Байдарова М.Д.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва, Россия

Тупикин К.А.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва, Россия

Андрейцева О.И.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва, Россия

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия: современные проблемы диагностики и тактики хирургического лечения

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2016;5(4): 36-43

Просмотров : 132

Загрузок :

Как цитировать

Байдарова М. Д., Тупикин К. А., Андрейцева О. И. Наследственная геморрагическая телеангиэктазия: современные проблемы диагностики и тактики хирургического лечения. Доказательная гастроэнтерология. 2016;5(4):36-43. https://doi.org/10.17116/dokgastro20165436-43

Авторы:

Байдарова М.Д.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва, Россия

Все авторы (3)

Проблема диагностики и лечения пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией (НГТ) (синоним: болезнь Рандю—Ослера—Вебера) отражена недостаточно. Тактика лечения при поражении внутренних органов остается во многих случаях спорной. Тем не менее, многие хирургические центры ежегодно сталкиваются с подобными пациентами. В этой связи представляется актуальным обобщение мирового опыта лечения данной категории больных.

Определение

Болезнь Рандю—Ослера—Вебера — редкое генетическое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминатному типу, характеризующееся сосудистыми дисплазиями с образованием телеангиэктазий на коже, слизистых оболочках респираторного и пищеварительного трактов, артериовенозными мальформациями (АВМ) во внутренних органах.

История

В 1864 г. Н. Sutton впервые описал заболевание, проявляющееся рецидивирующими носовыми кровотечениями и телеангиэктазиями на коже и слизистых оболочках. В 1865 г. английский врач B. Babington в журнале Lancet опубликовал статью «Наследственные носовые кровотечения», где отметил наследственный характер данного заболевания.

В 1876 г. J. Legg описал случай «гемофилии», проявляющейся рецидивирующими носовыми кровотечениями и множественными телеангиэктазиями. В октябре 1896 г. вышла статья Н. Rendu, в которой был описан случай рецидивирующих носовых кровотечений и телеангиэктазий у 52-летнего мужчины, продолжающихся c 12 лет. Автор подчеркнул бледность кожных покровов и множественные ангиомы у больных с НГТ и дифференцировал эту болезнь с гемофилией. Также исследователь предположил, что болезнь может иметь наследственный характер: у отца упомянутого пациента были рецидивирующие желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и сосудистые «звездочки» на носу, языке, верхней губе, а мать и брат больного страдали рецидивирующими носовыми кровотечениями [1]. В 1900 г. W. Osler представил медицинской общественности троих пациентов с множественными сосудистыми поражениями и рецидивирующими носовыми кровотечениями. Он предположил, что заболевание носит наследственный характер, указав на то, что двое пациентов были братом с сестрой, а семь членов их семьи из трех разных поколений имеют сходные симптомы [2]. В 1907 г. F. Weber подтвердил наследственный характер НГТ, опубликовав доклад о женщине и ее детях, у которых были гемангиомы на коже и слизистых оболочках [2]. С развитием гастроинтестинальной эндоскопии Renshaw описал «яркие красные просяные пятна размером с булавочную головку» на слизистой, характерные для НГТ.

Термин «наследственная геморрагическая телеангиэктазия» был введен в 1909 г. F. Hanes [3].

Эпидемиология

НГТ относится к редким заболеваниям с частотой встречаемости от 1:5000 до 1:10 000—100 000 человек [4—6].

Этиология и классификация

Общепринятой классификации НГТ в настоящее время не разработано. Описано пять генетических форм НГТ, обусловленных мутациями разных генов. Все эти мутации связаны с TGFb-сигнальным путем и выявляются у 90% больных с диагнозом НГТ, клинически подтвержденным согласно диагностическим критериям Сurasao.

Первый вариант (НГТ-1) связан с мутацией гена эндоглина, который располагается на длинном плече 9-й хромосомы (9q33-q34.1) [7]. Примерно 53% больных НГТ имеют этот тип мутации [8, 9]. Результаты исследований генотипа и фенотипа показали, что у пациентов с НГТ-1 чаще наблюдаются легочные АВМ, чем при других подтипах НГТ [9, 10].

Второй вариант (НГТ-2) вызван мутацией гена активин-рецептороподобной киназы 1-го типа (activin-receptorlike kinase 1 — ALK-1), который располагается на 12-й хромосоме вблизи от центромеры (12q11-q14) [10, 11]. Эту мутацию обнаруживают у 47% пациентов с НГТ. При НГТ-2 симптомы появляются позже, чем при НГТ-1, и чаще наблюдаются поражения печени [8, 9].

В ходе дальнейших исследований выявили мутации на хромосомах 5q31.3−32 (HГT-3) и 7p14 (HГT-4), которые также являются причиной классической НГТ [13, 14].

В 2013 г. описан 5-й подтип НГТ, обусловленный мутацией фактора роста и дифференцировки (GDF2, также известный как морфогенетический белок 9), расположенного на 10q11.22. Такая мутация встречается у 1—2% пациентов с НГТ [15].

Мутация белка SMAD4, расположенного на 18q21.2, является причиной уникальной формы НГТ. Пациенты с мутацией SMAD4 имеют типичную клиническую картину НГТ, а также симптомы ювенильного полипоза [16, 17].

Патогенез

В патогенезе заболевания ведущую роль играют анатомические и функциональные изменения сосудов [18]. В результате поражения кровеносных сосудов различного калибра происходят дегенерация и гипоплазия мышечного и эластического слоев, развивается очаговое истончение стенок, а затем расширение просвета микрососудов. На ранней стадии патологического процесса развивается локальная дилатация посткапиллярной венулы с вовлечением всех слоев ее стенки. Затем это растяжение распространяется на артериолу, что в итоге приводит к формированию прямого их соединения без образования промежуточной капиллярной сети. Результатом этого процесса является снижение давления крови и скорости ее тока в артериолах.

Кровоточивость объясняется чрезвычайно легкой ранимостью сосудистой стенки в месте ангиоэктазии, а также повышением фибринолитической активности крови.

Клиника и диагностика

Носовые кровотечения — наиболее частое и раннее проявление НГТ. В 50—95% случаев они начинаются в возрасте до 20 лет (у трети больных — в возрасте до 10 лет), их периодичность в среднем составляет 18 эпизодов в месяц [4, 19]. В большинстве случаев частота и тяжесть кровотечений увеличиваются со временем [20—22]. У пациентов с носовыми кровотечениями часто развивается железодефицитная анемия [22]. Обследование пациентов с НГТ показало, что 70% из них нуждаются в восполнении дефицита железа, а 20% из них проводили, по крайней мере, 10 переливаний крови [23].

Характерные телеангиэктазии обычно имеют ярко-красный цвет, достигают 3—10 мм в диаметре, не пульсируют, бледнеют при надавливании, их количество медленно увеличивается со временем. В основном телеангиэктазии выявляются на коже лица, рук и слизистых оболочек; развиваются позже, чем появляются носовые кровотечения. Авторы одного исследования сообщили, что у 60% пациентов не возникало телеангиэктазий в течение 10—30 лет после первого носового кровотечения [4].

Частота поражения внутренних органов также увеличивается с возрастом, достигая максимума к 70 годам [4, 6, 24]. Часто висцеральные АВМ, особенно легочные, увеличиваются в размерах и клинически проявляются во время беременности, особенно во II и III триместрах [25].

