Введение

Инфекция области хирургического вмешательства (ИОХВ) — это инфекция хирургического разреза, органа или полости, возникающая в течение первых 30 дней послеоперационного периода, является опасным осложнением [1, 2]. Выделяют поверхностную и глубокую формы стернальной ИОХВ [1—3]. Частота ИОХВ в кардиохирургии составляет 0,9—20% [3—7]. Послеоперационная летальность при развитии глубоких форм ИОХВ достигает 35% [3, 8]. Затраты на лечение ИОХВ определяются продолжительностью, потребностью в антибиотикотерапии, терапии отрицательным давлением, в ряде случаев повторными вмешательствами и госпитализациями [9, 10].

Основной причиной возникновения ИОХВ в кардиохирургическом стационаре является грамположительная флора, представленная коагулаза-негативными стафилококками (КНС) и Staphylococcus aureus [7, 11]. Грамотрицательные микроорганизмы обычно выявляются реже, хотя в некоторых случаях доминируют в изолятах. Важной особенностью внутрибольничной флоры является развитие факторов резистентности, усложняющих лечение ИОХВ [7, 9].

Антимикробная профилактика (АМП) — это короткий курс антибиотика, назначаемый непосредственно перед началом операции [1, 2, 12]. АМП в кардиохирургии приводит к сокращению частоты ИОХВ, госпитальной летальности, а также затрат на лечение [2, 8, 10, 13]. В действующих рекомендациях предусмотрено назначение цефазолина в виде инъекции или инфузии. В качестве альтернативы могут рассматриваться схемы, усиленные в отношении грамположительной флоры (гликопептиды) или грамотрицательной флоры (цефалоспорины второго и третьего поколения) [2, 12]. Доза антибиотика для АМП не отличается от обычной терапевтической, время назначения для цефалоспоринов — за 30 мин до начала операции, для гликопептидов — за 60 мин до кожного разреза. Продолжительность АМП в кардиохирургии составляет 24—48 ч [2, 12].

АМП является ключевым мероприятием для предотвращения ИОХВ. При этом выбор антибактериального препарата, доза, кратность, адекватная концентрация антибиотика в плазме и тканях, а также продолжительность профилактики остаются источником противоречий [9, 14].

Цель обзора — систематизация литературы, посвященной влиянию антимикробной профилактики на возникновение ИОХВ у взрослых кардиохирургических больных.

Материал и методы

С 01.01.12 по 01.12.22 проведен поиск релевантных источников на русском и английском языках в базах данных MedLine, eBASE, PubMed, Google Scholar с использованием ключевых слов «результаты», «антибиотикопрофилактика», «сердечная хирургия», «инфекция области хирургического вмешательства», «предотвращение инфекции», «outcomes», «antibiotic prophylaxis», «cardiac surgery», «surgical site infection», «infection prevention». В результате поиска найдено 239 источников (рисунок).

Публикации, включенные и исключенные из обзора литературы.

Всего для анализа отобрано 19 публикаций: 2 метаанализа, 2 ретроспективных обсервационных исследования, 10 когортных исследований, 3 псевдорандомизированных исследования (propensity score matching), 2 квазиэкспериментальных (интервенционных) исследования (таблица). В статье также использованы клинические рекомендации и другие источники, содержащие информацию об эффективности и безопасности АМП у пациентов кардиохирургического профиля.

Антимикробная профилактика у кардиохирургических больных

Примечание. ИОХВ — инфекции области хирургического вмешательства; ОПН — острая почечная недостаточность; ИК — искусственное кровообращение; ИСМП — инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи; C. difficile — Clostridium difficile.

Результаты

Выбор антибиотика для антимикробной профилактики

Антимикробная профилактика, усиленная против грамотрицательной флоры

По данным метаанализа, включающего 36 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), статистически значимой разницы в частоты ИОХВ при использовании для АМП цефалоспоринов третьего поколения (цефуроксима) по сравнению с цефазолином не было [8]. При этом использование АМП, усиленной против грамотрицательной флоры, статистически значимо снижает частоту послеоперационной пневмонии и госпитальную летальность от всех причин: ОР 0,68 (95% ДИ 0,51—0,90) и ОР 0,66 (95% ДИ 0,47—0,92) соответственно [8].

По данным исследования 388 кардиохирургических пациентов, выполненного S.-J. Bae и соавт. (2022), частота глубоких форм ИОХВ при использовании цефалоспоринов первого поколения (цефазолина) в качестве АМП статистически значимо ниже — 5,7%, чем при использовании цефалоспоринов третьего поколения (цефиксима) — 16,5%, ОР 1,25 (95% ДИ 1,07—1,91). Продолжительность послеоперационного периода ниже в группе цефазолина — 25,5 сут, чем в группе цефиксима — 29,8 сут (p<0,001). К тому же медицинские расходы в группе цефазолина также оказались ниже: $20,594 по сравнению с $26,488 (p<0,001) [10].

Когортное исследование, выполненное в Швейцарии (21 007 пациентов), продемонстрировало преимущество цефазолина по сравнению с цефуроксимом для профилактики всех форм ИОХВ: ОР 0,64 (95% ДИ 0,49—0,84) (p<0,001). Добавление ванкомицина к цефуроксиму при АМП нивелирует различия. При этом показатели частоты глубоких форм ИОХВ статистически значимо не различались [4].

По данным когортного исследования, выполненного G. Surat и соавт. (2019), статистически значимого преимущества цефуроксима перед цефазолином не было, при этом имелась тенденция к снижению частоты глубоких форм ИОХВ в группе цефазолина [15].

По опубликованным в 2014 г. данным проспективного исследования, цефалоспорины второго поколения продемонстрировали лучшую эффективность по сравнению с цефазолином: ОР 0,7 (95% ДИ 0,52—0,94). Ограничением исследования является микробный пейзаж лечебного учреждения с существенным преобладанием грамотрицательной флоры [9].

Антимикробная профилактика, усиленная против грамположительной флоры

По данным метаанализа, включающего 10 РКИ (4611 пациентов), ИОХВ (в том числе глубокие формы) статистически значимо чаще встречалась в группе гликопептидов, чем в группе цефалоспоринов: ОР 1,83 (95% ДИ 1,25—2,66). Частота послеоперационной пневмонии, бактериемии и послеоперационная летальность в сравниваемых группах статистически значимо не различалась [8].

По данным когортного исследования, включающего 24 393 пациента, которые получали комбинированную АМП (цефазолин и ванкомицин), и 45 414 пациентов, получивших простую АМП (цефазолин), усиление профилактики гликопептидами не сопровождалось ростом частоты клостридиальной инфекции: ОР 0,85 (95% ДИ 0,61—1,19) [16].

В метаанализе, опубликованном A. Saleh и соавт. (2015), не продемонстрированы преимущества гликопептидов перед цефалоспоринами в отношении риска развития ИОХВ, хотя авторы отмечают снижение частоты инфекционных осложнений, вызванных резистентными штаммами энтерококков и стафилококков. При этом использование ванкомицина ассоциировано с дополнительным риском развития респираторных инфекций [5].

По данным когортного исследования, выполненного в США (154 200 пациентов, оперированных в 233 лечебных учреждениях), 59,7% пациентов получили с целью АМП цефазолин, 33,1% пациентов — комбинацию цефазолин + ванкомицин, 7,2% пациентов — только ванкомицин. Использование ванкомицина как адъювантного или изолированного препарата для АМП не увеличивало риск клостридиальной инфекции по сравнению с цефалоспоринами: ОР 1,21 (95% ДИ 0,92—1,60) и ОР 1,39 (95% ДИ 0,94—2,05) соответственно [17].

Исследование, выполненное S. Reineke и соавт. (2018), продемонстрировало эффективность адъювантного использования ванкомицина (1,0 г, продолжительность 48 ч) при АМП цефазолином (1,5 г, продолжительность 48 ч) у пациентов высокого риска. Частота ИОХВ оказалась ниже в группе комбинированной АМП по сравнению с контролем: ОР 0,42 (95% ДИ 0,26—0,67) (p<0,001), так же как и частота инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП) в целом: ОР 0,30 (95% ДИ 0,14—0,62) (p<0,001). У пациентов низкого риска статистически значимые различия при сравнении указанных схем не выявлены [18].

Когортное исследование, выполненное R. White и соавт. (2013), показало, что комбинированная схема АМП (тейкопланин + гентамицин) не приводит к увеличению частоты ИОХВ и острой почечной недостаточности после операции, при этом статистически значимо снижает число случаев клостридиальной инфекции (p<0,05) [19].

Продолжительность антимикробной профилактики

По данным A. Lador и соавт. (2013), более короткие схемы АМП ассоциированы с высокой частотой ИОХВ. Отношение рисков развития ИОХВ выше, если продолжительность АМП ≤24 ч в послеоперационном периоде: ОР 1,83 (95% ДИ 1,25—2,66). Частота послеоперационной пневмонии, бактериемии и послеоперационная летальность от продолжительности АМП не зависели [8].

По данным K. Hamouda и соавт. (2018), статистически значимых различий в частоте ИОХВ, а также других ИСМП при АМП продолжительностью 56 ч и 32 ч не было. Показатели частоты ИОХВ в сравниваемых группах были низкими (1,7% и 2,7% соответственно) [20].

Крупный метаанализ, выполненный S. de Jonge и соавт. (2020), включающий результаты 52 РКИ, не показал преимущества от продолжения АМП после окончания кардиохирургических вмешательств: ОР 0,89 (95% ДИ 0,79—1,00) [21].

Когортное исследование, включающее 5158 пациентов, выполненное K. Kirkwood и соавт. (2018), продемонстрировало существенное увеличение риска развития клостридиальной инфекции при продолжении АМП более 48 ч: ОР 5,3 (95% ДИ 2,6—10,9) (p<0,0001) [22].

По данным J. Poeran и соавт. (2016), продление АМП более 24 ч наблюдалось в 20,9% из 154 200 операций. При анализе выявлено, что увеличение продолжительности АМП статистически значимо ассоциировалось с ростом инфекции, вызванной Clostridium difficile: ОР 1,43 (95% ДИ 1,07—1,92) [17]. C. Gelijns и соавт. (2014) показали, что увеличение продолжительности АМП свыше 48 ч приводит к статистически значимому снижению частоты ИСМП, включая ИОХВ: ОР 1,92 (95% ДИ 1,28—2,88) [9].

По данным ретроспективного исследования, выполненного Е.С. Думаньяном и соавт. (2016), длительность пребывания в отделении интенсивной терапии, длительность послеоперационной госпитализации, частота ИОХВ в группах АМП продолжительностью 24 ч и 72 ч статистически значимо не различались. Частота внутрибольничной пневмонии и частота назначения антибиотикотерапии по окончании антибиотикопрофилактики были статистически значимо выше в группе короткой АМП [23].

Доза, кратность и способ введения препарата

По данным A. Lador и соавт. (2013), увеличение дозы антибактериального препарата для АМП в 2 раза или 3 раза не имеет преимущества перед терапевтическими дозами: ОР 0,79 (95% ДИ 0,32—1,9) [8]. Соблюдение времени назначения АМП являлось предметом когортного исследования 1020 пациентов, выполненного P. Cotogni и соавт. (2017). Отклонение от времени назначения АМП выявлено в 41% всех случаев, включенных в исследование. ИОХВ выявлена в 3% случаев без нарушения протокола (13/436) по сравнению с 15,4% у пациентов с такими нарушениями (47/305) (p<0,0001). Нарушение времени назначения АМП также было независимым фактором риска госпитальной летальности [14].

Несоблюдение времени назначения АМП было независимым фактором риска развития ИОХВ, по данным проспективного когортного исследования. ИОХВ возникли у 206 (8,1%) из 2536 пациентов, получивших АМП в соответствии с протоколом, по сравнению с 14 (13,9%) из 101 пациента, у которых не соблюдено время назначения АМП: ОР 1,8 (95% ДИ 1,0—3,3) (p<0,05) [24].

По данным R. Sommerstein и соавт. (2019), назначение АМП за 30 мин до операции снижает частоту глубоких форм ИОХВ: ОР 0,73 (95% ДИ 0,54—0,98) (p<0,05) по сравнению с назначением АМП за 60—120 мин до операции, вне зависимости от выбора препарата [4].

При сравнении непрерывной инфузии и болюсного введения цефазолина для АМП в кардиохирургии B. Shoulders и соавт. (2016) выявили, что инфузия цефазолина статистически значимо снижала частоту поверхностных (но не глубоких) форм ИОХВ после операций в условиях искусственного кровообращения [25].

Исследование, выполненное J. Trent Magruder и соавт. (2015), продемонстрировало преимущество инфузионного введения цефазолина перед болюсным лишь в отношении инфицирования нижней конечности в области забора аутовены (1,8% по сравнению с 0,3%) (p<0,05). В группе инфузионного введения цефазолина статистически значимо реже встречались респираторные инфекции [26].

Обсуждение

По данным четырех исследований, усиление АМП против грамотрицательной флоры не приводит к уменьшению частоты ИОХВ; по данным двух исследований, цефазолин более эффективен для профилактики раневой инфекции в кардиохирургии (в том числе глубоких форм), чем цефалоспорины третьего поколения [4, 8, 10, 15]. Лишь в одном исследовании цефалоспорины второго поколения дали лучший результат по сравнению с цефазолином на фоне существенного превалирования грамотрицательной флоры в микробном пейзаже лечебного учреждения [9]. При этом цефуроксим может быть более эффективным в отношении профилактики респираторной инфекции [8], а использование цефазолина является оправданным с экономической точки зрения [10].

По данным пяти исследований, усиление АМП против грамположительной флоры не сопровождается уменьшением частоты ИОХВ, при этом гликопептиды, в том числе в комбинации с гентамицином и цефазолином, продемонстрировали сопоставимый с цефалоспоринами профиль безопасности в отношении острого повреждения почек и клостридиальной инфекции [8, 16—19]. Широкое использование ванкомицина в качестве АМП последовательно подвергается критике из-за риска развития резистентности стафилококков [27], а восприимчивость госпитальной микрофлоры к антибиотикам может существенно влиять на эффективность АМП [9].

В большинстве процитированных исследований использованы протоколы АМП согласно существующим рекомендациям [2, 12]. S. Berríos-Torres и соавт. (2014) проанализировали 2 435 703 протокола АМП в 3330 лечебных учреждениях. По данным анализа, 75% всех случаев составила АМП цефалоспоринами, 12% — гликопептидами и 8% — комбинированные протоколы. Доля патогенов, чувствительных к разным протоколам АМП, составила 41—45%, 47—96% и 81—96% соответственно [28]. С другой стороны, в ряде лечебных учреждений широко используются схемы АМП, разрабатываемые с учетом бактериологических данных. По данным J. Ackah и соавт. (2021), всего 11% центров Великобритании и Ирландии учитывают актуальные рекомендации [12, 29]. Препаратами выбора при этом являются пенициллины, в том числе защищенные сульбактамом и в комбинации с аминогликозидами [19, 29, 30]. Нефармакологические методы профилактики ИОХВ (модификация факторов риска, асептика и антисептика, поддержание гомеостаза) позволяют при этом улучшить результаты [29].

В результатах ряда исследований продолжительности АМП показана сопоставимая эффективность коротких схем (≤24 ч) и более продолжительных схем (>24 ч), при этом профиль безопасности коротких схем в отношении развития клостридиальной инфекции и острой почечной недостаточности оказался статистически значимо лучше [8, 17, 20—22]. В одном исследовании показано, что продолжительная АМП (>48 ч) оказалась более эффективной, но это исследование может иметь ограничения из-за особенностей микробного пейзажа лечебного учреждения [9]. Длительные схемы профилактики способствуют снижению частоту послеоперационной пневмонии и потребности в антибактериальной терапии [23].

В двух исследованиях, изучавших способ АМП, выявлена статистически значимо более высокая эффективность инфузии антибиотика по сравнению с болюсным введением, что подтверждается экспериментальными данными [25, 26, 31]. В крупном метаанализе не показаны преимущества более высокой дозы антибиотика для АМП в профилактике ИОХВ у пациентов кардиохирургического профиля [8]. Расчет дозы по массе тела и клиренсу креатинина может улучшать фармакокинетику антибиотиков в плазме и тканях, в том числе во время искусственного кровообращения [6, 32—35]. В трех исследованиях показана важность выбора времени для АМП [4, 14, 24]. Эти данные подтверждаются результатами когортного исследования в абдоминальной, сосудистой хирургии, ортопедии и гинекологии [36].

Нарушения протокола АМП являются независимым модифицируемым фактором риска развития ИОХВ [19, 24]. Результаты эпидемиологического контроля подтверждают эти данные на уровне лечебного учреждения [37], региональном [38] и национальном уровнях [39].

Выводы

1. Цефазолин имеет сопоставимый с цефалоспоринами третьего поколения профиль безопасности и эффективности для антимикробной профилактики в кардиохирургии.

2. Гликопептиды имеют сопоставимый с цефазолином профиль безопасности и могут быть использованы в качестве комбинированной антимикробной профилактики у пациентов высокого риска.

3. Терапевтическая доза антибиотика для антимикробной профилактики в кардиохирургии является эффективной, коррекция по массе тела и (или) клиренсу креатинина может уменьшать частоту инфекционных осложнений.

4. Нарушение времени назначения антимикробной профилактики является независимым фактором риска раневой инфекции.

5. Соблюдение протокола антимикробной профилактики статистически значимо снижает частоту инфекции области хирургического вмешательства, особенно в сочетании с нефармакологическими мероприятиями.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.