Введение
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) восприимчив к вирусу SARS-CoV-2 в связи с высокой экспрессией рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) в клетках слизистой оболочки [1]. ACE2 является рецептором для SARS-CoV-2, таким образом, гастроинтестинальные проявления при новой коронавирусной инфекции (COVID-19), могут быть вызваны как непосредственным повреждением слизистой оболочки вирусом, так и иммунными нарушениями [2, 3] (рис. 1). Гистологическое исследование образцов тканей пациентов с COVID-19 показало, что в ЖКТ вирус выявляется в основном в цитоплазме эпителиоцитов желудка и кишечника [2]. Однако полного понимания патогенеза поражения пищеварительной системы, связанных с вирусом SARS-CoV-2, в настоящее время нет.
Рис. 1. Механизмы повреждения кишечника у пациентов с COVID-19.
В метаанализе 60 исследований с участием 4243 пациентов общая распространенность всех желудочно-кишечных симптомов составила 17,6%. Наиболее частым симптомом являлась анорексия (26,8%), за ней следовали повреждение печени (24,7%), диарея (12,5%), тошнота/рвота (10,2%) и боль в животе (9,2%) [4, 5]. По данным более поздних исследований, частота развития диарейного синдром варьировала от 2 до 35,6% [6, 7]. Так, по данным W. Redd и соавт., из 318 пациентов с COVID-19 диарея встречалась в 107 (34%) случаях [8]. Таким образом, диарейный синдром является одним из наиболее распространенных симптомов поражения ЖКТ у пациентов с COVID-19.
Частой причиной развития диарейного синдрома у пациентов с COVID-19 является антибиотик-ассоциированная диарея (ААД), в частности клостридиальный колит. Предполагалось, что ввиду использования массивной антибактериальной терапии у пациентов с COVID-19 в постковидный период будет отмечен рост заболеваемости клостридиальным колитом. Однако в метаанализе, включающем 13 исследований, наоборот, было отмечено снижение этого показателя в общей популяции [9]. Однако в исследовании E. Bentivegna и соавт. [10] было выявлено, что несмотря на снижение заболеваемости клостридиальным колитом в «чистых» отделениях, в красной зоне заболеваемость достаточно высока. Этому вопросу уделяется достаточно большое внимание, поскольку коинфекция COVID-19 и клостридиального колита ассоциирована с более тяжелым течением коронавирусной инфекции и неблагоприятным исходом [11].
Цель исследования — определить частоту развития диарейного синдрома, изучить его основные эпидемиологические и клинические особенности у пациентов с COVID-19, а также сравнить частоту выявления клостридиального колита до пандемии коронавирусной инфекции (2019 г.) и во время пандемии (2020 г.) среди пациентов ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ (ЦКБ с поликлиникой УДП РФ).
Материал и методы
За период с марта 2020 по июль 2021 г. в отделение гастроэнтерологии с инфекционными койками ЦКБ с поликлиникой УДП РФ были госпитализированы 279 пациентов с подтвержденным COVID-19. Для исследования были отобраны 200 историй болезни этих пациентов.
У пациентов были оценены жалобы, собран анамнез заболевания, проведены общеклинические, лабораторные и инструментальные исследования. Диагностику и лечение пациентов производили в соответствии с действующими клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ и профессиональных сообществ [12—21].
На основании данных клинико-диагностического отделения ЦКБ с поликлиникой УДП РФ для оценки частоты развития ААД было проанализировано количество выполненных и положительных тестов на наличие токсинов Clostridioides difficile за 2019—2020 гг. Клостридиальные токсины A и B в кале определяли с помощью иммунохроматографического метода.
Оценку тяжести ААД выполняли на основании клинической картины (температура тела, частота стула, артериальное давление, частота сердечных сокращений, болевой абдоминальный синдром), лабораторных показателей (лейкоциты, креатинин, C-реактивный белок, альбумин, кальпротектин в кале) и толщины стенки толстого кишечника по данным ультразвукового исследования (УЗИ) (табл. 1).
Таблица 1. Критерии тяжести ААД у пациентов с COVID-19 [19—21]
| Критерий | Легкая | Средняя | Тяжелая |
| Температура тела, °C | Нормальная | До 38 | Более 38 или менее 36 |
| Частота стула | До 10 раз в сутки | От 10 до 20 раз в сутки | Более 20 раз в сутки |
| Артериальная гипотензия | Нет | Легко или умеренно выражена | Ярко выражена |
| ЧСС, уд/мин | До 90 | Более 90 | Более 100 |
| Боль в животе | Нет или незначительная | Нет или незначительная | Диффузные или спастические боли |
| Лейкоциты (4,00—8,80·109/л) | Менее 15·109 | Менее 15·109 | Более 15·109 |
| Креатинин (40—130 мкмоль/л) | Более 130 | Менее 130 | Более 130 |
| СРБ (менее 1 мг/л) | До 20 норм | 20—40 норм | Более 40 норм |
| Альбумин (35—50 г/л) | Более 25 | Более 25 | Менее 25 |
| Кальпротектин (>50 мкг/г) | До 350 | До 350 | Более 350 |
| Толщина стенки толстого кишечника (до 0,3 см) | До 0,3 | 0,3—0,5 | Более 0,5 |
На основании анамнестических данных и выявления токсинов A и B C. difficile в кале выделили 3 фенотипа диарейного синдрома у пациентов с COVID-19:
— диарея, вызванная SARS-CoV-2: отрицательные токсины клостридий A и B в кале; отсутствие антибактериальной терапии на амбулаторном этапе; наличие диареи при поступлении;
— ААД: применение антибиотиков на амбулаторном этапе или в стационаре, отрицательные токсины клостридий A и B в кале;
— клостридиальный колит: применение антибактериальной терапии в анамнезе, положительные токсины A и B C. difficile в кале.
Статистический анализ и визуализацию полученных данных осуществляли с использованием среды для статистических вычислений R 4.2.1 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Описательные статистики представлены в виде наблюдаемого числа наблюдений (относительная частота) для качественных переменных и среднего (стандартное отклонение) и медианы и 1-го и 3-го квартилей (Me [Q1; Q3]) — для количественных. Для изучения ассоциации категориальных переменных использовали точный тест Фишера, также проводили оценку отношения шансов (ОШ) с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ) с применением бинарной логистической регрессии. Для сравнения количественных переменных использовали тест Манна—Уитни. Корреляционный анализ проводили с помощью коэффициента корреляции (r) Спирмена. Для анализа ассоциации бинарных и порядковых исходов с возможными предикторами применяли обобщенные линейные регрессионные модели: для бинарных исходов — бинарную логистическую регрессию (в качестве оценки размера эффекта выступало ОШ с соответствующим 95% ДИ), для порядковых исходов — модель пропорциональных шансов (в качестве оценки размера эффекта выступало отношение пропорциональных шансов с соответствующими 95% ДИ). Ассоциацию считали статистически значимой при p<0,05.
Результаты
Всего в исследование были включены 200 пациентов с COVID-19 (средний возраст 61±12,9 года): 103 (51,5%) женщины (средний возраст 63,5±12,7 года) и 97 (48,5%) мужчин (средний возраст 58,2±12,6 года).
Диарейный синдром был диагностирован у 61 (30,5%) пациента, в том числе ААД — у 36 (59%) пациентов, клостридиальный колит — у 15 (24,6%), диарея, вызванная SARS-CoV-2, — у 6 (9,8%) пациентов. На рис. 2 представлено распределение пациентов по фенотипам диарейного синдрома.
Рис. 2. Фенотипы диарейного синдрома у пациентов с COVID-19.
Большинство пациентов (77%) имели легкую степень тяжести диарейного синдрома, 19,7% — среднюю, 3,3% — тяжелую.
Наиболее достоверными лабораторными показателями тяжести течения диарейного синдрома являлись: повышение уровня C-реактивного белка (Me [Q1; Q3] 29,1 [8,23; 66,2] мг/л у пациентов с легкой и средней степенью тяжести диарейного синдрома и 74 [25; 250] мг/л у пациентов с тяжелым течением), кальпротектина (32,0±7,8 мкг/г у пациентов с легкой степенью и 432,2±50,4 мкг/г у пациентов со средней и тяжелой степенью) и гипоальбуминемия (Me [Q1; Q3] альбумина 32,1 [28,5; 37,0] г/л у пациентов легкой степени тяжести диарейного синдрома и 26,1 г/л [20,2; 35] у пациентов средней и тяжелой степенью; p=0,002).
