На сегодняшний день рак поджелудочной железы (ПЖ) занимает 7-е место среди причин смерти от злокачественных новообразований в мире и в промышленно развитых странах, а также 3-е по распространенности в США [1]. Доминирующее количество образований этой локализации представлено аденокарциномами, особенно протоковыми (более 90%), возникающими в экзокринных железах ПЖ, и нейроэндокринными опухолями (PanNET), составляющими менее 5% и происходящими из эндокринной ткани [2]. Аденокарциномы ПЖ имеют неблагоприятный прогноз, низкий уровень выживаемости: 24% в течение 1 года после постановки диагноза и 9% в течение 5 лет и требуют агрессивной тактики лечения [3]. Солидная псевдопапиллярная опухоль является крайне редким новообразованием ПЖ, на долю которого приходится около 2% опухолей экзокринных желез [4]. Такие образования встречаются преимущественно у молодых женщин, характеризуются низким потенциалом злокачественности и преимущественно доброкачественным клиническим течением, однако описаны случаи метастазирования опухоли гематогенным и лимфогенным путем. Тем не менее даже у пациентов с метастатическим поражением наблюдается благоприятный прогноз, а общая 5-летняя выживаемость составляет более 95% [5]. В настоящее время частота диагностики этих опухолей увеличивается, вероятнее всего, вследствие совершенствования методов лучевой и морфологической диагностики.

В статье приведено клиническое наблюдение пациентки с солидной псевдопапиллярной опухолью ПЖ, расцененной как метастаз новообразования в забрюшинном пространстве после ранее проведенного в 2001 г. оперативного лечения.

Описание клинического наблюдения

В марте 2001 г. пациентке в возрасте 40 лет по поводу новообразования ПЖ в ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России» было произведено хирургические лечение в объеме дистальной резекции ПЖ, спленэктомии, забрюшинной лимфаденэктомии. В результате планового морфологического исследования послеоперационного материала установлен диагноз: «карциноид ПЖ». В послеоперационном периоде при проведении компьютерной томографии органов забрюшинного пространства (от 19.10.01) выявлено образование левого надпочечника размером 10×11 мм, пациентке рекомендовано проведение гормонального обследования с целью идентификации гормональной активности новообразования и КТ через 6 мес. Рекомендации специалистов пациентка не выполнила.

В ноябре 2019 г. при плановом УЗИ ПЖ у пациентки (возраст 58 лет) выявлена опухоль забрюшинного пространства, рекомендовано проведение КТ, по результатам которой (декабрь 2019 г.) в забрюшинном пространстве определяются слившиеся образования левого надпочечника размером 73×74×66 и 34×24×29 мм, имеющие неоднородную кистозно-солидную структуру, с нативной плотностью до 13^.Hounsfield Units (HU), с накоплением контраста максимально до 70 и 90 HU соответственно и замедленным вымыванием.

В декабре 2019 г. проведена малая дексаметазоновая проба, выполнена оценка уровня метанефринов и норметанефронов в суточной моче, ренина и альдостерона в крови, по результатам исследований гормональная активность забрюшинных новообразований исключена. Маркеры нейроэндокринных опухолей, такие как хромогранин A, нейронспецифическая энолаза, 5-гидроксииндолуксусная кислота, соответствовали пределам референсных значений.

С целью морфологической верификации опухолевого процесса в забрюшинном пространстве 06.02.20 выполнена биопсия опухоли, однако информативную пункцию получить не удалось, материал представлен некротическими массами с единичным микрофокусом из мелких эпителиоидных клеток в состоянии раздавливания.

Учитывая данные визуализирующих методов исследования, пациентке рекомендовано проведение хирургического лечения.