Легочные АВМ наблюдаются у 15—50% больных НГТ [26—28]. В то же время, наличие артериовенозных шунтов в легких в 80—90% является проявлением болезни Рандю—Ослера—Вебера [28, 29]. Легочные АВМ при НГТ обычно имеют множественный характер распространения и преимущественно поражают нижние доли легких [28а, 30]. У большинства пациентов легочные АВМ асимптомны [29, 30]. Однако эти сосудистые мальформации могут быть причиной право-левого шунтирования крови, что иногда проявляется гипоксией, одышкой и, в конечном итоге, легочной гипертензией [8, 31—33]. Основным симптомом легочных АВМ является одышка при физической нагрузке. Наиболее опасным осложнением право-левого шунтирования крови считают неврологические нарушения, развивающиеся вследствие парадоксальной эмболии. Хрупкие сосудистые мальформации могут разрываться и вызывать кровохарканье, а в редких случаях (8%) — жизнеугрожающие легочные кровотечения [25].

Наиболее часто церебральные сосудистые мальформации располагаются в головном мозге, реже — в спинном [34]. Распространен артериовенозный тип церебральных сосудистых мальформаций. Реже встречаются церебральные телеангиэктазии, кавернозные мальформации, мальформации вены Галена, венозные ангиомы и аневризмы. Эти мальформации, особенно при высоком артериальном давлении, могут кровоточить и быть причиной внутричерепных кровоизлияний и/или судорог. Средний возраст больных с внутричерепными кровоизлияниями при НГТ составляет 25 лет, реже оно может развиться в неонатальном периоде [35—37].

Симптоматические спинальные АВМ встречаются редко, однако могут стать причиной серьезных потерь чувствительности и паралича в зависимости от уровня и степени поражения [34].

У 80% пациентов с НГТ, по данным эндоскопических исследований, имеются телеангиэктазии в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), у 15—45% из них развиваются ЖКК (обычно в возрасте 50—60 лет) [38—41]. Наиболее часто поражаемыми отделами ЖКТ являются желудок и тонкая кишка [27, 39]. Большинство телеангиэктазий бессимптомны или вызывают клинически незначимые кровотечения [40].

Поражения печени при НГТ наименее изучены. Печеночные АВМ наблюдаются у 40—75% пациентов с НГТ [42, 43]. Однако только у 8% они бывают симптоматическими [44, 45]. Печеночные АВМ в 2—4,5 раза чаще наблюдаются у женщин, чем у мужчин, и их количество увеличивается с возрастом [10, 44]. Мальформации печени могут варьировать — от маленьких телеангиэктазий до больших артериовенозных фистул, приводящих к диффузному поражению печени. Клинические проявления зависят от преобладающего типа внутрипеченочного шунтирования: сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом, ишемическая холангиопатия и мезентериальная ишемия связаны с шунтированием крови между печеночной артерией и печеночной веной, портальная гипертензия при шунтировании крови между воротной веной и печеночной артерией, печеночная энцефалопатия при шунтировании крови между воротной веной и печеночной веной [46—48]. Сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом является наиболее частым проявлением печеночных АВМ [49]. Аномальные сосуды могут быть окружены фиброзной тканью, приводя к расширению портальных трактов или фокальному септальному фиброзу, но без образования узлов-регенератов, как при циррозе [50]. Инструментальное обследование печени показано при наличии симптомов поражения печени или при отклонениях в функциональных тестах. Золотым стандартом является прямая ангиография. УЗИ, включая допплеровское исследование сосудов печени, является чувствительным и неинвазивным методом скрининговой диагностики. Высокой чувствительностью обладает компьютерная томография с внутривенным контрастированием.

В 2014 г. Singh и соавт. предложили шкалу для определения рисков возникновения клинически значимого поражения печени, в которой учтен возраст, пол, уровень гемоглобина и щелочной фосфатазы [51].

Учитывая редкость заболевания и его скрытое течение, заподозрить НГТ возможно только при правильной оценке жалоб больного, данных осмотра и семейного анамнеза. Генетические методы диагностики являются вспомогательными, поскольку мутации генов выявляются в 90% случаев [6, 52—54].