По данным УЗИ, толщина стенки толстого кишечника у пациентов с легкой степенью тяжести диарейного синдрома не превышала 0,4 см, в то время как у пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением она варьировала от 0,6 см до 1 см (p=0,0001) (рис. 3). Контрольное УЗИ толщины кишечника в динамике на фоне терапии показало нормализацию стенки кишечника (толщина стенки кишечника не превышала 0,3 см) у всех пациентов со средней и тяжелой степенью течения клостридиального колита.
Рис. 3. Эхограмма. B-режим.
а — неизмененная стенка нисходящего отдела ободочной кишки с неутолщенным мышечным (1) и подслизистым (2) слоем. б — утолщение стенки нисходящего отдела ободочной кишки, преимущественно за счет подслизистого (2) слоя при антибиотикоассоциированном колите. Мышечный (1) слой не утолщен.
Фенотип диареи был статистически значимо ассоциирован с тяжестью течения колита (p=0,0002). Диарейный синдром среди пациентов с диареей, вызванной SARS-CoV-2, в 100% случаев протекал в легкой степени, а среди пациентов с ААД — в 88,9% случаев. Среди пациентов с клостридиальным колитом 33,3% имели легкую, 53,3% — среднюю и 13,3% — тяжелую степень диарейного синдрома.
Была выявлена тенденция к большей частоте развития диарейного синдрома и, собственно, ААД у пациентов, принимавших амоксициллин с клавулановой кислотой (ОШ=2,28, 95% ДИ 0,90—5,74; p=0,0775 и ОШ=6,67, 95% ДИ 1,12—128,06; p=0,0741). Применение других групп антибиотиков статистически значимо не влияло на развитие ААД и клостридиального колита (табл. 2).
Таблица 2. Частота развития диарейного синдрома в зависимости от группы антибактериальных препаратов
| Препарат | Не применяли | Применяли | ОШ (95% ДИ) | p |
| Диарейный синдром | ||||
| Амоксициллин + клавулановая кислота | 51/179 (28,5%) | 10/21 (47,6%) | 2,28 (0,90—5,74) | 0,0775 |
| Макролиды | 38/129 (29,5%) | 23/71 (32,4%) | 1,15 (0,61—2,14) | 0,6661 |
| Фторхинолоны | 55/177 (31,1%) | 6/23 (26,1%) | 0,78 (0,27—2,00) | 0,6258 |
| Цефалоспорины | 50/171 (29,2%) | 11/29 (37,9%) | 1,48 (0,64—3,32) | 0,3492 |
| Антибиотик-ассоциированная диарея | ||||
| Амоксициллин + клавулановая кислота | 27/47 (57,4%) | 9/10 (90%) | 6,67 (1,12—128,06) | 0,0741 |
| Макролиды | 22/34 (64,7%) | 14/23 (60,9%) | 0,85 (0,28—2,57) | 0,7866 |
| Фторхинолоны | 31/51 (60,8%) | 5/6 (83,3%) | 3,23 (0,47—64,23) | 0,3974 |
| Цефалоспорины | 30/46 (65,2%) | 6/11 (54,5%) | 0,64 (0,17—2,53) | 0,5111 |
Анализ лабораторных данных ЦКБ с поликлиникой УДП РФ по токсинам C. difficile A и B за 2019 и 2020 гг. показал прирост тестирования на 63% (с 995 до 1696). В 2019 г. частота выявления токсинов клостридий составила 13,9% (95% ДИ 11,9—16,2), в 2020 г. — 19,5% (95% ДИ 17,6—21,6). Таким образом, отмечался рост частоты выявления клостридиальных токсинов на 5,6% (95% ДИ 2,7—8,5) (p=0,0003) (рис. 4).
Рис. 4. Частота выявления токсинов A и B C. difficile в 2019 и 2020 гг.
В августе—сентябре 2020 г. была отмечена более высокая частота выявления токсинов клостридий по сравнению с аналогичным периодом 2019 г. (рис. 5). Увеличение частоты обнаружения токсинов C. difficile, вероятнее всего, является последствием волны заболеваемости COVID-19 в мае—июле 2020 г. и неконтролируемым назначением антибактериальной терапии в этот период (рис. 6).
Рис. 5. Частота выявления клостридиальных токсинов в зависимости от календарного месяца.
Рис. 6. Количество подтвержденных случаев COVID-19 по дате регистрации в 2020 г. в России. Данные ВОЗ [37].
Наличие токсинов C. difficile было статистически значимо ассоциировано с более тяжелым течением заболевания (ОШ=4,38, 95% ДИ 1,41—13,13; p=0,0085) (рис. 7).
Рис. 7. Тяжесть течения заболевания в зависимости от выявления токсинов клостридий.
Также при сравнительном анализе была установлена статистически значимо большая длительность госпитализации у пациентов с токсинами клостридий по сравнению с пациентами без них: 21 (16,5—27,8) и 13 (11—16) койко-дней соответственно (p<0,0001) (рис. 8).
Рис. 8. Продолжительность госпитализации в зависимости от выявления токсинов C. difficile.
У 10 (66,7%) пациентов с подтвержденным клостридиальным колитом после выписки из стационара через 6—12 мес возник рецидив диарейного синдрома, у 7 (46,7%) пациентов были повторно выявлены токсины C. difficile A и B, что потребовало повторного назначения ванкомицина.
Обсуждение
Частота развития диарейного синдрома, по результатам настоящего исследовании, составила 30,5%, что соответствует мировым данным [6].
Диарея, вызванная SARS-CoV-2, встречалась у 9,8% пациентов. У этой группы заболевание протекало в более легкой форме, что подтверждается данными других исследований [22—25]. В когортном исследовании M. Schettino и соавт. [25], включавшем 190 госпитализированных пациентов с COVID-19, симптомы диареи были связаны с более низким риском внутрибольничной смертности по сравнению с отсутствием диареи. Объясняется это тем, что преимущественное поражение слизистой ЖКТ SARS-CoV-2 приводит к меньшему поражению респираторной системы.
Наиболее частой причиной развития диарейного синдрома в настоящем исследовании являлась ААД — 59% случаев. Применение амоксициллина с клавулоновой кислотой увеличивало риск развития ААД более чем в 2 раза, однако разница между группами не была статистически значима, применение других групп антибиотиков не влияло на риск развития ААД (см. табл. 2). Полученный результат несколько отличается от данных мировой литературы. В систематическом обзоре C. Slimings и соавт. [26], включающем 21 исследование, показано, что наибольший риск развития ААД и клостридиального колита связан с применением цефалоспоринов IV поколения. В меньшей степени на развитие ААД влияло применение хинолонов (фторхинолоны), линкозамидов (клиндамицин), цефалоспоринов II поколения и комбинации ингибиторов β-лактамаз с пенициллиновыми антибиотиками. Такая разница в результатах может быть объяснена более частым применением амоксициллина и клавулоновой кислоты по сравнению с другими группами препаратов у пациентов в настоящем исследовании.
Коинфекция COVID-19 и клостридиального колита была ассоциирована с более тяжелым течением коронавирусной инфекции и более длительным пребыванием в стационаре, что в целом соответствует данным российских и зарубежных авторов [11, 27, 28]. R. Maslennikov и соавт. [11] сообщили о том, что пациенты с C. difficile чаще подлежали госпитализации в отделение интенсивной терапии и нуждались в искусственной вентиляции легких, а общая смертность у пациентов с C. difficile-инфекцией была выше, чем у пациентов без диареи и у пациентов с ААД. Однако в исследовании S. Vázquez-Cuesta и соавт. [29] не было обнаружено корреляции между тяжестью течения COVID-19 и наличием клостридиального колита, что, вероятно, связано с небольшой выборкой пациентов с коинфекцией.
В настоящем исследовании установлено, что помимо использования признанных маркеров оценки тяжести колита (C-реактивный белок и альбумина крови) возможно применение новых маркеров — кальпротектина и толщины стенки кишечника по данным УЗИ.
Тяжесть течения колита у пациентов настоящего исследования была ассоциирована с более высоким уровнем кальпротектина. По данным систематического обзора 17 исследований, изучающих связь кальпротектина и клостридиального колита, этот маркер может быть использован для прогнозирования тяжести течения колита [30]. В клинических рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии (ACG) кальпротектин упоминается как потенциальный маркер тяжести течения клостридиального колита [31].
В выборке пациентов отмечалась четкая связь между тяжестью течения колита и утолщением стенки толстого кишечника. Более того, этот метод исследования был использован для мониторинга терапии. Было отмечено, что у всех пациентов с утолщением стенки кишечника в начале заболевания, на фоне терапии отмечалась ее нормализация, что ассоциировано со снижением уровня маркеров воспаления и кальпротектина.
Исследования по изучению данных УЗИ кишечника у пациентов с клостридиальным колитом немногочисленны. Так, Y. Wiener-Well и соавт. [32] выявили, что утолщение стенки толстой кишки встречается у 91% пациентов и ассоциировано с более тяжелым течением заболевания. Тем не менее собственный опыт использования УЗИ кишечника у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника показывает, что этот метод может стать неинвазивным и быстрым инструментом оценки тяжести течения и мониторинга у пациентов с диарейным синдромом любой этиологии [33—36].
По нашим данным, в 2020 г. отмечалось увеличение частоты выявления токсинов клостридий на 5,6% по сравнению с 2019 г., что несколько противоречит другим исследованиям, где не отмечено роста частоты выявления клостридиального колита или же, наоборот, зарегистрировано снижение заболеваемости [9]. Эти результаты можно объяснить в целом увеличением количества тестирований на наличие токсинов C. difficile в 2020 г. по сравнению с 2019 г. Общее снижение частоты выявления клостридиального колита, по мировым данным, объясняется более жестким эпидемиологическим контролем и социальной изоляцией во время пандемии.
Еще один фактор, который мог повлиять на более высокую заболеваемость клострилиальным колитом в первый год пандемии, — это широкое назначение антибактериальных препаратов на амбулаторном этапе лечения COVID-19. При анализе разрешенных к применению лекарственных средств для лечения новой коронавирусной инфекции по данных временных методических рекомендаций, азитромицин был рекомендован для использования у пациентов со среднетяжелой формой COVID-19 вплоть до конца октября 2020 г. (табл. 3). В перспективе необходимо провести анализ данных за 2021 и 2022 гг. для более точного понимания влияния пандемии COVID-19 на частоту развития клостридиального колита.
Таблица 3. Список возможных к назначению лекарственных средств для лечения COVID-19 у взрослых с апреля 2020 по май 2021 г. [12—18]
| Версия 5 08.04.2020 | Версия 6 24.04.2020 | Версия 7 03.06.2020 | Версия 8 03.09.2020 | Версия 9 26.10.2020 | Версия 10 08.02.2021 | Версия 11 07.05.2021 |
| Гидроксихло- рохин | Гидроксихло- рохин | Гидроксихло- рохин | Гидроксихло- рохин | Гидроксихло- рохин | Гидроксихло- рохин | |
| Хлорохин | Хлорохин | Хлорохин | Хлорохин | |||
| Мефлохин | Мефлохин | Мефлохин | Мефлохин | |||
| Азитромицин | Азитромицин | Азитромицин | Азитромицин | Азитромицин | ||
| Тоцилизумаб | Тоцилизумаб | Тоцилизумаб | Тоцилизумаб | Тоцилизумаб | Тоцилизумаб | Тоцилизумаб |
| НМГ | НМГ | НМГ | НМГ | НМГ | НМГ | НМГ |
| Лопинавир + ритонавир | Лопинавир + ритонавир | Лопинавир + ритонавир | ||||
| Рекомбинантный интерферон β-1b | Рекомбинантный интерферон β-1b | Рекомбинантный интерферон β-1b | ||||
| Рекомбинантный интерферон α | Рекомбинантный интерферон α | Рекомбинантный интерферон α | Рекомбинантный интерферон α | Рекомбинантный интерферон α | Рекомбинантный интерферон α | Рекомбинантный интерферон α |
| Сарилумаб | Сарилумаб | Сарилумаб | Сарилумаб | Сарилумаб | Сарилумаб | |
| Метилпред- низолон | Метилпред- низолон | Метилпред- низолон | Метилпред- низолон | Метилпред- низолон | Метилпред- низолон | |
| Дексаметазон | Дексаметазон | Дексаметазон | Дексаметазон | Дексаметазон | Дексаметазон | |
| Умифеновир | Умифеновир | Умифеновир | Умифеновир | Умифеновир | Умифеновир | |
| Фавипиравир | Фавипиравир | Фавипиравир | Фавипиравир | Фавипиравир | ||
| Олокизумаб | Олокизумаб | Олокизумаб | Олокизумаб | Олокизумаб | ||
| Канакинумаб | Канакинумаб | Канакинумаб | Канакинумаб | Канакинумаб | ||
| Барицитиниб | Барицитиниб | Барицитиниб | Барицитиниб | Барицитиниб | ||
| Тофацитиниб | Тофацитиниб | Тофацитиниб | Тофацитиниб | Тофацитиниб | ||
| Левилимаб | Левилимаб | Левилимаб | Левилимаб | |||
| Гидрокортизон | Гидрокортизон | Гидрокортизон | Гидрокортизон | |||
| Ривароксабан | Ривароксабан | Ривароксабан | ||||
| Апиксабан | Апиксабан | Апиксабан | ||||
| Ремдесивир | Ремдесивир | Ремдесивир | ||||
| Нетакимаб | Нетакимаб | |||||
| Дабигатран | Дабигатран | |||||
| Иммуноглобулин человека против COVID-19 | ||||||
| Будесонид |
Заключение
Диарейный синдром — наиболее частое желудочно-кишечное проявление COVID-19. Можно выделить 3 фенотипа диарейного синдрома у пациентов с COVID-19: диарея, вызванная SARS-CoV-2, антибиотик-ассоциированная диарея и клостридиальный колит.
Диарея, вызванная SARS-CoV-2, протекает в легкой форме и ассоциирована с более благоприятным исходом COVID-19, в то время как клостридиальный колит ассоциирован с более тяжелым течением заболевания и более длительным периодом госпитализации.
Частота развития клостридиального колита по данным анализа всех тестов, выполненных в ЦКБ с поликлиникой, в 2020 г. выросла на 5,6% по сравнению с 2019 г., что свидетельствует о потенциальном росте заболеваемости клостридиальным колитом в постковидный период.
У 46,7% пациентов в течение года после выписки из стационара отмечен рецидив клостридиального колита, что требует регулярного наблюдения за этой группой пациентов на амбулаторном этапе и разработки мер профилактики рецидивов.
Помимо традиционных маркеров тяжести диарейного синдрома (клиническая картина, C-реактивный белок, креатинин и альбумин), могут быть использованы новые маркеры, такие как уровень кальпротектина в кале и толщина стенки кишечника по данным ультразвукового исследования. Помимо градации по тяжести течения, кальпротектин и УЗИ толстого кишечника могут быть использованы для мониторинга эффективности терапии.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — М.Е. Жарова, Е.Л. Никонов, И.О. Иваников
Сбор и обработка материала — М.Е. Жарова, Ю.В. Григорьева, О.А. Андреева, А.Н. Чичва
Статистическая обработка — М.Е. Жарова
Написание текста — М.Е. Жарова, И.О. Иваников, Е.Л. Никонов, Ю.В. Григорьева
Редактирование — И.О. Иваников, Н.Ч. Кириллова, Н.Н. Владимирова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution:
Study design and concept — Zharova M.E., Nikonov E.L., Ivanikov I.O.
Data collection and processing — Zharova M.E., Grigoreva Yu.V., Andreeva O.A., Chichva A.N.
Statistical analysis — Zharova M.E.
Text writing — Zharova M.E., Ivanikov I.O., Nikonov E.L., Grigoreva Yu.V.
Editing — Ivanikov I.O., Kirillova N.Ch., Vladimirova N.N.