Галимова C.Ф.

ПАО «Клиника К+31», Москва, Российская Федерация

Хронический гепатит D

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2015;4(4): 32-42

Просмотров : 179

Загрузок : 6

Как цитировать

Галимова C. Ф. Хронический гепатит D. Доказательная гастроэнтерология. 2015;4(4):32-42. https://doi.org/10.17116/dokgastro201543-432-42

Авторы:

Галимова C.Ф.

ПАО «Клиника К+31», Москва, Российская Федерация

Все авторы (1)

В настоящее время в мире насчитывается около 15 млн лиц, инфицированных вирусом гепатита D (HDV), что составляет около 5% от всех пациентов с хронической инфекцией гепатита В (HBV) [1]. Единство путей передачи с HBV объясняет наиболее высокую распространенность HDV-инфекции в странах Ближнего Востока, некоторых регионах Центральной Азии, Китае, Центральной Африке, северной части Южной Америки [1]. Хронический вирусный гепатит D (ВГD) представляет собой наиболее тяжелую форму вирусного гепатита у человека [1, 2]. HDV относится к числу дефектных РНК-вирусов. Дефектность ВГD заключается в неспособности к самостоятельной репликации и трансмиссии в отсутствие поверхностного антигена HВV (HBsAg). В полной мере вспомогательная роль HВV в жизненном цикле HDV пока остается нерасшифрованной [3, 4]. Развитие ВГD возможно только у HBsAg-позитивных пациентов в виде острой инфекции или суперинфекции [3]. Острый гепатит В+D характеризуется тяжелым, нередко фульминантным течением, однако в 95% случаев заканчивается полным выздоровлением [5]. Суперинфекция ВГD у пациентов с ранее диагностированным ВГВ приводит к хроническому течению у 90% больных (рис. 1).

Рис. 1. Варианты течения HDV-инфекции [5, 6]. ФПН — фульминантная печеночная недостаточность.

По результатам многочисленных клинических исследований, ВГD характеризуется более тяжелым течением, ускоренными темпами формирования цирроза печени, повышенным риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и частотой декомпенсации цирроза печени в сравнении с пациентами с ВГВ без D-агента [1, 2].

Интерферон-α (ИФН-α) пока остается единственным официально одобренным противовирусным препаратом в лечении хронической HDV-инфекции. Однако эффективность интерферонотерапии не превышает 20—25%, а частота рецидивов после завершения лечения, несмотря на удлинение ее сроков, по-прежнему остается высокой [7, 8]. В случае успешного лечения интерферонотерапия позволяет улучшить отдаленный прогноз заболевания [9]. В связи с низкой частотой вирусологического ответа у пациентов с ВГD конечной целью интерферонотерапии, свидетельствующей об излечении, считается клиренс HBsAg или сероконверсия HBsAg в HBsAb. Альтернативные схемы лечения с применением ингибиторов входа HBV в гепатоцит и ингибиторов пренилирования в настоящее время находятся на стадии клинических исследований [10—12].

Характеристика вируса гепатита D

HDV был открыт в 1977 г. Мario Rizzetto [13]. HDV имеет сферическую форму и состоит из РНК и D-антигена. Геном HDV, наименьший из известных геномов вирусов животных, представлен однонитевой циркулярной молекулой РНК, покрытой HBsAg. Малые размеры генома HDV (около 1700 нуклеотидов) объясняют его дефектность, которая заключается в облигатной зависимости от вспомогательного вируса, в роли которого выступает HBV и неспособности к самостоятельной репликации в гепатоцитах человека [14]. РНК HDV имеет 6 открытых рамок считывания (ОРС). Одна из ОРС кодирует антиген HDV (HDAg), в то время как остальные ОРС активно не транскрибируются. Выделено два антигена HDV: малый (24 кДа) и большой (27 кДа). Роль малого HDAg заключается в способности ускорять, в то время как большого HDAg — замедлять темпы синтеза РНК HDV [14]. Репликация HDV РНК происходит без участия HBV и осуществляется с помощью РНК-полимеразы хозяина с получением мультимерной линейной структуры, которая в дальнейшем аутокаталитически расщепляется на линейные мономеры и лигируется в циркулярную HDV РНК вирусного потомства.