В настоящее время для диагностики НГТ остаются актуальными критерии Curasao (1999 г):

— рецидивирующие спонтанные носовые кровотечения;

— множественные телеангиэктазии на коже и слизистых оболочках;

— артериовенозные аневризмы внутренних органов (легких, головного и спинного мозга, печени, ЖКТ);

— наличие родственника первой линии родства, соответствующего первым трем критериям.

Диагноз считается подтвержденным, если у пациента имеются три или четыре критерия, возможным — при наличии двух критериев, сомнительным — менее двух критериев [55].

Не было проведено исследований для оценки чувствительности и специфичности критериев Curasao, однако, по мнению экспертов, они имеют большее диагностическое значение по сравнению с генетическим обследованием.

Применение генетических методов диагностики показано у детей с отсутствием клинических проявлений заболевания при наличии у родителей НГТ [36].

В соответствии с Международными рекомендациями обследование при НГТ включает следующие диагностические методы: определение уровня гемоглобина, ферритина крови, контрастную эхокардиографию и ультразвуковое допплеровское сканирование печени [6]. Также рекомендована магнитно-резонансная томография головного мозга.

Больным старше 35 лет показан ежегодный контроль уровня гемоглобина и гематокрита, эзофагогастродуоденоскопия при несоответствии уровня гемоглобина и интенсивности носовых кровотечений [56].

Лечение

В лечении НГТ руководствуются двумя основными принципами:

— контроль местных и общих симптомов (кровотечений различной локализации и их последствий);

— предотвращение осложнений, связанных с наличием АВМ в различных органах.

Лечение НГТ требует междисциплинарного подхода с привлечением гематолога, оториноларинголога, пульмонолога, интервенционного хирурга, невролога, нейрохирурга, генетика, кардиолога.

Цель неинвазивного ведения больных с носовыми кровотечениями — их профилактика: преимущественно меры, направленные на сохранение целостности слизистой оболочки носа. Для этих целей используются различные группы медикаментов: лубриканты (физиологический раствор, мази с антибиотиками), мази/кремы с гормональными препаратами, антифибринолитики [57—60]. Хирургическое лечение включает лазерные, химические и электрические методы эндоназальной коагуляции, дермопластику перегородки носа (пересадка кожи или буккальной слизистой), эмболизацию носовой артерии и закрытие носовой полости (операция Янга) [57, 61—66]. Для терапии острых носовых кровотечений наиболее часто используется тампонирование полости носа, однако удаление тампонов может привести к повторному кровотечению. Можно минимизировать возможное повреждение слизистой атравматическим тампонированием, используя лубриканты или пневматическое тампонирование [67, 68].

До недавнего времени лечение легочных АВМ осуществлялось путем хирургической резекции легкого. В последние годы методом выбора является эмболизация питающих мальформацию сосудов с помощью специальных спиралей и отделяемых надувных баллонов. Показанием к эмболизации является наличие значительных легочных АВМ (обычно более 3 мм) даже при отсутствии симптомов [6]. Эмболизация этих мальформаций существенно снижает риск транзиторных ишемических атак, ишемического инсульта, абсцессов головного мозга, связанных с право-левым шунтированием крови [29]. Основными осложнениями этой процедуры являются плеврит, стенокардия, инфаркт легкого, транзиторная ишемическая атака и инсульт, которые наблюдаются менее чем у 1—2% пациентов (за исключением плеврита). Несмотря на эмболизацию, может наблюдаться реперфузия АВМ или увеличение в размерах других АВМ, в связи с чем рекомендуется повторная компьютерная томография органов грудной клетки в течение 6—12 мес после эмболизации, затем каждые 3 года [6].

В зависимости от локализации и размеров АВМ головного мозга для лечения могут применяться эмболизация АВМ, микрохирургические методики, использование стереотаксического радиоактивного облучения, а также их различные комбинации [35, 69].

Для пациентов с ЖКК рекомендован прием препаратов железа. Авторы некоторых небольших исследований предполагают, что гормональная (донокрин или эстроген/прогестерон) или антифибринолитическая (транексамовая кислота) терапия снижает частоту ЖКК, но в настоящий момент данных для рекомендации широкого применения указанных препаратов недостаточно [6]. Для остановки кровотечения из ЖКТ используют эндоскопическую лазерную коагуляцию или биполярную электрокоагуляцию, но их эффект временный [70].

В настоящий момент эффективной терапии заболеваний печени, вызванных НГТ, нет.

По данным ряда авторов, показанием для выполнения трансартериальной эмболизации АВМ является сочетание АВМ печени с тяжелой сердечной недостаточностью. Согласно международным рекомендациям эмболизация АВМ выполняется при наличии противопоказаний к трансплантации печени и сопряжена с большим уровнем послеоперационных осложнений и летальности. Тем не менее, по данным A. Chavan и соавт., смертность после эмболизации АВМ печени сопоставима со смертностью после пересадки печени, однако сопряжена с меньшим количеством осложнений [71—73]. Радикальным методом лечения печеночных АВМ является пересадка печени, а основными показаниями к ней — тяжелая сердечная недостаточность, билиарная ишемия, портальная гипертензия, отсутствие эффекта от эмболизации. Послеоперационная летальность составляет 10% [74—77].

По данным Z.-C. Liu и соавт., лигирование общей печеночной артерии и/или одной из ее ветвей обеспечивает коррекцию симптомов сердечной недостаточности и портальной гипертензии и улучшает качество жизни пациентов. Показаниями к лигированию печеночной артерии являются резистентная сердечная недостаточность (III—IV стадии по NYHA) и портальная гипертензия с асцитом и/или кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода у пациентов с дилатированной печеночной артерией или ее аневризмой при сохранной функции печени. Однако это данные одноцентрового ретроспективного исследования с ограниченным числом пациентов [78].

С открытием генетической основы НГТ внимание исследователей сконцентрировалось на лекарственной терапии, направленной на ангиогенез. Бевацизумаб является одним из таких препаратов. Он ингибирует биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и применяется в настоящее время как химиотерапевтический препарат [79].

По данным S. Dupuis-Girod и соавт., лечение с помощью бевацизумаба (6 циклов) сопровождалось улучшением состояния пациентов и уменьшением степени сердечной недостаточности, вызванной вовлечением печени при НГТ. Однако данных для оценки эффективности предложенной терапии пока не достаточно [71, 79].

В настоящее время проводится клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности другого препарата, блокирующего VEGF — пазопаниба (clinicaltrials.gov NCT0224371).

Ряд ученых считает, что при НГТ проблема заключается не в бесконтрольном ангиогенезе, а в нарушении развития стенки сосудов. Талидомид был предложен в качестве возможной терапии НГТ [80—82]. Исследование 7 пациентов показало возросший уровень гемоглобина и уменьшение частоты кровотечений после лечения талидомидом по сравнению с контрольной группой пациентов, не принимавших этот препарат [80]. Тем не менее, несмотря на проводимые исследования в области консервативного лечения заболевания, в настоящее время преимущество отдают хирургическим методам лечения, в том числе и малоинвазивным.

Заключение

НГТ — редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся сосудистыми дисплазиям. Исследования в области генетики и регуляции ангиогенеза внесли значительный вклад в понимание этиологии и патогенеза НГТ. Скрининговое обследование при НГТ включает определение уровня гемоглобина, ферритина крови, контрастную эхокардиографию и ультразвуковое допплеровское сканирование печени (при наличии симптомов поражения печени). Лечение НГТ требует мультидисциплинарного подхода. Тактика лечения АВМ печени в отличие от АВМ других органов остается недостаточно определенной. Радикальным методом лечения печеночных АВМ является пересадка печени, однако она связана с дефицитом донорских органов. Рентгенэндоваскулярная окклюзия АВМ представляется перспективным и патогенетически обоснованным методом лечения печеночных АВМ, однако требует дальнейших мультицентровых исследований.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail