Введение
К сожалению, в настоящее время как в России, так и во всем мире неуклонно увеличивается число пациентов с онкологическими заболеваниями [1—5]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), количество новых случаев выявления злокачественных опухолей к 2040 г. составит 30 млн [1]. Несмотря на рост онкологических заболеваний, безрецидивная выживаемость пациентов увеличивается благодаря применению современных лечебных технологий [3, 4, 6, 7]. Лучевая терапия (ЛТ) является неотъемлемой частью комбинированного лечения пациентов со злокачественными опухолями тазовой локализации [3—5, 8—11]. У больных раком простаты, влагалища, шейки и тела матки, анального канала применение новейших лучевых установок и методик прицельного контурирования позволяет добиться полного регресса злокачественной опухоли [3—5, 8, 12]. Однако с увеличением числа данной категории пациентов возрастает социальная значимость проблемы возникновения отсроченных и отдаленных лучевых поражений (ЛП). Топографо-анатомические особенности фиксирования в полости малого таза прямой кишки и анатомическая близость к зоне облучения делают ее наиболее уязвимой к вторичному ЛП [6, 8, 9, 13, 14]. По данным литературы, у 50% пациентов, получивших ЛТ, развиваются радиационные осложнения различной степени тяжести [5, 6, 8, 12]. Острые ЛП прямой кишки обычно возникают через несколько часов или дней после проведения ЛТ и купируются на фоне консервативной терапии в течение 3 мес [8—10, 15]. Поздние ЛП прямой кишки наиболее часто имеют мнимый светлый промежуток и клинически начинают проявляться через 6—12 мес после лучевого воздействия [6, 8, 9, 12]. Наиболее значимыми клиническими симптомами поздних осложнений ЛТ являются выделение крови из прямой кишки при дефекации, жидкий стул, тенезмы, боли в нижних отделах живота и области прямой кишки [3, 4, 6, 8]. В связи с неспецифичностью клинической картины при установлении диагноза следует учитывать характерную эндоскопическую картину изменений слизистой оболочки прямой кишки. Под действием лучевого воздействия происходит гибель эпителиальных клеток слизистой стенки прямой кишки, что приводит к ишемическому истончению и образованию ее дефектов в виде эрозий и язв [4—6, 9, 16]. Развивается воспаление и происходят истончение собственной пластинки слизистой оболочки, поражение эндотелия и микроваскуляризация подслизистого слоя, вследствие чего образуются телеангиэктазии, являющиеся источником кровотечений [4, 5, 11]. Лечение пациентов с поздними лучевыми повреждениями (ПЛП) прямой кишки в виде хронического лучевого проктита (ХЛП) является сложной задачей, часто основанной на симптоматической терапии. Необходимо применение мультидисциплинарного подхода с привлечением гастроэнтерологов, колопроктологов, нутрициологов и других специалистов [1, 3, 5, 6, 17]. Несмотря на накопленный большой терапевтический арсенал, внедрение эндоскопических технологий, результаты лечения пациентов с ХЛП до настоящего времени остаются неудовлетворительными [5, 7, 8, 13, 17].
Клиническая картина ХЛП характеризуется наличием патологических примесей в кале (слизи, крови), нерегулярным стулом (возможны и запоры, и поносы), болевым синдромом (периодическим или постоянным) разной интенсивности и локализации (внизу живота, в области промежности, ануса), усиливающимся при акте дефекации. Часто именно данные симптомы значительно снижают качество жизни пациентов. Из заболевших ХЛП 9% пациентов в своих жалобах отмечают умеренное ухудшение качества жизни, а около 55% испытывают серьезные функциональные проблемы со стороны толстой и прямой кишки [2, 3, 5, 6, 9, 17]. Пациенты могут предъявлять жалобы, связанные с осложнениями ЛП (стриктура и рубцовая деформация кишки, свищи). При эндоскопическом исследовании определяются рыхлость и бледность слизистой оболочки, телеангиэктазии, стриктуры, свищи и изъязвления [6, 8—10, 13].
ПЛП связаны преимущественно с возникновением микротромбов в мелких сосудах подслизистого слоя прямой кишки, что приводит к хронической ишемии (нарушение кровоснабжения — как следствие, нарушение питания слизистого и подслизистого слоев). Постепенно развивается атрофия слизистой оболочки, появляются эрозии и язвы, являющиеся причиной кишечных кровотечений. Дальнейшее прогрессирование заболевания может приводить к образованию некрозов (омертвлению слизистого и подслизистого слоев) и перфорации кишечной стенки, формированию межкишечных свищей и абсцессов [3, 5, 6, 9, 10, 15]. ПЛП часто имеют упорное течение, слизистая оболочка кишки восстанавливается очень медленно, а медикаментозное лечение является длительным и неоднократным, в тяжелых случаях возникает необходимость в хирургическом лечении. Факторами риска развития ЛП являются воспалительные заболевания кишечника, хронические заболевания (сахарный диабет, тиреотоксикоз, атеросклероз сосудов), курение, сопутствующие химиотерапия и гормонотерапия. Известно, что ЛП у больных с хроническими сопутствующими заболеваниями возникают чаще, чем у больных без патологии (70% по сравнению с 18,1%). Оперативное лечение до ЛТ и повторные облучения также являются крайне неблагоприятными факторами [6, 11, 12, 18, 19].
Гипербарическая оксигенация (ГБО) — это универсальный лечебный метод, позволяющий управлять кислородным режимом организма путем «принудительного» насыщения его жидких сред основным фактором жизни — кислородом [10, 14—16, 19].
Основной эффект при действии ГБО на ткани и органы заключается в значительном увеличении кислородной емкости жидких сред организма (крови, лимфы, тканевой жидкости и т.д.), которые становятся эффективными переносчиками кислорода к клеткам [10, 13—15, 19]. ГБО оказывает компрессионное, антигипоксическое, гипероксическое, мембранотропное, детоксикационное, антибактериальное, адаптационное действие [7, 13, 15, 19]. Образование активных форм кислорода абсолютно необходимо для организации сложной взаимосвязи физиологических реакций, включающих синтез и модификацию биологически активных веществ, фагоцитоз, апоптоз, реализацию сигнальных механизмов [14, 16, 19]. ГБО, увеличивая количество активных форм кислорода, активирует и поддерживает эти процессы. Универсальность ГБО обусловлена ее влиянием на типовые механизмы патологии, проявляющиеся практически при любой нозологической форме. Лечебный эффект ГБО, используемый в практике реаниматологии и интенсивной терапии, направлен на коррекцию основной триады синдромов, запускаемых любым повреждающим воздействием: гипоксии/ишемии/реперфузии — воспаления [7, 10, 13, 15].
В связи с увеличением знаний о патофизиологии развития ПЛП прямой кишки и открытием полезных свойств ГБО начато использование этого метода в комплексном лечении пациентов с поздними осложнениями ЛТ [10, 14, 19]. Европейским комитетом по гипербарической медицине ГБО рекомендована как метод лечения ПЛП прямой кишки (степень рекомендации I, уровень доказательности B) [14, 16]. Однако эффективность данного метода лечения у многих врачей еще вызывает не совсем оправданные сомнения.
Цель исследования — разработать методику и оценить эффективность ГБО в комплексном лечении ХЛП, возникшего в отдаленном периоде после ЛТ.
Материал и методы
Для проведения сеансов ГБО с целью лечения ХЛП направлены 37 пациентов. У 1 (2,70%) из них выявлено противопоказание к проведению ГБО в связи с наличием тяжелой сопутствующей патологии — аневризмы брюшного отдела аорты больших размеров. Медиана возраста в исследуемой группе составила 62,5 года [50,8; 70,0], минимальный возраст — 42 года, максимальный — 77 лет. Среди пациентов было 26 (72,2%) женщин и 10 (27,8%) мужчин.
Всем пациентам ранее проведена ЛТ по радикальной программе. Медиана суммарной очаговой дозы (СОД) составила минимум 72 Гр [63; 75] и максимум 77 Гр СОД [50; 92]. Включенным в исследование пациентам ранее проведена ЛТ по поводу различных злокачественных опухолей тазовой локализации (табл. 1).
Таблица 1. Частота выявления хронического лучевого проктита у пациентов в зависимости от локализации опухоли
| Локализация опухоли | Пациенты (n=36) | |
| n | % | |
| Рак шейки матки | 16 | 44,44 |
| Рак предстательной железы | 12 | 33,34 |
| Рак анального канала | 3 | 8,33 |
| Рак прямой кишки | 3 | 8,33 |
| Рак тела матки | 2 | 5,56 |
| Итого | 36 | 100 |
Наиболее часто у женщин поздние лучевые осложнения развились после облучения по поводу рака шейки матки (44,44%), а у мужчин — после лечения рака предстательной железы (33,34%) (см. табл. 1).
