Данилова Н.В.

ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздрава РФ; ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования", Москва

Мальков П.Г.

ГУНУ "Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова"; ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования", Москва

Олейникова Н.А.

ФГБОУВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия

Михайлов И.А.

ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия

Аденокарцинома желудка, ассоциированная с вирусом Эпштейна—Барр

Журнал: Архив патологии. 2019;81(3): 74-83

Просмотров : 193

Загрузок : 10

Как цитировать

Данилова Н. В., Мальков П. Г., Олейникова Н. А., Михайлов И. А. Аденокарцинома желудка, ассоциированная с вирусом Эпштейна—Барр. Архив патологии. 2019;81(3):74-83. https://doi.org/10.17116/patol20198103174

Авторы:

Данилова Н.В.

ФГБУ "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена" Минздрава РФ; ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования", Москва

Все авторы (4)

Аденокарцинома желудка, ассоциированная с вирусом Эпштейна—Барр (EBV), по разным данным, составляет от 2 до 20% всех аденокарцином желудка при средней частоте встречаемости 10% [1, 2]. Объединенные частоты EBV-ассоциированного рака желудка составляют в Северной Америке 9,9%, Европе 9,2%, Азии 8,3% соответственно [3]. По другим сведениям, общемировая частота встречаемости составила 8,2%, в том числе: в Северной Америке 12,5%, Европе 13,9%, Азии 7,5% [4] (табл. 1).

Таблица 1. Частота EBV-ассоциированной аденокарциномы желудка
Таким образом, ежегодный прирост заболеваемости EBV-ассоциированным раком желудка оценивается в 70—86 тыс. случаев [2].

Частота встречаемости EBV-ассоциированного рака желудка умужчин примерно в 2 раза выше, чем у женщин, однако это соотношение значительно уменьшается в старших возрастных группах [5] .

ЕBV (герпес-вирус 4-го типа) относится в семейству гамма-герпес-вирусов, геном которых представляет собой двуспиральную ДНК размером около 170 тыс. пар оснований. Это один из наиболее распространенных вирусов, считается, что показатель инфицированности им населения превышает 90% [6]. EBV стал первым вирусом, для которого была установлена прямая онкогенная активность. В 1964 г. британский патолог M. Epstein и вирусолог Y. Barr визуализировали вирусные частицы при электронной микроскопии клеток культуры лимфомы Беркитта, что послужило подтверждением ранее выдвинутой гипотезы о ее связи с инфекционным началом [7]. Последующие исследования показали, что EBV также участвует в патогенезе и ряде других злокачественных опухолей, таких как назофарингеальный рак, лимфома Ходжкина, экстранодальная NK/T-клеточная лимфома [8, 9].

В развитии рака желудка роль инфекционных агентов изучается давно — многие годы эти работы были сконцентрированы на бактерии Helicobacter pylori [10]. Считается, что она вызывает хронический гастрит путем стимуляции высвобождения провоспалительных цитокинов и путем развития ахлоргидрии с развитием каскада событий от метаплазии додисплазии с возможной малигнизацией [10]. Только определенные штаммы H. pylori способны продуцировать онкогенные белки, такие как CagA (cytotoxin-associated gene A) и VacA (vacuolating cytotoxin A), и именно эти штаммы ассоциированы с малигнизацией, что привело к значительной переоценке роли H. pylori в патогенезе аденокарциномы желудка. CagA вводится бактерией в клетки покровно-ямочного эпителия, его активация приводит к усилению активности онкогенов, блокированию активности многих генов-супрессоров, увеличению концентрации активных форм кислорода, изменениям профиля микроРНК клеток и рекрутированию опухольассоциированных макрофагов, которые способны подавлять противоопухолевый иммунитет. Белок VacA усиливает экспрессию EGFR (epidermal growth factor receptor) на поверхности клеток покровно-ямочного эпителия, что также способствует развитию аденокарциномы [11]. После транслокации белка CagA в клетку он активируется киназами SRC и ABL путем прямого фосфорилирования; негативная регуляция активности CagA осуществляется через фосфатазу SHP1 (tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6). Заражение EBV приводит к метилированию промотора гена SHP1, что блокирует его экспрессию и резко усиливает фосфорилирование и активность белка CagA. Таким образом, коинфекция EBV и H. pylori является гораздо более грозным фактором канцерогенеза, чем моноинфекция H. pylori [10].

В аденокарциноме желудка EBV не интегрируется в геном клетки-хозяина, а остается в виде плазмидоподобного включения кольцевой вирусной ДНК (вирусная эписома). Вирусная эписома находится в цитоплазме клетки-хозяина в большом количестве копий и передается дочерним клеткам в процессе деления цитоплазмы во время митоза. Методом секвенирования установлены однородность числа концевых повторов в ДНК вирусной эписомы в цитоплазме EBV-позитивных клеток рака желудка и высокая степень гомологии мутационного профиля ДНК клетки-хозяина, что позволяет ряду авторов предполагать единое клональное происхождение клеток EBV-ассоциированных аденокарцином желудка и, по их мнению, свидетельствует о непосредственном участии EBV в патогенезе опухолей данного типа [12].

EBV способен вызывать злокачественную трансформацию эпителиальных клеток за счет интенсивной экспрессии вирусных белков ивирусных некодирующих РНК; роль ключевого медиатора EBV-ассоциированного канцерогенеза в клетках покровно-ямочного эпителия отводится транскрипционному фактору ZEB-1 (zinc finger E-box binding factor 1) [13]. EBV также способен вызывать аберрантное метилирование ДНК клетки-хозяина, что приводит к транскрипционной инактивации генов-супрессоров опухолевого роста на ранних стадиях канцерогенеза в желудке [14]. Методами полноэкзомного, транскриптомного и эпигеномного секвенирования установлено, что EBV индуцирует мутационные нарушения в генах AKT2, CCNA1, MAP3K4, TGFBR1, ACSS1, FAM3B, IHH и TRABD клетки-хозяина (рис. 1)

Рис. 1. Молекулярные особенности патогенеза EBV-ассоциированной аденокарциномы желудка (по [1, 15, 49, 51, 54—63] с изменениями и дополнениями).
[15].

Терминология, эпидемиология и клинические проявления

Согласно определению А. Shinozaki и соавт. [16], EBV-ассоциированная аденокарцинома желудка определяется как моноклональная пролиферация опухолевых клеток без признаков внутриопухолевой гетерогенности с экспрессией различных латентных генов EBV. Акцент на отсутствии внутриопухолевой гетерогенности не бесспорен и частично противоречит современным представлениям о патогенезе опухолей. «Золотым стандартом» идентификации EBV является метод гибридизации in situ (ISH), позволяющий выявлять малые вирусные РНК EBER1 (Epstein—Barr virus-encoded small RNAs), концентрация которых в пораженных клетках достигает 107 молекул на одну клетку [17].

Показана связь EBV-ассоциированного рака желудка с факторами, приводящими к развитию хронического атрофического гастрита (рис. 2, а, б), среди которых выделяют рефлюкс желчи, курение и др. [16]. Статистически значимой корреляции с употреблением алкоголя не обнаружено [18].

Данные о прогностическом значении EBV в аденокарциномах желудка противоречивы. В одних работах [19] показано, что для EBV-ассоциированного рака желудка характерны более низкая вероятность метастазирования (n=26), особенно на ранних стадиях, а также лучшая выживаемость по сравнению с EBV-негативными аденокарциномами. В других работах [20, 21] показано, что EBV-ассоциированный рак связан с худшей выживаемостью (n=192). Однако самое крупное исследование [4] (n=4599) показало, что EBV-ассоциированные аденокарциномы имеют более высокие показатели выживаемости.

Морфологические особенности EBV-ассоциированного рака желудка

Макроскопически EBV-ассоциированные раки желудка обычно представляют собой изъязвленные или блюдцеобразные опухоли с утолщением стенки желудка [19]. EBV-ассоциированные раки имеют тенденцию к образованию четкой границы между опухолевой и нормальной тканью (демаркация), не индуцируют десмопластическую реакцию и поэтому не склонны к формированию фиброза в подслизистой основе, что является важным условием для успешной эндоскопической мукозальной резекции опухоли [22]. EBV-ассоциированные раки желудка могут сочетаться с опухолями других локализаций синхронно или метахронно [23].

Морфологическая классификация EBV-ассоциированного рака желудка разработана A. Shinozaki, T. Ushiku и M. Fukayama [24] и не является официально принятой. Гистологически среди EBV-ассоциированных аденокарцином выделяют два основных типа (табл. 2):

Таблица 2. Основные морфологические типы EBV-ассоциированной аденокарциномы желудка (по A. Shinozaki, T. Ushiku и M. Fukayama [1, 12, 16, 24, 36] c дополнениями)
рак желудка с лимфоидной стромой и аденокарцинома обычного строения (conventional type adenocarcinoma, ICD-O 8140/3 [25]).

Рак желудка с лимфоидной стромой (gastric carcinoma with lymphoid stroma — GCLS) определяется как карцинома с микроальвеолярным, трабекулярным или примитивно-тубулярным компонентом с равномерно плотной и диффузной лимфоцитарной инфильтрацией [26]. Общая частота встречаемости от 1,6 до 8,9% [1] или, по другим данным [27], 4,1%. Рак желудка с лимфоидной стромой включает несколько морфологических подтипов [19]: лимфоэпителиоподобную карциному, карциному с тканевой реакцией, подобной болезни Крона, и EBV-ассоциированную аденокарциному с остеокластоподобными гигантскими клетками.

Лимфоэпителиоподобная карцинома (lymphoepithelioma-like carcinoma; ICD-O 8082/3 [28]) описывается как малодифференцированная карцинома с высокой плотностью лимфоцитарной инфильтрации, крайне схожая по морфологии с типичной назофарингеальной карциномой. В связи с высокой плотностью лимфоцитарной инфильтрации идентифицировать одиночные опухолевые клетки при обзорном окрашивании гематоксилином и эозином трудно. Иммуногистохимическое окрашивание на цитокератины в сочетании с EBER-ISH позволяет с высокой точностью визуализировать опухолевые клетки эпителиального происхождения. В 1990 г. A. Burke и соавт. [29] впервые сообщили обассоциации лимфоэпителиоподобной аденокарциномы желудка с EBV. Более 80% раков желудка с лимфоэпителиоподобной морфологией являются EBV-позитивными [9, 19, 30]. Общая частота встречаемости до 2,7% [1].

Карцинома с тканевой реакцией, подобной болезни Крона (carcinoma with Crohn’s disease-like lymphoid reaction), определяется как опухоль с наличием двух или трех лимфоидных фолликулов с активными герминативными центрами в инвазивном крае опухоли, меньшим количеством лимфоцитов, частым формированием тубулярных или железистоподобных структур с минимальной десмоплазией или ее отсутствием [31]. Этот подтип представляет собой промежуточный вариант между лимфоэпителиоподобной карциномой иаденокарциномой обычного строения [16]. Общая частота встречаемости до 2,4% [27].

EBV-ассоциированная аденокарцинома с остеокластоподобными гигантскими клетками (EBV — carcinoma with osteoclast-like giant cells) характеризуется associated-гранулематозной реакцией с формированием небольших кластеров эпителиоидных клеток с наличием гигантских многоядерных клеток, отличающихся от клеток типа Лангханса (Langhans) или Тутона (Touton) и напоминающих по морфологии остеокласты. Общая частота встречаемости — до 0,7%. Наличие гранулематозного воспаления позволяет ряду авторов [24] предположить, что опухолевые клетки эпителиального происхождения продуцируют факторы, которые привлекают гистиоциты и вызывают их слияние в остеокластоподобные гигантские клетки.

EBV-ассоциированный рак желудка, имеющий строение типичной аденокарциномы, обычно описывается как высоко- или умеренно дифференцированная аденокарцинома с вариабельной лимфоцитарной инфильтрацией и может быть классифицирована как аденокарцинома кишечного типа по P. Lauren (см. рис. 2, в)

Рис. 2. Фоновые процессы и основные типы аденокарцином желудка. а — гастрит хронический атрофический антрального отдела желудка, кишечная метаплазия умеренная, воспаление слабое, активность слабая, H. pylori отрицательный. Окраска гематоксилином и эозином, об. ×10; б — гастрит хронический атрофический антрального отдела желудка, кишечная метаплазия умеренная, воспаление слабое, активность слабая, H. pylori отрицательный, окраска гематоксилином и эозином, об. ×20; в — аденокарцинома кишечного типа по P. Lauren, окраска гематоксилином и эозином, об. ×20; г — аденокарцинома диффузного типа по P. Lauren, окраска гематоксилином и эозином, об. ×20.
[32]. Морфологически этот тип опухолей полностью идентичен по строению EBV-негативной аденокарциноме, поэтому только метод EBER-ISH позволяет идентифицировать наличие вируса в опухолевых клетках. Данных о частоте встречаемости этого типа в литературе нет.

EBV-ассоциированный рак желудка на ранних стадиях имеет характерную морфологию «кружевного рисунка» (lace pattern) при малом увеличении — нерегулярные анастомозирующие тубулярные структуры с выраженной или умеренной лимфоцитарной инфильтрацией, что может быть основанием к назначению EBER-ISH.

При изучении маркеров дифференцировки EBV-ассоциированного рака желудка установлено, что половина подобных опухолей характеризуется интенсивной экспрессией муцинов желудочного типа (MUC5AC, MUC6), а другая половина опухолей не экспрессирует муцины желудочного типа и маркеры кишечной дифференцировки (MUC2 и CD10) [16]. Более 80% EBV-позитивных аденокарцином экспрессирует CLDN18 (ген клаудина 18-го типа), а CLDN3 (ген клаудина 3-го типа) экспрессируется только в 5% опухолей. CLDN18 и CLDN3 относятся к семейству белков-клаудинов, которые участвуют в образовании плотных контактов. Экспрессия CLDN18 специфична для нормальной слизистой оболочки желудка и ткани легкого, а CLDN3 экспрессируется в нормальной слизистой оболочке тонкой и толстой кишки и участках кишечной метаплазии и не экспрессируется в нормальной слизистой оболочке желудка (табл. 3).

Таблица 3. Маркеры дифференцировки EBV-ассоциированного рака желудка (по A. Shinozaki, T. Ushiku и M. Fukayama [1, 12, 16, 24, 36] c дополнениями)
Это косвенно свидетельствует о том, что мишенями EBV могут быть клетки-предшественники, которые обладают потенциалом к дифференцировке по желудочному типу. Считается, что дифференцировка по желудочному типу является общим свойством для лимфоэпителиоподобной карциномы и других морфологических подтипов EBV-ассоциированного рака желудка, в то время как в EBV-негативных опухолях экспрессия CLDN3 ассоциирована с морфологией кишечного типа по P. Lauren, а экспрессия CLDN18 ассоциирована с морфологией диффузного типа (см. рис. 2, г) [32].

Независимо от морфологического типа 20—80% от общего числа опухолевых клеток EBV-ассоциированных аденокарцином являются EBV-позитивными, что позволяет ряду авторов [16] говорить об исключительной роли EBV в канцерогенезе, хотя в литературе отсутствует убедительная информация о взаимосвязи гистологических типов, этиологических факторов, анатомической локализации, клеточного фенотипа, генетических или эпигенетических нарушений, поэтому причина описанного выше гистологического разнообразия среди EBV-ассоциированных аденокарцином неизвестна.

Выраженная воспалительная инфильтрация опухолевой ткани является одной из характерных гистологических особенностей EBV-ассоциированных раков желудка. Инфильтрат преимущественно представлен лимфоцитами (CD4+ или CD8+), а также CD68-позитивными клетками [1, 33—35]; часто выраженная инфильтрация опухолевой ткани В-лимфоцитами, плазматическими клеткам или нейтрофилами. Морфологическую диагностику может осложнять наличие в составе инфильтрата клеток Мотта (Mott), напоминающих опухолевые клетки и представляющих собой плазматические клетки с множественными тельцами Русселя (Russell) в цитоплазме [36].

Полиморфный состав внутриопухолевого воспалительного инфильтрата является важным морфологическим признаком EBV-ассоциированного рака желудка, что свидетельствует о высокой иммуногенности EBV, и считается, что именно это свойство определяет хороший прогноз [37].

В качестве предопухолевого или фонового процесса для EBV-ассоциированной аденокарциномы обсуждается глубокий кистозный гастрит (gastritis cystica profunda — GCP), характеризующийся полипоидной гиперплазией и кистозным расширением желез, которые достигают мышечной пластинки либо обнаруживаются в подслизистой основе, что связывают с повреждением мышечной пластинки при гастрэктомии и других оперативных вмешательствах на желудке. EBV часто поражает пострезекционные культи желудка (6—30%) [1], поэтому в зоне анастомозов EBV-ассоциированная аденокарцинома встречается чаще. Показано, что частота выявления EBV-позитивных опухолевых клеток значительно выше при раке желудка, ассоциированном с GCP (31,1%) по сравнению с раком желудка без сопутствующего GCP (5,8%), в связи с чем авторами выдвинута гипотеза, что возникновение GCP может изменять характер воспалительного ответа в слизистой оболочке желудка, однако до сих пор неясно, является ли GCP предопухолевым процессом или нет [38].

Основные характеристики EBV-ассоциированного рака желудка кратко представлены в табл. 4.

Таблица 4. Основные характеристики EBV-ассоциированного рака желудка (по A. Shinozaki, T. Ushiku и M. Fukayama [1, 12, 16, 24, 36] c дополнениями)

Механизм проникновения EBV в В-лимфоциты реализуется через рецептор CD21 (CR2) [39]. Установлено, что при культивировании эпителиальных клеток совместно с EBV-продуцирующими лимфобластоидными клетками заражение эпителиальных клеток происходит значительно быстрее, чем при культивировании с вирусными частицами. В связи с этим контакт эпителиоцитов с лимфобластоидными клетками рассматривается как основная модель проникновения EBV в эпителиальные клетки [40].

Ввиду этого предполагаемого механизма, хронический гастрит может увеличивать вероятность взаимодействия эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка и В-лимфоцитов, а цитокины, продуцируемые клетками воспалительного инфильтрата, могут поддерживать рост клеток желудка, зараженных EBV [41].

В большинстве исследований для изучения роли EBV в канцерогенезе рака желудка использовали метод межклеточного взаимодействия in vitro путем вторичного заражения клеток аденокарциномы желудка. В этих экспериментах использовали линии опухолевых клеток, что не дает возможности ответить на вопрос, может ли EBV непосредственно индуцировать опухолевую трансформацию нормальных эпителиальных клеток либо участвовать в изменении биологических свойств клеток, уже прошедших стадию опухолевой трансформации [42].

В классической вирусологии имеется два термина, которые описывают способы взаимодействия любого вируса с клеткой-хозяином: литический цикл и латентный цикл. Литический цикл — это такое взаимодействие вируса с клеткой, при котором наступает гибель клетки путем разрыва плазматической мембраны с последующим выходом в среду новых вирусных частиц. Латентный цикл — это длительное персистирование вируса внутри клетки в виде нуклеиновой кислоты и комплекса вирусных белков без гибели клетки [43]. Для EBV характерен латентный цикл — длительное присутствие вирусной эписомы в клетках, которая обеспечивает непрерывную экспрессию вирусных белков и других транскриптов. В зависимости от набора экспрессируемых вирусных белков выделяют три типа латентного цикла EBV (табл. 5).

Таблица 5. Типы латентных циклов в EBV-ассоциированных опухолях (по B. Luo и М. Sugiura [42, 55] c дополнениями)

С момента контакта EBV с лимфоцитом или эпителиальной клеткой он надолго закрепляется в ней. Стоит отметить, что EBER-1, EBER-2, EBNA-1 (EBV-determined nuclear antigen) и микроРНК типа BART экспрессируются во всех латентных циклах. Латентный цикл 1-го типа специфичен для лимфомы Беркитта, характеризуется экспрессией EBER-1, EBER-2, EBNA-1, мРНК BART в пораженных клетках. Латентный цикл 2-го типа специфичен для лимфомы Ходжкина, характеризуется экспрессией LMP-1, LMP-2A и LMP-2B (latent membrane protein), а также EBER-1 и EBNA-1. Латентный цикл 3-го типа характеризуется экспрессией всех белков и всех вирусных РНК, встречается редко, в основном в лимфомах, ассоциированных с иммунодефицитами [44].

Считается, что EBV-ассоциированные аденокарциномы желудка занимают промежуточное положение между латентными циклами 1-го и 2-го типа, так как EBER-1, EBNA-1 и мРНК BART экспрессируются всегда, а LMP-1 и LMP-2A — только в половине случаев [42, 45]. Было проведено два исследования, в ходе которых сравнивали профили экспрессии вирусных белков и РНК в EBV-ассоциированных аденокарциномах желудка [46, 47]. Среди всех латентных генов преобладала экспрессия РНК EBER вместе с BART. Экспрессия белков LMP-2A, LMP-2B и EBNA-1 зарегистрирована на низком уровне. Также в ряде случаев обнаружена выраженная траскрипция ранних литических вирусных генов BZLF1 и BRLF1, однако при этом не наблюдали признаков литического повреждения клеток-хозяев [46]. Похожим образом экспрессия BZLF1 обнаружена в клетках рака желудка, которые культивировали in vitro в присутствии EBV, однако в клетках опухоли не развивался литический цикл. Исходя из этих данных, появилась гипотеза о том, что обратимый литический цикл (имеется в виду репликация вирусной эписомы, сопровождающаяся экспрессией ранних литических генов, но не приводящая к развитию литического цикла и гибели клетки), а не латентный цикл может являться основным механизмом амплификации генома EBV в клетках рака желудка [48]. Эта теория хорошо объясняет постоянную персистенцию вируса в клетках аденокарциномы желудка при отсутствии высокого уровня экспрессии белка EBNA-1, который является ключевым вирусным белком, ответственным за репликацию вирусного генома и формирование вирусных эписом.

Функции транскриптов латентных генов EBV в канцерогенезе

Вирусный белок LMP-1 является ключевым фактором канцерогенеза при трансформации B-клеток в автономно пролиферирующие лимфобластоидные клеточные линии. Показано, что экспрессия LMP-1 в клетках аденокарциномы желудка находится на низком уровне [42].

LMP-1 — это вирусный белок, который способен встраиваться в мембрану зараженной клетки и выполнять функцию псевдорецептора [6, 45]. Внутриклеточный домен LMP-1 имеет высокую степень гомологии с рецептором TNF-α и рецептором CD40, что обеспечивает непрерывную передачу сигнала по сигнальным путям NF-kB, PI3K и JNK и приводит к неопластической трансформации зараженных клеток, а также к прогрессии опухолевого роста [49]. В связи с относительно низким уровнем экспрессии LMP-1 в клетках аденокарциномы желудка необходимо рассмотреть возможное участие других вирусных транскриптов в процессе канцерогенеза. Биологические функции других латентных генов EBV кратко представлены в табл. 6.

Таблица 6. Роль латентных генов EBV в патогенезе EBV-ассоциированной аденокарциномы желудка

EBERs. EBERs (Epstein—Barr virus-encoded small RNAs) — малые вирусные РНК, представляющие собой наиболее часто экспрессирующиеся транскрипты генома EBV, обнаружены во всех типах латентных циклов. Считается, что EBERs выполняют следующие функции [59]:

— регуляцию процессов пролиферации клеток;

— усиление резистентности к апоптозу;

— усиление продукции аутокринных факторов роста;

— взаимодействие с белками клетки-хозяина для усиления передачи сигнала по определенным каскадам.

Роль EBERs в патогенезе аденокарциномы желудка изучена недостаточно. D. Iwakiri и соавт. [50] продемонстрировали, что EBV индуцирует экспрессию IGF-1 (insulin-like growth factor 1) в линиях EBV-негативной аденокарциномы желудка, который может выполнять роль аутокринного фактора роста.

Известно, что EBER-1 изменяет экспрессию микроРНК в клетке-хозяине, что приводит к снижению экспрессии E-кадгерина и может быть причиной эпителиомезенхимального перехода в клеточных линиях аденокарциномы желудка [51]. Показано, что EBERs способны усиливать экспрессию IL-6 и активировать белок STAT3, который является белком-посредником в сигнальном пути от рецептора IL-6. Такое воздействие приводит к снижению экспрессии ингибиторов клеточного цикла p21 и p27, что может быть ассоциировано с резистентностью к химиотерапии. EBERs способны индуцировать активацию прометастатических молекул, таких как pFAK (focal adhesion kinase, PTK2 — protein tyrosine kinase 2) и pPAK1 (серин-треонинкиназа, участвующая в ремоделировании цитоскелета) и ингибировать активность антиметастатических белков, таких как RhoGD1 и KAI-1 (CD82 — мембранный гликопротеин) [52]. Считается, что нарушение баланса между этими двумя группами факторов усиливает способность к миграции и метастазированию у клеток EBV-ассоциированного рака желудка.

EBNA-1. EBNA-1 является единственным вирусным белком, который конститутивно экспрессируется во всех типах EBV-ассоциированных опухолей, так как этот белок важен для репликации и стабильной персистенции вирусных эписом (см. табл. 6). Показано, что EBNA-1 способен усиливать геномную нестабильность в клетке-хозяине, что характеризует этот белок как потенциальный онкоген [1], но сведений об участии EBNA-1 в патогенезе аденокарциномы желудка в литературе мало.

Поскольку EBNA-1 является важнейшим белком для амплификации генома EBV и может выполнять функцию онкогена, он становится потенциальной мишенью для таргетной терапии EBV-ассоциированного рака желудка, но низкий уровень экспрессии EBNA-1 ограничивает эти возможности [1].

LMP-2A. Белок LMP-2A экспрессируется в половине случаев EBV-ассоциированной аденокарциномы желудка и в отличие от других латентных генов его роль в канцерогенезе рака желудка хорошо исследована. LMP-2A ингибирует TGFb-индуцированный апоптоз в клеточных линиях рака желудка [56]. Также известно, что клеточные линии с гиперэкспрессией LMP-2A характеризуются увеличением экспрессии белка сурвивина, что опосредовано активацией сигнального пути NF-kB и приводит к подавлению апоптоза [57]. Аналогично показано, что трансфекция LMP-2A в клетки аденокарциномы желудка приводит к усилению пролиферации и ингибированию апоптоза путем увеличиния экспрессии циклина E [60]. Другой возможной функцией LMP-2A является активация сигнального пути Notch, что приводит к нарушению процесса слияния-деления митохондрий путем увеличения экспрессии белка Drp-1 (dynamin-related protein-1) и гиперэкспрессии маркеров эпителиомезенхимального перехода [61].

В дополнение ко всем перечисленным эффектам LMP-2А также способен индуцировать эпигенетические изменения — усиливает фосфорилирование белка STAT3, который активирует транскрипцию ДНК-метилтрансферазы 1-го типа (DNMT1), а гиперэкспрессия DNMT1 приводит к подавлению экспрессии фосфатазы PTEN путем гиперметилирования CpG-островков на промоторе ее гена. Эпигенетические изменения, в том числе и гиперметилирование, рассматриваются в качестве ключевого механизма EBV-индуцированного канцерогенеза в желудке [14].

BARTs представляют собой мультифункциональные транскрипты, которые обнаружены в ксенографтных моделях назофарингеальной карциномы путем анализа библиотек кДНК. Также BART обнаружены в большом количестве и в других EBV-ассоциированных опухолях. Ряд исследователей сообщают о вовлечении BARF1 (BamHI — A rightward frame 1) в процесс канцерогенеза в желудке, так как этот тип транскриптов экспрессируется практически в 100% случаев EBV-ассоциированной аденокарциномы желудка [62]. Трансфекция BARF1 в клетки рака желудка приводит к значительным нарушениям в профиле экспрессии генов, особенно это касается генов, контролирующих процессы пролиферации и апоптоза [58, 63].

Заключение

EBV-ассоциированная аденокарцинома желудка является подтипом рака желудка c характерными клинико-патолого-анатомическими и молекулярными особенностями. Относительная генетическая стабильность опухолевых клеток обусловливает преимущественно высокую степень дифференцировки и хороший прогноз выживаемости.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Данилова Н.В. — e-mail: ndanilova@mc.msu.ru; https://orcid.org/0000-0001-7848-6707

Мальков П.Г. — e-mail: pmalkov@mc.msu.ru; https://orcid.org/0000-0001-5074-3513

Олейникова Н.А. — e-mail: noleynikova@mc.msu.ru; https://orcid.org/0000-0001-8564-8874

Михайлов И.А. — e-mail: imihailov@mc.msu.ru; https://orcid.org/0000-0001-8020-369X

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail