Ангиоматоидная фиброзная гистиоцитома (АФГ) является редкой опухолью с промежуточным потенциалом злокачественности и относительно благоприятным прогнозом (местные рецидивы встречаются в 15% случаев, а метастазы, по данным разных исследований, — не более чем в 5% случаев) [1, 2], 5-летняя и бессобытийная выживаемость составляют 98,9—100% [1]. Впервые опухоль была описана в работе F. Enzinger в 1979 г. [3]. Клинически АФГ представляет собой безболезненную опухоль мягких тканей, которая может сопровождаться системными проявлениями [1, 3]. Развитие заболевания наиболее характерно для детей и молодых людей [1]. Описаны морфологические и иммуногистохимические признаки, используемые в диагностике АФГ, которая является опухолью, ассоциированной с транслокациями (EWSR1-CREB1, EWSR1-ATF1, FUS-ATF1) [4—9]. Описание наблюдений АФГ представляет значительный интерес в связи с низкой частотой встречаемости данной опухоли и частыми ошибками диагностики.

Цель работы — описание двух собственных клинических наблюдений АФГ и обзор литературы.

Клиническое наблюдение №1

Девочка, 14 лет. В 2018 г. обнаружено образование на передней поверхности правого бедра. В связи с ростом образования девочка была консультирована хирургом, госпитализирована для оперативного вмешательства в ноябре 2020 г. Стоит отметить, что системные явления (лихорадка, слабость, похудание) на момент госпитализации отсутствовали, показатели функций дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем органов находились в пределах нормы. Произведено оперативное вмешательство: удаление новообразования. Макроскопически новообразование бледно-серого цвета с капсулой, размером 1,7×1×1,5 см. При гистологическом исследовании материал представлен фрагментами опухолевой ткани, ограниченной толстой фиброзной капсулой. Неопластическая ткань состояла из клеток с овоидными ядрами со светлым хроматином и мелкими эозинофильными ядрышками и амфофильной цитоплазмой с нечеткими границами. Клетки организованы в короткие разнонаправленные пучки. Среди клеток определялись полости, заполненные кровью. На периферии располагалась густая лимфоидная инфильтрация с очаговым формированием фолликулов. При иммуногистохимическом исследовании клетки опухоли экспрессировали CD99, CD68, фокально Desmin, EMA, SMA. Был поставлен диагноз АФГ (рис. 1).

Рис. 1. Микроскопическая и иммуногистохимическая картина наблюдения №1.

а — микропрепарат: видны фиброзная псевдокапсула, перифокальный лимфоидный инфильтрат, окраска гематоксилином и эозином, ×200; б — увеличенное изображение микропрепарата, видны веретеновидные клетки, окраска гематоксилином и эозином, ×300; в — иммуногистохимическая реакция с CD99, ×300; г — иммуногистохимическая реакция с Desmin, ×400.

Клиническое наблюдение №2

Девочка, 12 лет. В октябре 2020 г. было отмечено появление подвижного безболезненного образования в мягких тканях по задней поверхности средней трети правого бедра. По данным МРТ установлено объемное поликистозное образование с уровнями жидкости и толстыми перегородками в верхней трети правого бедра между латеральной и промежуточной широкой мышцей, размер 3,9×3,4×5,5 см, неправильной формы с преимущественно четкими бугристыми контурами. Перегородки образования накапливали контраст. Системных симптомов (лихорадка, слабость, похудание) выявлено не было. В общем анализе крови отмечались повышенное содержание тромбоцитов (589^.10⁹/л), пониженный уровень гемоглобина (95 г/л). Выполнено оперативное вмешательство: макроскопически радикальное удаление опухоли. При выписке в общем анализе крови уровень тромбоцитов снизился до 370^.10⁹/л, уровень гемоглобина увеличился до 110 г/л. При гистологическом исследовании материал представлен фрагментами хорошо отграниченной опухолевой ткани, состоящей из веретеновидных клеток среднего размера с небольшим количеством эозинофильной цитоплазмы и овоидными ядрами с мелкодисперсным хроматином. Клетки организованы в пучки. Также в опухолевой ткани определялись мелкие полости без эндотелиальной выстилки, заполненные кровью, диффузная инфильтрация из сидерофагов, перифокальная лимфоидная инфильтрация. При иммуногистохимическом исследовании клетки опухоли экспрессировали CD99, EMA, Desmin. Установлен диагноз АФГ (рис. 2).

Рис. 2. Микроскопическая и иммуногистохимическая картина наблюдения №2.

a — микропрепарат: видны кистозные полости, заполненные кровью, депозиты гемосидерина, окраска гематоксилином и эозином, ×150; б — увеличенное изображение микропрепарата, видны веретеновидные клетки, депозиты гемосидерина, окраска гематоксилином и эозином, ×300; в — иммуногистохимическая реакция с CD99, ×300; г — иммуногистохимическая реакция с Desmin, ×300.

Эпидемиология

АФГ — редкая опухоль с частотой встречаемости около 1:100 000 [10]. Она составляет 0,3% от всех опухолей мягких тканей, однако истинная частота может быть выше вследствие гиподиагностики из-за большого сходства с другими опухолями [11]. В литературе встречаются разные данные относительно распределения заболеваемости по полу: согласно одним авторам, опухоль одинаково часто встречается у представителей обоих полов [12], согласно другим, она в 3 раза чаще выявляется у лиц мужского пола [10]. АФГ может развиваться в любом возрасте от младенчества (включая случаи врожденных опухолей) до девятого 10-летия жизни [11], при этом пик заболеваемости приходится на первые 20 лет [1, 4].

Локализация

Чаще всего опухоль располагается на конечностях, а также туловище, голове и шее [12]. В последнее время появляется все больше сообщений об обнаружении АФГ вне мягких тканей: в головном мозге [5], спинном мозге [13], легких [14], яичниках, вульве, средостении, забрюшинном пространстве [15], сальнике [16], костях [17], молочной железе [18], надпочечниках [19], трахее [20].

Клиническая картина

Клинически опухоль обычно представляет собой медленно растущее поверхностное безболезненное образование, не связанное с кожей, напоминающее гематому или гемангиому [1, 3, 12]. Редко у пациентов с АФГ наблюдаются такие системные проявления, как общее недомогание, лихорадка, анемия, потеря массы тела, тромбоцитоз, повышенные уровни белков острой фазы воспаления (C-реактивный белок, фибриноген и др.), что позволяет предположить повышенную продукцию провоспалительных цитокинов [1, 3, 16]. В работе M. Akiyama и соавт. [21] высказали предположение, что имеет место, в частности, гиперпродукция IL-6, высокий уровень которого был обнаружен в опухолевых клетках. Причиной гиперпродукции является повышенная активность гена CREB1, задействованного в транскрипционной регуляции IL-6, обусловленная слиянием CREB1 с геном EWSR1. Это дает возможность использовать в терапии пациентов с АФГ такие препараты, как тоцилизумаб (рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к рецептору IL-6), который влияет не только на течение воспалительного паранеопластического синдрома, но и на активность опухолевого процесса по данным ПЭТ [22]. Также описаны случаи сопутствующей патологии тромбоцитарного гемостаза, связанной с дефицитом плотных гранул [23]. Системные явления более характерны для случаев нетипичной локализации опухоли [15], после резекции они исчезают.

Макроскопическое описание

Макроскопически АФГ представляет собой плотное твердое узловатое образование, иногда с кистозными полостями. Размер опухоли варьирует в широких пределах (0,7—12 см), медиана составляет, по разным данным, 2—2,5 см. Поверхность среза блестящая, желто-коричневого или белого цвета с множественными очагами кровоизлияний [1, 3, 12].

Гистологическое описание

Микроскопически опухоли дольчатые или мультинодулярные, отграниченные от окружающих тканей толстой фиброзной псевдокапсулой. Они характеризуются четырьмя основными морфологическими компонентами, которые могут сочетаться в различных пропорциях:

1) солидные узлы клеток различной морфологии (овоидные, эпителиоидные, веретеновидные) со средним количеством эозинофильной цитоплазмы и везикулярными ядрами;

2) полости, заполненные кровью и выстланные опухолевыми клетками;

3) депозиты гемосидерина;

4) плотный перикапсулярный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с формированием герминативных центров.

Будучи типичными, эти признаки, однако, не встречаются во всех без исключения случаях АФГ. Приблизительно в трети случаев отсутствуют кистозные полости, заполненные кровью [11, 24], а воспалительный инфильтрат отсутствует в 20% случаев [1, 3]. Таким образом, наиболее постоянным признаком являются пласты или короткие пучки клеток вышеописанной разнообразной морфологии [12]. При этом описаны случаи, когда опухоль была представлена исключительно пучками веретеновидных клеток и не имела ни одной из трех других характерных черт [25]. Иногда обнаруживаются атипичные фигуры митоза, но в целом они являются редкой находкой. При этом клеточная атипия и увеличенное число фигур митоза не коррелируют с плохим прогнозом [1]. Строма может быть миксоидной, склеротической или десмопластической [15]. Иногда АФГ представляет собой мелкокруглоклеточную опухоль, клетки которой имеют гиперхромные ядра и скудную эозинофильную цитоплазму [2]. Могут встречаться гигантские многоядерные клетки [24].

Иммуногистохимические признаки

Иммуногистохимические исследования в диагностике АФГ носят вспомогательный характер, так как не существует специфического набора маркеров, свойственных для этой опухоли [11, 12, 26]. В половине случаев обнаруживается экспрессия Desmin, EMA, CD99, CD68. При этом миогенные маркеры (Myogenin, MyoD1), а также CD21, CD35, s100, HMB-45, PanCK, CD34, CD31 нехарактерны. Экспрессия Ki-67 низкая. Лимфоидный инфильтрат, окружающий опухоль, состоит из B- и T-лимфоцитов, среди которых встречаются рассеянные Desmin-положительные клетки [11].

В связи с отсутствием специфических иммуногистохимических маркеров в последние годы активно ведутся исследования, направленные на обнаружение новых молекул, экспрессия которых может использоваться для подтверждения диагноза АФГ. По данным A. Cheah и соавт. [27], в большинстве (82%) опухолей этого типа обнаруживается экспрессия ALK (исследование проводилось с использованием клонов антител D5F3, 5A4, ALK1, причем D5F3 и 5A4, дававшие положительную реакцию в 82 и 66,6% случаев соответственно, оказались чувствительнее, чем ALK1, реакция с которым была положительна только в 11% случаев). По мнению Р. van Zwam и соавт. [28], выявление экспрессии ALK вместе с Desmin и EMA может использоваться для подтверждения диагноза АФГ, кроме того, является более доступным, чем определение характерных для АФГ генетических перестроек. Однако, ориентируясь на экспрессию ALK, АФГ можно перепутать с воспалительной миофибробластической опухолью [27]. В работе L. Berklite и соавт. [29] в 85% АФГ была выявлена экспрессия SOX9, маркера, характерного для опухолей с хондроидной дифференцировкой, а также для других опухолей костей и мягких тканей (хондросаркома, синовиальная саркома, мезенхимальная хондросаркома, хондробластома, саркома Юинга) [30—33]. Авторы предполагают, что апрегуляция экспрессии SOX9 в АФГ обусловлена свойственными для данной опухоли генетическими перестройками (EWSR1-CREB1, EWSR1-ATF1, FUS-ATF1). Применение этого маркера может помочь дифференцировать АФГ от других мягкотканных опухолей с промежуточным потенциалом злокачественности, в том числе от воспалительной миофибробластической опухоли, для которой экспрессия SOX9 нехарактерна. При этом в аневризмальной фиброзной гистиоцитоме экспрессия SOX9 присутствует, однако снижена по сравнению с АФГ [29]. Также в 22,2% АФГ обнаруживается MUC4, но причины этого неясны, а использование этого маркера может привести к трудностям в дифференциальной диагностике с low-grade фибромиксоидной саркомой и склерозирующей эпителиоидной фибросаркомой, поэтому не рекомендуется авторами соответствующего исследования [34]. В работе J. Byers и соавт. [35] более чем в половине АФГ обнаружили белок PD-L1. PD-L1 (B7-H1) является регулятором иммунного ответа. Известно, что связывание PD-L1 с его рецептором PD-1 позволяет опухолям избегать иммунного ответа [36]. Применение ингибиторов PD-1/PD-L1 рассматривается как перспективное направление в лечении опухолей [37], что может быть особенно важно в случае АФГ, так как применение нехирургических методов в этом случае изучено недостаточно хорошо.

Генетические особенности

АФГ относится к опухолям, ассоциированным с транслокациями. Наиболее изучены три транслокации, характерные для данной опухоли: t(2;22) (q33;q12) (EWSR1-CREB1) [4, 6], t(12;22) (q13;q12) (EWSR1-ATF1) [5, 6, 7], t(12;16) (q13;p11) (FUS-ATF1) [8, 9]. Слияние генов EWSR1-CREB1 является наиболее распространенной генетической перестройкой в АФГ, встречающейся в 90% опухолей [4]. Также описано наличие в АФГ слияния генов EWSR1-CREM [38]. На сегодняшний день считается, что тип химерного гена не коррелирует с клинической картиной, гистологическими и иммуногистохимическими характеристиками, прогнозом и ответом на терапию [39]. Показано лишь, что наличие слияния EWSR1-ATF свойственно АФГ висцеральной локализации [15].

Гены EWSR1 и FUS кодируют многофункциональные белки, относящиеся к семейству РНК-связывающих белков FET. Они участвуют в регуляции экспрессии генов, поддержании целостности генома, процессинге иРНК и микроРНК [40]. Реаранжировки этих генов встречаются во многих опухолях, как мягкотканных, так и гемопоэтических и эпителиальных, причем в некоторых генетические перестройки идентичны характерным для АФГ. Так, в светлоклеточной саркоме и в злокачественной гастроинтестинальной нейроэндокринной опухоли выявляются химерные гены EWSR1-ATF1 и EWSR1-CREB1, в первичной легочной миксоидной саркоме — EWSR1-CREB1, а в некоторых светлоклеточных карциномах, миоэпителиальных опухолях может встречаться слияние EWSR1-CREM [41]. В гиалинизирующей светлоклеточной карциноме слюнных желез [42] и ангиосаркоме [43] указано на слияние EWSR1-ATF1. Химерный ген FUS-ATF1 описан в некоторых злокачественных мезотелиомах [44]. При этом эти опухоли, как правило, гистологически и клинически отличны от АФГ.

Как уже было сказано, в АФГ обнаружена экспрессия ALK, которая является рецепторной тирозинкиназой из суперсемейства инсулинового рецептора. Кодирующий ее ген ALK расположен на хромосоме 2p23 [27]. Слияния ALK с другими генами встречаются в различных опухолях: анапластической крупноклеточной лимфоме [45], некоторых легочных аденокарциномах [46], воспалительной миофибробластической опухоли [47, 48], эпителиоидной фиброзной гистиоцитоме [49]. Во всех этих случаях образуются продукты химерных генов с конститутивно активным тирозинкиназным доменом. Однако в исследовании A. Cheah и соавт. [27] в АФГ не удалось обнаружить реаранжировку с участием ALK или увеличение числа копий этого гена, в связи с чем было высказано предположение, что ALK регулируется продуктами химерных генов, характерных для этой опухоли. Предполагается, что ингибиторы ALK могут рассматриваться как перспективные препараты для терапии АФГ.

Дифференциальная диагностика

Важно понимать, что единственной постоянной чертой АФГ, как уже было сказано, являются пласты клеток различной морфологии (чаще овоидных или веретеновидных), а такие характерные признаки, как псевдокапсула и лимфоплазмоцитарный инфильтрат, могут отсутствовать. АФГ приходится дифференцировать от широкого спектра патологических процессов: от реактивных изменений (например, гранулем) до доброкачественных и злокачественных опухолей [12]. Нозологии, с которыми чаще всего приходится дифференцировать АФГ, и параметры, важные для дифференциальной диагностики, представлены в таблице.

Патология, наиболее часто требующая дифференциальной диагностики с АФГ

Другое заболевание, с которым АФГ может иметь сходство, — это саркома Юинга. АФГ может состоять из мелких округлых клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, кроме того, для обеих опухолей характерны экспрессия CD99 и наличие реаранжировок гена EWSR1. Тем не менее саркому Юинга можно отличить от АФГ по экспрессии Nkx-2.2, FLI1, ERG [53—55], кроме того, для нее свойственны другие гены-партнеры EWSR1. Светлоклеточная саркома мягких тканей, как и АФГ, может поражать нижние конечности и встречается в сходной возрастной группе. Она представлена солидными гнездами униформных овоидных или веретеновидных клеток, разделенных фиброзными септами, в связи с чем может иметь морфологическое сходство с АФГ. Кроме того, она, как уже было сказано, иногда имеет характерные для АФГ генетические перестройки. Однако для светлоклеточной саркомы характерны экспрессия s100, HMB-45, Melan-A, MiTF-M и активация сигнального пути MiTF [7, 56, 57]. Миоэпителиальные опухоли, как и АФГ, поражают детей и молодых людей и локализуются на конечностях, голове, шее и туловище. Ретикулярный паттерн и экспрессия EMA также придают им сходство с АФГ, однако миоэпителиальные опухоли могут также формировать протоковые и трубчатые структуры и хондромиксоидную строму и экспрессировать PanCK, s100, SMA, CD10 и Calponin, что нехарактерно для АФГ. Генетические перестройки с участием EWSR1 в миоэпителиальных опухолях, как правило, затрагивают несвойственные для АФГ гены-партнеры [12]. Экспрессия ALK [27], затрудняющая дифференцирование АФГ от воспалительной миофибробластической опухоли, может также привести к трудностям в дифференциальной диагностике АФГ и эпителиоидной фиброзной гистиоцитомы, как и экспрессия EMA [58], однако последняя, как правило, располагается поверхностнее (в поверхностных слоях дермы), не имеет псевдокапсулы, периферического лимфоплазмоцитарного инфильтрата и полостей, заполненных кровью. Для этой солидной опухоли характерны мономорфные полигональные клетки с овоидными везикулярными ядрами (могут встречаться многоядерные формы клеток) и эозинофильной или амфифильной цитоплазмой.

Отдельную трудность представляет собой дифференциальная диагностика АФГ и метастатического поражения. Лимфоплазмоцитарная манжета вокруг опухоли может придавать ей сходство с метастатическим поражением лимфатических узлов, однако в АФГ скопление лимфоидных клеток представлено произвольно расположенными герминативными центрами без признаков обычной для лимфатических узлов архитектоники (субкапсулярные и медуллярные синусы). Локализация АФГ в легких, головном мозге и других опухолях также может напоминать метастатическое поражение и требует тщательной диагностики для поиска первичной опухоли [12].

Заключение

В настоящей статье представлены два клинических случая АФГ у детей 12 и 14 лет, что соответствует возрастной группе, в которой наиболее часто встречается данная опухоль. В обоих случаях опухоль располагалась на конечностях, что также типично для АФГ. Важно помнить, из-за того, что АФГ может иметь сходство с широким спектром нозологий, для достоверной диагностики данной опухоли требуется применение иммуногистохимических маркеров, количество которых в последние годы увеличивается (в диагностическую панель должны быть включены Desmin, EMA, CD99, CD68, ALK, SOX9, Myogenin, MyoD1, CD34, HHV8), а в некоторых случаях также молекулярно-генетического исследования для выявления характерных для АФГ транслокаций. Интересно отметить, что в наблюдении №2 опухолевому процессу сопутствовал тромбоцитоз, при этом уровень тромбоцитов снизился после резекции опухоли. Изучение патогенеза системных явлений при АФГ, в том числе роль синтеза IL-6 клетками опухоли, помимо своей диагностической значимости при сопоставлении морфологической картины с клинической, может оказать влияние на разработку новых методов лечения в дополнение к принятому сейчас хирургическому подходу.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.