06.04.20 выполнено оперативное лечение в объеме адреналэктомии слева. При плановом морфологическом исследовании опухолевый узел представлен частью солидными полями, частью псевдопапиллярными структурами, образованными относительно мономорфными клетками с эозинофильной цитоплазмой, в которой имеются интрацитоплазматические гиалиновые глобулы. Ядра клеток мелкие округлые, с везикулярным хроматином и продольными ядерными бороздками, очагово присутствуют перинуклеарные вакуоли. Местами в ядрах определяются видимые ядрышки (рис. 1). Митотическая активность: 1 митоз в 10 полях зрения (×400). В опухоли присутствуют участки гиалиноза, очаги кровоизлияния, имеются многочисленные тонкостенные сосуды, определяется периваскулярный опухолевый рост. Опухоль инфильтрирует окружающую жировую клетчатку, врастает в надпочечник. Проведено иммуногистохимическое исследование: в опухолевых клетках определяется ядерная и очаговая цитоплазматическая экспрессия β-катенина (рис. 2, а), клетки опухоли CD56-позитивны (рис. 2, б), отмечается экспрессия рецепторов прогестерона в опухолевых клетках (рис. 2, в) при отрицательной реакции с рецепторами эстрогенов, имеется очаговая положительная экспрессия синаптофизина (рис. 2, г) и слабая очаговая положительная экспрессия рецепторов андрогенов. С учетом результатов проведенного иммуногистохимического исследования диагностирована солидная псевдопапиллярная опухоль. Принимая во внимание произведенное оперативное вмешательство 19 лет назад и диагностированный по результатам планового морфологического исследования карциноид ПЖ (гистологические препараты были утеряны), следует предположить, что данный диагноз выставлен в 2001 г. ошибочно, в настоящее время у пациентки имеется картина прогрессии заболевания в виде метастаза солидной псевдопапиллярной опухоли, вероятнее всего, ПЖ в околопочечной жировой клетчатке с врастанием в надпочечник.

Рис. 1. Характеристика солидной псевдопапиллярной опухоли.

а — клетки опухоли относительно мономорфные, с эозинофильной цитоплазмой и крупными гиалиновыми глобулами, формируют псевдопапиллярные структуры, ядра клеток мелкие округлые, с везикулярным хроматином и характерными продольными бороздками, имеются видимые ядрышки; б — инвазия опухоли в надпочечник.

Fig. 1. Characteristic of solid pseudopapillary tumor.

Рис. 2. Иммуногистохимическая панель солидной псевдопапиллярной опухоли.

а — выраженная преимущественно ядерная и цитоплазматическая экспрессия β-катенина в опухолевых клетках; б — положительная экспрессия CD56 в опухолевых клетках; в — положительная экспрессия прогестерона в клетках опухоли; г — очаговая положительная экспрессия синаптофизина в опухолевых клетках.

Fig. 2. Immunohistochemical panel of solid pseudopapillary tumor.

Учитывая радикальный объем хирургического лечения, длительный безрецидивный период, проведение лекарственного лечения пациентке в послеоперационном периоде не было показано, рекомендовано динамическое наблюдение.

Обсуждение

Солидная псевдопапиллярная опухоль представляет собой редкую высокодифференцированную злокачественную опухоль с благоприятным клиническим течением, поражающая, как правило, ПЖ. По данным литературы [4], на долю опухоли приходится от 2 до 3% всех новообразований ПЖ и от 0,9 до 2—2,7% экзокринных образований этой локализации. Отмечено, что возможно поражение также и эктопической ткани ПЖ, однако подобное наблюдается крайне редко [6].

Первое описание опухоли в качестве отдельной гистологической формы было выполнено V. Frantz в 1959 г. [7]. В 1970 г. A. Hamoudi и соавт. [8] дали подробное микроскопическое описание новообразования, а в 1981 г. G. Klöppel и соавт. представили 5 клинических наблюдений этой опухоли [9]. Для описания этого редкого поражения ПЖ длительное время использовались различные термины, такие как «солидная и кистозная опухоль», «папиллярно-кистозная опухоль», «солидное и папиллярное эпителиальное новообразование», «опухоль Франца (Frantz)», «опухоль Хамоди (Hamoudi)» и некоторые другие. В 1996 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ, WHO) такая опухоль была переименована в «солидную псевдопапиллярную опухоль ПЖ» в соответствии с международной гистологической классификацией опухолей экзокринной части ПЖ [10]. На сегодняшний день экспертами не рекомендуется использовать прежние термины для определения этого новообразования.

Опухоль в 10 раз чаще выявляется у молодых женщин во 2-й и 3-й декадах жизни, средний возраст при диагностике заболевания 22 года [4]. На мужскую популяцию приходится менее 10% таких новообразований. Кроме того, по данным некоторых исследований, опухоли, развивающиеся в более позднем возрасте особенно у лиц мужского пола, показывают более агрессивное течение заболевания [11].

Солидная псевдопапиллярная опухоль может поражать любую часть органа, однако, по данным литературы [12], в 40% случаев новообразование располагается в хвосте ПЖ.

Патогенез развития этой опухоли все еще остается открытым вопросом. Существует мнение, что в таких новообразованиях присутствует дефект в сигнальном пути β-катенин/Wnt, так как в подавляющем большинстве случаев солидных псевдопапиллярных опухолей ПЖ (до 90%, и даже, по некоторым данным, до 100%) имеются точечные мутации экзона 3 CTNNB1 — гена, кодирующего белок β-катенин [13]. Согласно другой точке зрения, в связи с превалированием этих новообразований в женской популяции, молодым возрастом пациентов, экспрессией прогестерона в этих новообразованиях ПЖ, предполагается, что клетки, являющиеся родоначальниками опухолевого процесса, встречаются в половом гребне и могут быть занесены в паренхиму ПЖ во время эмбриогенеза.

У большинства пациентов какие-либо специфические клинические проявления солидной псевдопапиллярной опухоли ПЖ отсутствуют, наиболее часто пациенты предъявляют жалобы на боли в животе либо увеличение последнего в объеме. Другие неспецифичные симптомы — дискомфорт в животе, снижение аппетита, тошнота, рвота, потеря массы тела и желтуха, которые являются следствием компрессии опухолью нормальной ткани ПЖ [14]. Кроме того, пациенты могут обращаться за неотложной помощью из-за гемоперитонеума, вызванного травматическим или спонтанным разрывом опухоли [15].

Большинство таких опухолей становится случайной находкой и выявляется при обследовании по поводу других заболеваний. Какие-либо рутинные лабораторные исследования не способствуют диагностике новообразования, а специфичные опухолевые маркеры отсутствуют.

Размеры новообразований широко варьируют от 0,5 до 30 см, а по некоторым данным [14] — и до 34,5 см. Макроскопически солидные псевдопапиллярные опухоли представляют собой инкапсулированную округлую массу, четко отграниченную от окружающей паренхимы ПЖ. Поверхность разреза имеет пестрый вид с солидными и кистозными участками с геморрагическим и некротическим содержимым. Отмечено [16], что в новообразованиях бо́льшего размера превалирует кистозный компонент.

Гистологически солидные псевдопапиллярные образования характеризуются солидными участками, которые чередуются с псевдопапиллярными структурами и кистозными пространствами, возникающими вследствие постепенных дегенеративных изменений в опухоли. Солидные области образованы полигональными дискогезивными мономорфными клетками малого и среднего размера, среди которых присутствуют мелкие сосуды с периваскулярными отложениями коллагена. Опухолевые клетки характеризуются эозинофильной цитоплазмой с крупными гиалиновыми глобулами и перинуклеарными вакуолями вокруг круглых или овальных ядер, содержащих текстурированный хроматин и характерные продольные бороздки. Ядрышки обычно не определяются. Интрацитоплазматические гиалиновые глобулы могут быть обнаружены вне клеток. Вокруг сформированных кистозных пространств можно увидеть скопления ксантомных и гигантских многоядерных клеток типа «инородных» тел, кристаллы холестерина и очаги кровоизлияний и некроза. Опухоль обычно хорошо отграничена от паренхимы ПЖ соединительнотканной капсулой, однако в некоторых случаях она может отсутствовать.

При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки демонстрируют положительную экспрессию с антителом к виментину, определяется позитивная экспрессия альфа-1-антитрипсина, альфа-1-антихимотрипсина, нейронспецифической энолазы, CD56 и CD10. В некоторых случаях присутствует очаговая экспрессия синаптофизина и цитокератинов. β-катенин и Е-кадгерин являются компонентами сигнального пути β-катенина/Wnt, который, как принято считать, задействован в патогенезе данных новообразований. Полная потеря мембранной экспрессии этих белков и смещение в сторону ядерной и в некоторых случаях цитоплазматической экспрессии являются ключевыми характеристиками солидных псевдопапиллярных опухолей [17]. Кроме того, дополнительной специфичной иммуногистологической характеристикой новообразования служит позитивное окрашивание опухолевых клеток антителами к прогестерону и андрогенам при отсутствии экспрессии эстрогенов.

Солидные псевдопапиллярные опухоли характеризуются низким потенциалом злокачественности и благоприятным прогнозом даже в случае рецидивирования и метастатического распространения: 5- и 10-летняя выживаемость, по разным данным, составляет 93—98%. Считается, что у пациентов мужского пола опухоль имеет более злокачественное поведение, однако в этом вопросе мнения ученых расходятся [18]. В случае прогрессирования заболевания наиболее часто метастатические очаги локализуются в печени, брюшине, сальнике и регионарных лимфатических узлах. Проблема предсказания потенциально злокачественного поведения таких новообразований также все еще остается спорной. ВОЗ предлагает расценивать периневральную и интраваскулярную инвазию, а также выраженную инфильтрацию окружающей паренхимы ПЖ как признак злокачественного поведения. По мнению ряда других авторов [19], помимо вышеописанных характеристик локализация опухоли в головке ПЖ, большие размеры образования и дефекты капсулы опухоли при макроскопическом исследовании, высокий индекс пролиферативной активности Ki-67 могут свидетельствовать о более агрессивном потенциале опухоли.

Значительные трудности для патоморфолога может представлять проведение дифференциального диагноза в случае солидных псевдопапиллярных опухолей ПЖ, так как они могут напоминать другие опухолевые образования ПЖ, прежде всего солидную псевдопапиллярную опухоль следует дифференцировать с нейроэндокринными опухолями ПЖ (PanNET). Присутствие псевдопапиллярных структур, интрацитоплазматических гиалиновых глобул и перинуклеарных вакуолей, а также характерных продольных ядерных бороздок свидетельствует в пользу солидных псевдопапиллярных опухолей ПЖ. Иммуногистохимическая панель вышеназванных образований может иметь некоторый перекрест, однако ядерная, а в некоторых случаях и цитоплазматическая экспрессия β-катенина в солидных псевдопапиллярных опухолях ПЖ является надежным диагностическим маркером последних.

Заключение

Солидная псевдопапиллярная опухоль ПЖ является редкой высокодифференцированной злокачественной опухолью, поражающей, как правило, молодых женщин и обладающей низким потенциалом злокачественности. Тем не менее с совершенствованием методов лучевой диагностики, вероятно, частота обнаружения таких новообразований будет увеличиваться. В связи с неспецифической клинической картиной заболевания, невозможностью использовать рутинные лабораторные методы диагностики и отсутствием специфичных опухолевых маркеров постановка клинического диагноза на этапе диагностического поиска невозможна. В связи с этим знание уникальных микроскопических характеристик и иммуногистохимической панели солидной псевдопапиллярной опухоли ПЖ патоморфологом является ключевым моментом в диагностике заболевания и постановке окончательного диагноза.

В представленном наблюдении в связи с отсутствием препаратов первичной опухоли мы не можем категорически утверждать о связи нынешнего метастаза с опухолью поджелудочной железы, но считаем этот вариант наиболее вероятным по всем клинико-морфологическим характеристикам.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.