумабом [21].

Синдром Свита. Редким дерматологическим проявлением является синдром Свита, или острый фебрильный нейтрофильный дерматоз [22]. Синдром Свита также может возникать при других системных заболеваниях и злокачественных новообразованиях. Проявляется синдром Свита болезненной папуло-сквамозной экзантемой или узелками на конечностях, туловище или лице. Лабораторные и гистологические признаки — лейкоцитоз и нейтрофильный инфильтрат. Пациенты с ВЗК и синдромом Свита реагируют на местную или системную терапию кортикостероидами, и выздоровление наступает без образования рубцов на коже.

Афтозные поражения полости рта. Поражения слизистой оболочки рта (афтозные поражения, пародонтит) преимущественно наблюдается у пациентов с БК. Существует корреляция между выраженностью афтозных поражений полости рта и тяжестью ВЗК. Для терапии используются антисептические жидкости для полоскания рта и местные стероиды [23].

Гепатологические проявления

Стеатоз и другие заболевания печени. Наиболее частым (1,5—55%) печеночным ВКП у пациентов с ВЗК является неалкогольная жировая болезнь печени. Скрининговое исследование пациентов с ВЗК из Канады выявило неалкогольную жировую болезнь печени у 33% пациентов, из них с фиброзом печени — у 12% [24]. Распространенность всех заболеваний печени при ВЗК составляет около 20% [25], в том числе лекарственное поражение печени, тромбоз вен печени или воротной вены, амилоидоз печени и гранулематозный гепатит.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — редкое холестатическое заболевание печени, характеризующееся прогрессирующей фибровоспалительной деструкцией внутри- и/или внепеченочных желчных протоков неизвестного происхождения [26]. В европейской популяции более 70% пациентов с ПСХ имеют ВЗК (75% ЯК). Развитие ПСХ полностью бессимптомно и может быть обнаружено только при дальнейшем исследовании стойкого холестатического синдрома в исследованиях с помощью магнитно-резонансной холангиопанкреатографии и биопсии печени [27]. Отличительной чертой ПСХ, ассоциированного с ВЗК, является более высокий риск развития рака (летальность до 50%) [28] — холангиокарциномы [29], колоректальной карциномы и гепатоцеллюлярной карциномы. Высок риск развития колоректального рака у пациентов с ПСХ/ВЗК [30]. Эффективной терапии не существует, трансплантация печени — единственный метод лечения терминальной стадии болезни, вызванной ПСХ или карциномой печени. Риск развития рецидива заболевания на трансплантате составляет около 20% через 5 лет.

Офтальмологические проявления

У 2—5% пациентов с ВЗК отмечены глазные проявления, включая эписклерит и увеит [31]. У пациентов с БК чаще наблюдаются глазные симптомы (3,5—6,3%), чем у пациентов с ЯК (1,6—4,6%). У пациентов старше 40 лет ирит/увеит более вероятен, чем у пациентов до 40 лет.

Эписклерит и склерит. Пациенты с БК чаще болеют эписклеритом, чем пациенты с ЯК [32]. Данная патология не требует специальной терапии, отличающейся от лечения ВЗК. Наблюдаемый при ВЗК склерит лечат с помощью местной стероидной терапии для купирования болевого синдрома.

Увеит встречается у 0,5—3% пациентов с ВЗК. Передний увеит — наиболее частое глазное проявление ВЗК. Активность увеита не зависит от активности ВЗК. Для предотвращения прогрессирования слепоты необходимы своевременная диагностика и лечение кортикостероидами местного и системного действия. Стероидорезистентные пациенты получают лечение циклоспорином А. Успешное применение инфликсимаба при ВЗК-ассоциированном увеите продемонстрировано у пациента с БК, сопровождающимся увеитом и сакроилеитом [33].

Другие редкие внекишечные проявления

Неврологические ВКП включают в себя периферическую нейропатию [34] и центральные демиелинизирующие заболевания [35]. Опубликованы сообщения о поражении легких, в частности, об интерстициальном пневмоните у 20—55% пациентов с ВЗК [36], вызванном приемом лекарственных препаратов (препаратов 5-аминосалициловой кислоты, метотрексата или агентов против ФНО-α) и инфекциями. У пациентов с ВЗК отмечен повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (чаще всего мозговой и артериальной тромбоэмболии, инфаркта миокарда), которые связаны с хроническим воспалением [27]. Панкреатит, ассоциированный с ВЗК, также может рассматриваться как ВКП [37].

Заключение

Определение механизмов, вызывающих локальные или многоочаговые внекишечные проявления у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, остается неразгаданной загадкой иммунологии. Решение этой головоломки поможет выявить более широкий круг терапевтических методов. Целостный подход к диагностике и мониторингу внекишечных проявлений воспалительных заболеваний кишечника позволит разработать индивидуальную стратегию ведения пациентов. Клинические внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника полиморфны и могут рассматриваться как самостоятельные нозологии или идти в паре с основным заболеванием. Несмотря на то, что до сих пор не разработаны новые эффективные методы лечения первичного склерозирующего холангита, большое значение имеет наблюдение за онкологическими осложнениями заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.