В настоящее время известны как минимум 8 генотипов HDV [15]. Наиболее широко в мире распространен генотип 1 HDV, который встречается преимущественно в странах Европы, Ближнего Востока, Северной Америки, Северной Африки, генотип 2 — в странах Восточной Азии, в Якутии; генотип 3 — в северной части Южной Америки, преимущественно в бассейне реки Амазонки; генотип 4 — на Тайване и Японии, генотипы 5—8 — в странах Африки [16]. Известно, что инфицирование генотипом 1 HDV может ассоциироваться как с тяжелым, так и с мягким течением гепатита D, в то время как инфицирование генотипом 2 характеризуется мягким течением хронической HDV-инфекции на протяжении длительного периода времени [17]. Генотип HВV в свою очередь также может оказывать дополнительное влияние на тяжесть течения гепатита D. Распространенность HDV в зависимости от генотипа представлена на рис. 2.

Рис. 2. Распространенность HDV в мире [6].

Патогенез ВГD в настоящее время изучен недостаточно. Клинические наблюдения свидетельствуют в пользу преимущественно иммуноопосредованного механизма повреждения при HDV-инфекции [18]. Однако результаты отдельных исследований указывают на возможность прямого цитопатического воздействия HDV, например при вспышке фульминантного гепатита у пациентов, инфицированных генотипом 3 HDV, в северных регионах Южной Америки [19]. Гистологическая картина хронического ВГD характеризуется воспалительно-некротическими изменениями в печени и не отличается от таковой у пациентов с хроническим гепатитом В или С.

Хронический гепатит-дельта

Результатами многочисленных исследований показано, что хроническая HDV-инфекция характеризуется более тяжелым течением, ускоренными темпами формирования фиброза печени и ранней декомпенсации цирроза печени по сравнению с хроническим ВГВ без дельта-агента [20]. У 60—80% пациентов с хроническим ВГD формирование цирроза печени происходит в сроки от 5 до 10 лет. Описаны случаи развития цирроза печени в сроки до 2 лет от момента инфицирования [5].

По данным Н. Degertekin и соавт. [21], почти половина всех случаев цирроза печени и ГЦК на юге Турции обусловлены хронической HDV-инфекцией. В обсервационном исследовании, проведенном на Тайване, кумулятивная 15-летняя выживаемость пациентов, инфицированных генотипом 1 HDV, составила менее 50% [17]. Результаты длительного наблюдения за пациентами с хронической HDV-инфекцией в Италии, Греции, Германии также подтверждают тяжелое течение гепатита-дельта [2, 22—24]. По данным W. Braga [25], инфицирование генотипом 3 HDV отличает тяжелое течение гепатита, что согласуется с ранее полученными сообщениями об особенностях течения ВГD у инфицированных данным генотипом HDV. HDV-инфекция также ассоциируется с высоким риском развития цирроза печени у ВИЧ-инфицированных пациентов [26, 27]. В исследовании C. Castellares и соавт. [28] цирроз печени диагностирован у 66% пациентов с коинфекцией HIV/HBV/HCV/HDV и лишь у 6% пациентов — с коинфекцией HBV/HCV/HIV. Аналогичные результаты получены в исследованиях W. Sheng и соавт. [29], в которых у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим ВГD на Тайване отмечалась более низкая выживаемость, чем у пациентов с ВГВ без дельта агента.

B. Calle-Serrano и соавт. [30] в результате проведенного клинического исследования создали прогностический индекс для оценки риска заболеваемости (декомпенсация, ГЦК) и смертности у пациентов с хронической HDV-инфекцией. В исследование были включены 75 пациентов с ВГD с периодом наблюдения до 16 лет. Авторами был рассчитан прогностический индекс исходной оценки ожидаемого события для пациентов с хронической HDV-инфекцией (baseline-event-anticipation — BEA). Факторами, ассоциированными с неблагоприятным отдаленным прогнозом, были возраст (старше 40 лет), мужской пол, тромбоцитопения, высокий уровень билирубина и протромбинового времени, а также происхождение пациентов (жители Средиземноморья). В последующем точность индекса ВЕА была подтверждена в двух независимых когортах пациентов (Барселона, n=77; Дюссельдорф, n=62). Индекс BEA удобен и прост в применении для прогноза развития декомпенсации, ГЦК, трансплантации печени и смертности у пациентов с ВГD. Расчет индекса ВЕА доступен на сайте www. hepatitis-delta.org в разделе индексы (калькулятор) и включает следующие параметры: пол, возраст, регион рождения, протромбиновое время, количество тромбоцитов, уровень билирубина. Значение индекса BEA A (0—1 балл) означает низкий риск, B (2—4 балла) — умеренный риск, C (свыше 5 баллов) — высокий среднесрочный риск развития неблагоприятных исходов хронической HDV-инфекции. Пациенты с показателем ВЕА менее 2 баллов отличались благоприятным прогнозом на ближайшие 5—10 лет наблюдения, у больных с индексом ВЕА 5 и более баллов в течение 5—7 лет развивались осложнения, связанные с заболеванием печени.