У 21 (58,33%) из 36 пациентов при эндоскопическом исследовании имелись телеангиэктазии подслизистого слоя прямой кишки с эрозированной над ними слизистой оболочкой. При эндовидеоректоскопии у 15 (41,67%) из 36 пациентов имелось постлучевое эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки прямой кишки. У большей части пациентов отмечено изолированное поражение прямой кишки, у 4 (11,11%) — комбинированное ПЛП мочевого пузыря и тонкой кишки. Однако превалировала клиническая картина ХЛП.
Все пациенты имели сопутствующие заболевания. Результаты оценки по шкале ASA представлены на рис. 1.
Рис. 1. Оценка состояния пациентов по шкале ASA.
Все пациенты перед ГБО длительно получали консервативную терапию препаратами группы 5-АСК и ректальными формами глюкокортикостероидов без выраженного клинического эффекта.
Перед проведением ГБО пациентам проведено комплексное обследование. Диагноз ХЛП установлен на основании анамнестических данных, характерной эндоскопической картины и гистологического исследования биоптата слизистой оболочки прямой кишки.
С целью исключения рецидива и прогрессии онкологического заболевания выполнены магнитно-резонансная томография малого таза с внутривенным контрастированием, мультиспиральная компьютерная томография грудной и брюшной полостей с внутривенным контрастированием. С целью получения максимальной эффективности ГБО и определения динамики качества жизни пациентов проведена оценка характера ректальных кровотечений, болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале, частоты и характера стула по Бристольской шкале формы кала, а также выполнен эндоскопический контроль изменений слизистой оболочки прямой кишки. Качество жизни до и после ГБО оценивалось при помощи опросников EORTC QLQ C-30+EORTC QLQ PRT-23.
ГБО проводили в барокамере БЛКС-303 МК при давлении 1,5—2,0 АТА на базе отделения ГБО ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ».
Все пациенты получили курсовое лечение — суммарно 30 сеансов. Первично пациенты получали 15 ежедневных сеансов ГБО, затем следовали 14-дневный перерыв и повтор 15 ежедневных сеансов ГБО.
Статистическая обработка проведена с помощью программы SPSS, версия 13.0. Учитывая небольшой объем пациентов, включенных в исследование, сравнительный анализ проводили с помощью критерия Вилкоксона, критерия χ2 МакНемара. Описательные параметры представлены в виде среднего и стандартного отклонения, а также медианы и интерквартильного диапазона.
Результаты
Из 36 пациентов, включенных в исследование, у 1 (2,78%) больной после первого сеанса ГБО диагностирована перфорация барабанной перепонки. Следует отметить, что у данной пациентки исходно был отягощенный отоларингологический анамнез (длительное время болела хроническим отитом и ранее перенесла операции на среднем ухе). Во избежание конфаундинга данная пациентка исключена из дальнейшего анализа. У других пациентов не было осложнений во время проведения сеансов ГБО.
Среднее количество сеансов ГБО составило 25,3±7,72. При этом все пациенты получали баросеансы не менее 15 раз. По 30 сеансов ГБО получили 23 (65,71%) из 35 пациентов. В связи с выраженной сопутствующей патологией и малой мобильностью многим пациентам было сложно амбулаторно посещать сеансы ГБО, что повлияло на количество пройденных баросеансов.
У 3 (8,57%) из 35 пациентов во время проведения сеансов ГБО отмечено ухудшение течения лучевого проктита в виде усиления ректального кровотечения и прогрессирования анемии. В связи с развитием анемии тяжелой степени пациентам потребовалась экстренная госпитализация в стационар для проведения гемотрансфузии. У 32 (91,43%) из 35 пациентов на фоне сеансов ГБО констатирована положительная динамика в виде полного купирования и уменьшения характера интенсивности прямокишечного кровотечения (табл. 2).
Таблица 2. Изменение характера кровотечения у 35 пациентов до и после проведения сеансов гипербарической оксигенации
| Кровотечение до ГБО | Кровотечение после ГБО | ||||
| нет | помарки | жидкая | сгустки | итого | |
| Нет | 0,00 | 2,00 | 0,00 | 0,00 | 2,00 |
| Помарки | 0,00 | 2,00 | 0,00 | 0,00 | 2,00 |
| Жидкая | 0,00 | 4,00 | 1,00 | 0,00 | 5,00 |
| Сгустки | 1,00 | 6,00 | 15,00 | 4,00 | 26,00 |
| Итого | 1,00 | 14,00 | 16,00 | 4,00 | 35,00 |
| χ2, тест МакНемара | |||||
| Значение | df | p | |||
| χ2 | 28,00 | 6,00 | <0,001 | ||
| n | 35,00 | ||||
Примечание. ГБО — гипербарическая оксигенация.
В ходе проведения сеансов ГБО у пациентов оценивали изменение уровня гемоглобина и характер анемии. У 31 (88,57%) из 35 пациентов отмечено достижение уровня гемоглобина до нормальных значений. Сравнительный анализ, проведенный с помощью критерия Вилкоксона, показал статистически значимое снижение уровня анемии при сравнительной оценке до и после лечения (p=0,001).
У 17 (48,57%) из 35 пациентов, т.е. практически у каждого 2-го исследуемого, имел место болевой синдром в области анального канала и прямой кишки, соответствующий 7,4±3,1 балла по визуальной аналоговой шкале. На фоне баролечения все пациенты отметили снижение интенсивности болевого синдрома (p<0,001). У 31 (86,11%) пациента полностью купирован болевой синдром, 4 (11,43%) из 35 пациентов отмечали слабую боль (1—2 балла по шкале оценки интенсивности болевого синдрома). На фоне проведения сеансов ГБО отмечено изменение частоты стула. Исходно предъявляли жалобы на частый кашицеобразный стул до 4—6 раз в сутки 32 (91,43%) из 35 пациентов, 27 (77,14%) — отметили урежение стула до 1 раза в сутки и изменение формы кала, характеризующееся по 2—3-му типу по Бристольской шкале. Тенденцию к запорам отметили 5 (14,29%) пациентов, им потребовался прием слабительных препаратов.
У 29 (82,86%) из 35 пациентов не только отмечена положительная клиническая динамика, но и появились значительные улучшения эндоскопической картины заболевания. При контрольной ректоскопии у 25 (71,43%) из 35 больных уменьшился отек слизистой оболочки прямой кишки, а у 5 (14,29%) — констатирована полная эпителизация язвенных дефектов слизистой оболочки прямой кишки (рис. 2).
Рис. 2. Фотографии ректоскопической картины прямой кишки на фоне проведения сеансов гипербарической оксигенации пациенту с хроническим лучевым проктитом.
а — до проведения гипербарической оксигенации: лучевая язва и выраженный отек слизистой оболочки; б — после курса гипербарической оксигенации: эпителизация язвы и уменьшение отека слизистой оболочки.
У 2 (28,57%) из 7 пациентов с язвами прямой кишки отмечено уменьшение в размерах язв прямой кишки. В 27 (77,14%) из 35 случаев уменьшились количество и размеры телеангиэктазий (рис. 3, 4).
Рис. 3. Фотографии ректоскопической картины изменений размеров телеангиэктазий на фоне проведения сеансов гипербарической оксигенации пациенту с лучевым поражением прямой кишки.
а — до проведения курса гипербарической оксигенации: сливные телеангиэктазии слизистого слоя прямой кишки; б — после курса гипербарической оксигенации: уменьшение в размерах и степени выраженности телеангиэктазий слизистого слоя прямой кишки.
Рис. 4. Фотографии ректоскопической картины прямой кишки. Изменение количества телеангиэктазий после проведения сеансов гипербарической оксигенации пациенту с хроническим лучевым проктитом.
а — до проведения курса гипербарической оксигенации: множественные телеангиэктазии ампулярного отдела прямой кишки, выраженный отек тканей; б — после курса гипербарической оксигенации: единичные телеангиэктазии ампулярного отдела прямой кишки, отек купирован.
Следует отметить, что перед баролечением, несмотря на консервативную терапию препаратами 5-АСК, ректальными формами глюкокортикостероидов, у 1 пациентки с поздним эрозивно-язвенным поражением прямой кишки в течение полугода в вечернее время ежедневно сохранялась лихорадка до субфебрильных цифр (37,5—37,8 °C). После 12-го сеанса ГБО пациентка отметила нормализацию температуры тела в течение всего времени суток и в последующие дни.
На фоне проводимого баролечения 20 (57,14%) из 35 пациентов отметили значительное увеличение толерантности к физической нагрузке, 32 (91,43%) из 35 пациентов указали на улучшение качества жизни согласно результатам тестирования по опросникам EORTC QLQ C-30+EORTC QLQ PRT-23.
При оценке отдаленных результатов выявлено, что медианы приближенности и сохранения эффекта были одинаковыми и составили 5 мес (2; 7). За время наблюдения ни у одного пациента не было рецидива и прогрессии онкологического заболевания.
Обсуждение
ХЛП следует подозревать у каждого пациента, которому проводилось облучение органов и тканей тазовой области и у которого наблюдаются следующие симптомы: тенезмы, ректальное кровотечение, диарея, императивные позывы, анальная инконтиненция (недержание газов, кала), периодически возникающие боли в животе и в области ануса. При диагностике поздних ЛП органов малого таза и исключения прогрессирования и генерализации основного процесса должен быть применен следующий алгоритм: тщательный сбор жалоб и анамнеза, осмотр, пальцевое исследование прямой кишки, клинико-лабораторные анализы. Дополнительные инструментальные методы обследования включают в себя ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря, при необходимости — цистоскопию и уретроскопию, экскреторную урографию, ректоскопию или колоноскопию, ректографию, ирригоскопию или фистулографию при наличии свища, магнитно-резонансную или спиральную компьютерную томографию с целью исключения прогрессирования основного заболевания, метастазирования в соседние органы и для определения степени ЛП. Такой алгоритм выработан и предлагается нами для исключения повреждений соседних органов и предупреждения возможности развития лучевого цистита, уретрита, вагинита с учетом наработок других исследователей [2—4, 6—10, 17, 19].
Как мы раньше утверждали в своих работах, эндоскопические технологии не только приоритетны как метод диагностики и стадирования ЛП, но и являются основным ключевым методом оптимального и эффективного лечения ХЛП [5]. Эндоскопические методы лечения хорошо известны — это орошение слизистой оболочки (аппликации) раствором формалина, остановка кровотечения и устранение сосудистых трансформаций с использованием лигирующих устройств, различных видов лазерного облучения, биполярной коагуляции и криовоздействия, однако применение этих методов приводит к большой частоте осложнений, в то время как аргоноплазменная коагуляция [4, 5] и радиочастотная абляция [3—5, 9] — высокоэффективные, относительно безопасные способы лечения ХЛП и весьма легко переносятся пациентами [2, 3, 5, 9]. Основная цель эндоскопических методов лечения — уменьшение количества телеангиэктазий, которые приводят к развитию прямокишечных кровотечений. Эффективность метода лечения с использованием раствора формалина достигает 70—100% [5, 9], однако отмечено большое количество осложнений: боль в прямой кишке, стриктуры, язвы, свищи. В редких случаях в результате лечения могут возникнуть перфорация кишки и анальная инконтиненция [5—9, 11, 19].
Профессором Е.Ф. Чередниковым и его школой создано новое клиническое направление по применению биологически активных дренирующих сорбентов в терапевтической и хирургической гастроэнтерологии — сорбционно-инсуффляционная терапия эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [20—23]: во время лечебной эндоскопии с помощью инсуффлятора на неосложненные или осложненные кровотечением эрозивно-язвенные гастродуоденальные поражения наносят гранулированные сорбенты, обладающие цитопротективным и «язвоизолирующим» действием (принцип — гелевый сорбент—гипсовая повязка для слизистой оболочки ЖКТ — от действия соляной кислоты желудка и содержимого ЖКТ). Мы также планируем в дальнейшем использовать современные цитопротективные технологии эндоскопического гемостаза [20—23] при комплексном лечении ПЛП перианальной области и ХЛП с применением нескольких методик, включающих ГБО и аутологичную богатую тромбоцитами плазму (БоТП).
Ранее упоминалось о разработанной нами методике использования БоТП в комплексном лечении язв перианальной области, возникающих после перенесенной ЛТ [2, 11]. Так, в период с 2010 по 2020 г. успешно пролечены 23 пациентки онкологических стационаров Москвы по поводу злокачественной опухоли тазовой локализации, с язвами перианальной области после проведенной ЛТ по радикальной программе в суммарной дозе 76±4,0 Гр [2]. После инъекций БоТП по краям язвы с применением веерной линейно-ретроградной техники ни у одной из пациенток не было гнойно-септических осложнений и кровотечений [2]. Констатирована значительная положительная динамика эпителизации язв, отсутствовали постинъекционные осложнения, не было прогрессирования и рецидивов онкозаболевания. Использование клеточных технологий признано весьма успешным в лечении пациентов с ПЛП перианальной области [2, 4, 5], равно как и эндоскопической радиочастотной абляции [24].
К немедикаментозным консервативным методам лечения ХЛП мы относим и применение высокотехнологичной ГБО. Как показала настоящая работа, данный метод стимулирует образование коллагена, имеет отличный выраженный ангиогенный эффект, усиливает активность антиоксидантных ферментов, вследствие чего снижается концентрация свободных радикалов и усиливаются процессы реэпителизации. Общая эффективность методики в купировании проявлений ХЛП достигает 80—90% [24, 25]. В настоящем же большом блоке наших клинических исследований среднее количество баросеансов ГБО составило 25,3±7,72, а 65,71% больных получили 30 сеансов ГБО. На фоне проводимой ГБО все пациенты отмечали снижение интенсивности болевого синдрома (p<0,001), у 77,14% — он купирован полностью. Нормализовались частота стула и форма кала. Отмечена положительная клиническая динамика, значительно улучшилась эндоскопическая картина заболевания: практически у каждого 2-го больного уменьшился отек слизистой оболочки прямой кишки, а у каждого 7-го — констатирована полная эпителизация язвенных дефектов слизистой оболочки прямой кишки. У 57,14% пациентов отмечено значительное увеличение толерантности к физической нагрузке, а у 91,43% — статистически значимое улучшение качества жизни. Отдаленные результаты: медианы приближенности и сохранения эффекта одинаковы и составили 5 мес, ни у одного из пациентов не зафиксированы рецидив и прогрессия онкологического заболевания.
Заключение
На фоне сеансов гипербарической оксигенации все пациенты отмечали снижение интенсивности болевого синдрома, а в 77,14% случаев он купирован полностью. Нормализовались частота стула и форма кала. У каждого 2-го больного уменьшился отек слизистой оболочки прямой кишки, а у каждого 7-го — наступила полная эпителизация язвенных дефектов слизистой оболочки прямой кишки. У 57,14% пациентов произошло значительное увеличение толерантности к физической нагрузке, а у 91,43% — статистически значимое улучшение качества жизни. Ни у одного из пациентов не зарегистрированы рецидивы и прогрессия онкологического заболевания.
Существенным недостатком гипербарической оксигенации является ее ограниченная доступность вследствие дорогостоящей аппаратуры и технической специфичности. Как правило, отделения гипербарической оксигенации расположены только в крупных специализированных центрах больших городов. В настоящее время гипербарическая оксигенация не является повсеместно распространенным методом лечения хронических лучевых проктитов и обычно используется лишь в тех случаях, когда имеются технические возможности и высококвалифицированный обученный персонал, а также выявляется высокая резистентность к более доступным и простым методам лечения.
Особенно действенным нам представляется комбинаторное применение аргоноплазменной коагуляции, радиочастотной абляции, гипербарической оксигенации и обогащенной тромбоцитами аутоплазмы [6, 9] в комплексном лечении пациентов с хроническими лучевыми проктитами, что и станет целью нашего следующего блока исследования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Леонтьев А.В., Левина О.А.
Сбор и обработка материала — Леонтьев А.В., Гришина Е.А., Левина О.А.
Статистический анализ данных — Данилов М.А.
Написание текста — Леонтьев А.В., Гришина Е.А.
Редактирование — Левина О.А., Шишин К.В., Данилов М.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Author contributions:
Study design and concept — Leontiev A.V., Levina O.A.
Data collection and processing — Leontiev A.V., Grishina E.A., Levina O.A.
Statistical analysis — Danilov M.A.
Text writing — Leontiev A.V., Grishina E.A.
Editing — Levina O.A., Shishin K.V., Danilov M.A.