Согласно результатам клинического исследования I. Mederacke и соавт. [31], уровень аnti-HDV IgM отражает активность ВГD и может применяться в качестве прогностического фактора ответа на интерферонотерапию. В ретроспективно-проспективном исследовании A. Wranke и соавт. [32] у большинства пациентов с хронической HDV-инфекцией были обнаружены аnti-HDV IgM (85%) и выявлена статистически достоверная корреляционная зависимость между наличием аnti-HDV IgM и гистологической и биохимической активностью ВГD. Развитие отдаленных исходов хронической HDV-инфекции в виде декомпенсации, ГЦК, трансплантации печени, летального исхода отмечено у 39% аnti-HDV IgM позитивных пациентов, и лишь у 9% больных с отсутствием аnti-HDV IgM.

Таким образом, индекс ВЕА и уровень аnti-HDV IgM могут применяться в оценке активности заболевания, прогноза и при решении вопроса о сроках проведения противовирусной терапии. Например, проведение интерферонотерапии может быть отложено у пациентов со значением, А индекса ВЕА или с отрицательным результатом аnti-HDV IgM.

Диагностика гепатита D

Всем пациентам с наличием HBsAg показано исследование антител к HDV (аnti-HDV) (рис. 3). В настоящее время отсутствуют рекомендации относительно обязательного исследования РНК HDV пациентам в отсутствие аnti-HDV. Изолированное обнаружение аnti-HDV при отрицательном результате на РНК HDV может встречаться в период реконвалесценции. При хронической HDV-инфекции исчезновение аnti-HDV возможно, например, в результате эффективной противовирусной терапии. В других случаях персистенция аnti-HDV наблюдается на протяжении многих лет, даже после сероконверсии HBsAg в HBsAb и клиренса HBsAg и РНК HDV после трансплантации печени [31]. Подтверждением ВГD служит обнаружение аnti-HDV в сочетании с положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК HDV. Следующий этап диагностики HDV-инфекции — оценка стадии заболевания печени, риска ГЦК, прогноза и показаний к противовирусной терапии.

Рис. 3. Алгоритм диагностики ВГD [6].

Как в России, так и за рубежом имеется ограниченное количество, как правило, коммерческих лабораторий с возможностью количественного определения HDV РНК (ПЦР). В настоящее время отсутствует единый взгляд относительно влияния вирусной нагрузки на тяжесть хронической HDV-инфекции. По данным K. Zachou и соавт. [33], уровень вирусной нагрузки HDV РНК не имеет прямой связи со стадией заболевания печени, в исследовании R. Romeo и соавт. [34] высокий уровень HDV РНК ассоциировался с повышенным риском развития цирроза печени и ГЦК. В исследовании W. Braga и соавт. [25] у пациентов, инфицированных генотипом 3 HDV, продемонстрирована связь между уровнем HDV РНК и активностью печеночных трансаминаз. Количественное определение HDV РНК, безусловно, показано для контроля за эффективностью противовирусной терапии.

В 1980—90-е годы диагностика острого гепатита D была основана лишь на определении аnti-HDV IgM. В настоящее время исследование аnti-HDV IgM рекомендуется пациентам с острым гепатитом и отрицательным результатов ПЦР на РНК HDV при отсутствии других этиологических факторов заболевания печени. Причинами ложноотрицательных результатов ПЦР на РНК HDV могут быть вариабельность генома HDV, отсутствие стандартизации метода определения РНК HDV, а также низкая вирусная нагрузка. В таких случаях целесообразно повторное тестирование на РНК HDV и аnti-HDV IgM в динамике.

Всем пациентам с HDV-инфекцией рекомендуется исследование HBeAg, аnti-HBe, ДНК HВV, HCV Ab, антитела к ВИЧ. По данным разных авторов, HBeAg обнаруживается у 10—20%, HCV Ab — у 30% аnti-HDV позитивных пациентов [6, 35, 36]. У пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В+D нередко отсутствует ДНК HВV, что может свидетельствовать о тормозящем влиянии HDV на HВV независимо от фазы HBV-инфекции [36]. В ходе сравнения отдаленных клинических исходов у пациентов с хроническим ВГD в исследовании B. Heidrich и соавт. [36] не выявлено различий между HBeAg-позитивными и HBeAg-негативными пациентами. Учитывая более высокую эффективность интерферонотерапии у пациентов с генотипом, А ВГВ, нежели с генотипом D, целесообразно определение генотипа ВГВ перед проведением лечения. По данным H. Shih и соавт. [37], концентрация HBsAg коррелирует с уровнем РНК HDV при хронической HDV-инфекции, а высокое содержание HBsAg может свидетельствовать о высокой гистологической активности хронического гепатита дельта. Поэтому количественное определение HBsAg также может иметь дополнительное клиническое значение у пациентов с хроническим ВГD. Конечной целью интерферонотерапии у пациентов с хронической HDV-инфекцией служит клиренс HBsAg или сероконверсия HBsAg в HВsAb. По мнению J. Guedj и соавт. [38], как перед проведением, так и в процессе противовирусной терапии желательно количественное определение HВsAg.

Лечение гепатита дельта

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали неэффективность аналогов нуклеозидов и нуклеотидов, широко применяемых в лечении хронической HBV-инфекции, в качестве средства монотерапии у пациентов с HDV-инфекцией [6, 39, 40]. Согласно результатам исследований A. Garripoli, G. Niro и соавт. [40, 41], монотерапия рибавирином и его комбинация с препаратами ИФН-α также неэффективны в лечении хронической HDV-инфекции. В обсервационном исследовании с периодом наблюдения в среднем 6 лет, в которое были включены ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В+D, все пациенты получали терапию HAART (высокоактивная ретровирусная терапия). К концу периода наблюдения отмечено снижение вирусной нагрузки РНК ВГD с 7 log10 до 5,8 log10, а у 3 пациентов из 16 РНК HDV стала негативной [6]. Данные относительно снижения вирусной нагрузки авторы исследования объясняют способностью ингибиторов HBV полимеразы снижать уровень HBsAg, что согласуется с результатами другого исследования. Soriano и соавт. [42] оценивали эффективность терапии тенофовиром длительностью в среднем 58 нед у аналогичной группы пациентов (HBV/HDV/HIV), получавших HAART-терапию. На момент окончания лечения клиренс РНК HDV отмечался у 53% пациентов, однако снижение уровня ДНК HDV не ассоциировалось со снижением концентрации HBsAg. У пациентов с вирусологическим ответом отмечалось уменьшение показателя плотности печени по результатам эластометрии на 30%, в то время как при отсутствии вирусологического ответа данный показатель не улучшался. В данном исследовании не отмечено значимого снижения уровня HBsAg, однако у 3 пациентов произошел клиренс HBsAg и РНК HDV [42]. Полученные результаты нуждаются в дальнейшем изучении у этой категории пациентов (HBV/HDV/HIV).

Таким образом, терапия аналогами нуклеозидов, позволяющая у большинства пациентов лишь снизить уровень ДНК HВV без полной эрадикации HВV из-за персистенции HBsAg и ДНК HВV в гепатоцитах, которые в свою очередь являются необходимыми для репликации ВГD, не позволяет добиться контроля за хронической HDV-инфекцией.

Рекомбинантный интерферон. Препараты рекомбинантного ИФН-α начали применяться в лечении гепатита D с середины 1980-х годов (Rizzetto, 1986). Несмотря на большое количество исследований по оценке эффективности различных доз и длительности введения ИФН-α, лишь в отдельных из них отслеживалась динамика РНК HDV [43]. Терапия рекомбинантным ИФН-α предусматривает введение высоких доз (5—10 млн МЕ в сутки) трижды в неделю длительностью не менее 12 мес. По результатам исследований, вирусологический и биохимический ответы на момент окончания терапии длительностью 48 нед отмечаются в среднем у 30% пациентов, однако после окончания терапии сохраняются лишь у 17% пациентов [6]. В рандомизированном клиническом исследовании Farci (1994 г.), Farci (2004 г.), терапия высокими дозами рекомбинантного ИФН-α приводила к улучшению долгосрочного прогноза пациентов с ВГD. Длительное (более 2 лет) введение высоких доз ИФН-α привело к увеличению частоты вирусологического ответа [43]. В литературе опубликован случай клиренса HDV RNA и HBsAg в результате 12-летней терапии ИФН-α у пациента с ВИЧ-инфекцией [44].

Высокая частота побочных эффектов и низкая переносимость при применении высоких доз рекомбинантного интерферона и увеличении длительности терапии ограничивают ее применение у большинства пациентов с хронической HDV-инфекцией.

Пегилированный интерферон-α

Эффективность пегилированного ИФН-α (ПЕГ-ИФН) у пациентов с ВГD до недавнего времени была исследована лишь в небольшом количестве, преимущественно пилотных исследований. Вирусологический ответ через 24 нед после окончания терапии составляет в среднем 20—25% [45, 47]. Ввиду высокой частоты рецидивов репликации HDV через 6 мес после окончания терапии в настоящее время понятие «устойчивый вирусологический ответ» относительно хронической HDV-инфекции рекомендуется применять с осторожностью.

В 2011 г. были опубликованы результаты мультицентрового клинического исследования HIDIT-1 по оценке эффективности терапии ПЕГ-ИФН-α-2а (Пегасис) и адефовиром у пациентов с хроническим ВГD и компенсированным HDV циррозом печени [47]. Декомпенсированный цирроз печени, коинфекция HCV и ВИЧ служили критериями исключения из исследования. Пациенты были рандомизировали на три группы: больным группы, А (n=31) был назначен ПЕГ-ИФН-α-2а 180 мкг/нед подкожно в сочетании с адефовиром в дозе 10 мг в сутки; пациентам группы В (n=29) — ПЕГ-ИФН-α-2а в сочетании с плацебо; участникам из группы С (n=30) — монотерапия адефовиром 10 мг в сутки. Длительность лечения во всех группах составила 48 нед. Лечение пациентов с компенсированным циррозом печени характеризовалось безопасностью и эффективностью.

Исследование HIDIT-1 позволило сделать авторам следующие выводы:

1) ПЕГ-ИФН-α-2а обладает выраженным противовирусным действием у пациентов с хронической HDV-инфекции — приблизительно у 25% пациентов удается достичь вирусологический ответ (неопределяемый уровень РНК HDV на момент окончания терапии);

2) эффективность адефовира в лечении хронической HDV-инфекции можно характеризовать как низкую;

3) комбинированная терапия ПЕГ-ИФН-α-2а и адефовиром не имеет преимуществ перед монотерапией ПЭГ-ИФН-α-2а относительно снижения концентрации ДНК HВV и РНК HDV;

4) комбинированная терапия ПЕГ-ИФН-α-2а и адефовиром обладает более высокой эффективностью относительно снижения уровня HBsAg по сравнению с монотерапией ПЕГ-ИФН-α-2а [47].

Результаты исследования HIDIT-1 согласуются с данными последующих исследований, проведенных в Пакистане, Турции (Ormeci 2011), а также у ВИЧ-инфицированных пациентов в США [48, 49]. В последних вирусологический ответ (неопределяемая РНК HDV) на момент окончания терапии ПЕГ-ИФН-α составлял 25%.

Отдаленные результаты HIDIT-1 изучали в ретроспективно-проспективном исследовании, в которое были включены 77 пациентов, получавших ранее комбинированную терапию ПЕГ-ИФН-α-2а и адефовиром или монотерапию одним из этих препаратов (в HIDIT-1 группы А, В, С) в течение 48 нед. Отдаленные исходы оценивали по результатам лечения 58 (75%) пациентов, средний период наблюдения составил 4,5 года. Клиренс HBsAg до окончания периода наблюдения отмечался у 6 (10%) пациентов, получавших терапию ПЕГ-ИФН-α-2а. Из 16 пациентов с неопределяемой РНК HDV на 24-й неделе после окончания лечения, у 9 обследованных РНК HDV обнаруживалась хотя бы однократно в течение всего периода наблюдения, у 7 — была позитивной на последнем визите. Таким образом, поздний рецидив HDV отмечен более чем у половины пациентов с ответом на 24-й неделе противовирусной терапии [50]. Средняя частота развития неблагоприятных исходов составила 2,5% в год у пациентов с хроническим гепатитом D и 4,9% для пациентов с HDV циррозом печени. Высокая частота рецидивов как в ранние, так и в поздние сроки после завершения терапии ПЕГ-ИФН-α-2а, по мнению авторов исследования, не позволяет использовать понятие устойчивый вирусологический ответ применительно к данному виду лечения [50].

H. Wedemeyer и соавт. [51] провели исследование HIDIT-2 по сравнительной оценке эффективности и переносимости комбинированной терапии ПЕГ-ИФН-α-2а и тенофовиром и монотерапии ПЕГ-ИФН-α-2а у пациентов с хронической дельта-инфекцией. Исследование HIDIT-1 ранее показало, что терапия ПЕГ-ИФН-α-2а в течение 1—1,5  года эффективна лишь у 25−30% пациентов, и ингибиторы HBV полимеразы не приводят к супрессии РНК HDV. Целью HIDIT-2 было оценить влияние удлинения сроков терапии до 2 лет (96 нед) на частоту вирусологического ответа, в частности на частоту устойчивого вирусологического ответа (УВО) на 24-й неделе после прекращения лечения. Данное исследование включало по сути два параллельных исследования с одинаковым протоколом и последующим комбинированным анализом данных. В одно исследование были включены 70 пациентов из Греции, Германии, Румынии, с определяемой РНК HDV, во второе  — 50 больных из Турции. Большинство участников составляли мужчины, лица среднего возраста (около 40 лет), 15% были позитивными по HBeAg, у 40% диагностирован компенсированный цирроз печени. Около половины пациентов ранее получали терапию ИФН-α. Пациенты были рандомизированы на две группы: больным 1-й группы был назначен Пегасис 180 мкг/нед подкожно и тенофовир; 2-й группы — Пегасис 180 мкг/нед подкожно и плацебо. Длительность терапии составила 96 нед (2 года). Результаты исследования показали следующее:

1) на 96-й неделе терапии вирусологический ответ в виде клиренса РНК HDV получен у 47% пациентов 1-й группы и 33% пациентов 2-й группы (р=0,10);

2) при анализе по протоколу пациентов, полностью завершивших курс терапии, частота вирусологического ответа была выше и составила 54 и 41% в 1-й и 2-й группах соответственно (р=0,19);

3) после завершения терапии у 44% пациентов 1-й группы и 40% 2-й группы отмечен рецидив репликации HDV;

4) УВО на 24-й неделе после окончания терапии был 30% в 1-й группе и 23% во 2-й (р=0,34);

5) лишь у 30% пациентов 1-й группы и 25% 2-й группы отмечено снижение уровня HBsAg более 0,5 log10 МЕ/мл к 96-й неделе терапии;

6) низкие уровни исходной вирусной нагрузки РНК HDV и HBsAg ассоциировались с более высокой частотой УВО;

7) у пациентов с циррозом печени вирусологический ответ был выше в сравнении с пациентами без цирроза (51 и 25% соответственно);

8) длительная терапия ПЕГ-ИФН-α-2а с тенофовиром характеризовалась низкой переносимостью.

Таким образом, по результатам HIDIT-2, комбинированная терапия обладает несколько более высокой по сравнению с монотерапией ПЕГ-ИФН- α-2а, однако статистически недостоверной эффективностью в лечении ВГD. По мнению исследователей HIDIT-2, «… пациентам с хроническим гепатитом D или компенсированным HBV+HDV циррозом печени показана монотерапия ПЕГ-ИФН-α-2а», «… комбинированная терапия тенофовиром не дает очевидных преимуществ для пациентов с исходно низким уровнем РНК ВГD», «… 96-недельная терапия ПЕГ-ИФН-α-2а не приводит к увеличению частоты вирусологического ответа после окончания лечения в сравнении с терапией длительностью 48  нед (исследование HIDIT-1)».

По мнению Mario Rizzetto, открывшего в 1977 г. вирус ВГD, «… данное исследование подтверждает то, что мы уже знаем…» — что рецидив репликации HDV наступает в большинстве случаев после прекращения терапии [51].

Современный алгоритм ведения пациентов с хронической дельта инфекцией представлен на рис. 4.

Рис. 4. Алгоритм ведения пациентов с гепатитом дельта [6].

Низкая эффективность фактически единственного средства в лечении хронической дельта инфекции — ИФН-α — послужила предпосылкой к продолжающемуся поиску новых препаратов, обладающих отличным от ИФН-α механизмом действия. К числу таких препаратов можно отнести Myrcludex B и Lonafarnib.

A. Schieck и соавт. установили, что гепатотропность HBV обусловлена специфическим связыванием миристоилированного N-терминального pre-S1-домена L-белка HBV с неидентифицированным специфическим рецептором на мембране гепатоцита [52]. Этот же домен необходим для входа в гепатоцит HDV [53]. P. Chen и соавт. [54] выдвинули на роль упомянутого выше рецептора пептид-контранспортер таурохолата натрия (NTCP) на основании идентификации в последнем участка протяженностью 10 аминокислот, непосредственно взаимодействующего с pre-S1. Препарат Myrcludex B (разработка компании «Гепатера») представляет собой липопептид, извлеченный из pre-S1 домена оболочки вируса HВV, селективно блокирующий соответствующий рецептор и, тем самым, проникновение HBV и HDV в гепатоцит. Предполагают, что Myrcludex B препятствует инфицированию гепатоцитов, что должно привести к снижению репликации HDV c последующим полным ее истощением.

В 2014 г. в России было инициировано Открытое рандомизированное клиническое исследование ежедневного применения препарата «Myrcludex B» в комбинации с ПЕГ-ИФН-α-2а у пациентов с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В с дельта агентом. Это исследование продолжается по настоящее время [12], его целью было изучение эффективности и безопасности препарата Myrcludex B у пациентов с хроническим гепатитом D в качестве предварительной терапии или в комбинации с ПЕГ-ИФН-α-2а. В исследование включены 24 пациента (18 мужчин и 6 женщин), которые были рандомизированы на три группы: больным 1-й группы был назначен Myrcludex B 2 мг в сутки подкожно в течение 24 нед, далее ПЕГ-ИФН-α-2а 180 мкг/нед в течение 48 нед; лицам 2-й группы — «Myrcludex B» 2 мг в сутки подкожно в сочетании с ПЕГ-ИФН-α-2а в дозе 180 мкг/нед в течение 24 нед; участникам 3-й группы — монотерапия ПЕГ-ИФН-α-2а в дозе 180 мкг/нед в течение 48 нед. Больные всех групп были сопоставимы по возрасту, полу, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), уровню HBsAg и РНК HDV, гистологической активности и выраженности фиброза. Согласно промежуточным результатам исследования через 12 нед противовирусной терапии неопределяемый уровень РНК HDV был достигнут у 4 пациентов 1-й группы, у 3 — во 2-й группе и у 5 — в 3-й. Через 24 нед лечения число больных с неопределяемой HDV РНК уравнялось и составило по 5 человек в каждой группе. При исследовании динамики HBsAg через 12 и 24 нед терапии не получено значимых различий по сравнению с исходными данными ни в одной из исследуемых групп. При оценке динамики активности АЛТ пациентов 1-й группы получены достоверные различия между уровнем активности АЛТ до начала и через 24 нед терапии, тогда как в группах с применением ПЕГ-ИФН-α-2а подобные изменения не зарегистрированы. В данном исследовании небольшое число пациентов в группах и продолжающийся период наблюдения не позволяют сделать окончательные выводы о месте препарата «Myrcludex B» в лечении больных [12].

Lonafarnib — продукт компании «Eiger BioPharmaceuticals», лицензирован компанией «Merck» и позиционируется как первое пероральное средство в лечении хронического гепатита D [55]. Точкой приложения препарата служит фермент фарнезил трансфераза, участвующий в посттрансляционной модификации белка посредством процесса пренилирования, в частности, присоединения фарнезильных групп. Учитывая необходимость процесса пренилирования для завершения ключевого этапа жизненного цикла HDV в виде сборки и упаковки вирусных частиц, применение препарата «Lonafarnib» приводит к угнетению вирусной репликации путем блокирования данного процесса. Направленность эффектов Lonafarnib в большей степени против ферментов человека, а не ферментов HDV, позволяет выдвинуть предположение, что препарат должен иметь более высокий барьер резистентности, чем средства с прямым антивирусным действием. Эффективность Lonafarnib уже продемонстрирована в лечении лейкемии и прогерии (преждевременное старение у детей) [10, 55, 56].

Эффективность Lonafarnib изучалась в исследовании LOWR HDV-1, результаты которого были представлены в апреле 2015 г. на EASL (Европейское общество по изучению заболеваний печени) [57, 58]. Цель LOWR HDV-1 заключалась в определении оптимального режима дозирования препарата, длительности терапии, эффективности комбинированной терапии Lonafarnib в сочетании с ритонавиром или пегилированным ИФН α-2а в сравнении с монотерапией Lonafarnib, изучении фармакокинетики последнего, переносимости и безопасности терапии.

В исследование LOWR HDV-1 были включены 15 пациентов с ВГВ с дельта-агентом. Пациентов рандомизировали на пять групп в зависимости от режима приема препарата, по 3 человека в каждой (Lonafarnib и ритонавир назначали перорально; ПЕГ-ИФН-α-2а подкожно). Больным 1-й группы был назначен Lonafarnib в дозе 200 мг 3 раза в сутки; 2-й — Lonafarnib по 300 мг 2 раза в сутки; пациентам 3-й группы — Lonafarnib по 100 мг 3 раза в сутки; 4-й — Lonafarnib по 100 мг 2 раза в сутки и ритонавир по 100 мг 1 раз в сутки; лицам 5-й группы — Lonafarnib в дозе 100 мг 2 раза в сутки и ПЕГ-ИФН-α 180 мкг 1 раз в неделю. Длительность терапии во всех группах составляла 4 нед. Пациенты из 4-й и 5-й групп по окончании 4 нед лечения продолжили терапию в том же режиме дополнительно 4 нед.

В течение первых 4 нед терапии уровень вирусной нагрузки РНК HDV снизился во всех группах, что было сопоставимо или превышало аналогичный показатель в исследовании 2а фазы по оценке эффективности Lonafarnib [59]. Темпы снижения вирусной нагрузки (РНК HDV) были более быстрыми по сравнению с результатами исследования HIDIT-2 (ИФН-α и тенофовир). Наиболее выраженное снижение вирусной нагрузки отмечено в группе Lonafarnib в сочетании с ритонавиром.

Второй месяц терапии с участием пациентов 4-й и 5-й групп (комбинированная терапия) сопровождался дальнейшим снижением вирусной нагрузки HDV РНК. Однако после завершения терапии общей длительностью 8 нед у всех участников исследования вновь отмечали рост вирусной нагрузки. Lonafarnib характеризовался хорошей переносимостью и безопасностью. Степень выраженности побочных эффектов варьировала от низкой до умеренной. Полученные данные относительно безопасности Lonafarnib согласуются с результатами длительного (в течение 2 лет) применения препарата в лечении прогерии.

Полученные обнадеживающие результаты LOWR HDV-1 послужили предпосылкой к проведению исследования (LOWR HDV-2), которое в настоящее время продолжается в Турции, с целью изучения эффективности длительной терапии Lonafarnib в сочетании с ритонавиром.

Заключение

Пациенты с хронической HDV-инфекцией представляют собой сложную в терапевтическом отношении категорию пациентов. С одной стороны, тяжелое течение с ускоренными темпами формирования цирроза печени, риском развития ГЦК и высокой частотой декомпенсации цирроза печени, и с другой, отсутствие эффективных и безопасных видов лечения, объясняют актуальность данной проблемы и диктуют необходимость дальнейшего изучения и поиска новых противовирусных препаратов.

Конфликт интересов отсутствует.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail