Введение

Ряд исследований, проведенных в последние годы, был направлен на изучение различных молекулярных аспектов периферического атеросклероза: эндотелиальной дисфункции и апоптоза, нарушений в системе гемостаза, определение взаимосвязей между активностью факторов свертывания крови и развитием сердечно-сосудистых осложнений [1, 2]. Существует четкая взаимосвязь между изменениями активности факторов внутреннего пути свертывания и развитием венозных тромбоэмболических осложнений, в то время как их связь с заболеваниями коронарных, сонных и периферических артерий вследствие атеросклероза является неоднозначной и не до конца изученной [3—6]. Оценка неблагоприятных исходов атеросклероза, включая инфаркт миокарда (ИМ), определение механизмов их развития с точки зрения коагуляционного звена дисфункции эндотелия и внутреннего пути коагуляции, а также поиск оптимальных способов профилактики осложнений, включая тромботические, остаются объектами пристального интереса ангиологов, кардиологов и сосудистых хирургов [7—9].

В рамках текущей работы была изучена активность фактора фон Виллебранда (vWF) как маркера дисфункции эндотелия, ассоциированного с гиперкоагуляцией и сосудистым воспалением, и факторов свертывания VIII, IX, XI как одних из ключевых параметров системы коагуляции. Изучение активности вышеуказанных факторов у пациентов с периферическим атеросклерозом представляет научный и практический интерес, особенно в контексте их связи с развитием потенциальных осложнений, включая жизнеугрожающие, такие как ИМ. Важность проблемы подчеркивается тем, что в настоящее время активно исследуются и проходят клиническую апробацию новые антикоагулянты, например ингибиторы факторов IX и XI [10—12].

Материал и методы

В открытое проспективное исследование были включены 52 пациента, страдающих перемежающейся хромотой вследствие периферического атеросклероза с поражением артерий нижних конечностей (IIБ ст. по классификации Фонтейна). Средний возраст пациентов составил 61 (55; 66) год; 83% (n=42) пациентов были мужского пола. В течение не менее чем 2 лет до включения в исследование у пациентов отмечалось стабильное течение заболевания (клиника перемежающейся хромоты, не требующей хирургического лечения, отсутствие язвенно-некротических изменений, тромбоза, клинически значимого прогрессирования). В среднем лодыжечно-плечевой индекс на целевой конечности при включении в исследование составил 0,59 (0,42; 0,78). Все пациенты получали оптимальную медикаментозную терапию, включавшую антитромбоцитарные препараты и статины.

Бедренно-подколенная окклюзия выявлена у 35 (67%) больных, подвздошно-бедренная окклюзия — у 10 (19%), подколенно-берцовая окклюзия — у 3 (6%), многоуровневое поражение — у 2 (4%), синдром Лериша — у 2 (4%). Сопутствующие заболевания включали: ИБС (n=10, 19%), постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) (n=3, 6%), сахарный диабет 2 типа (n=3, 6%), гипертоническую болезнь (n=20, 39%).

У всех больных с периферическим атеросклерозом, подтвержденным при помощи ультразвуковых методов исследования и/или ангиографии, при включении в исследование выполняли забор периферической венозной крови для оценки активности vWF, факторов VIII, IX, XI. Активность vWF определяли методикой агглютинации тромбоцитов с использованием реагента VW Reagent («Сименс», Германия). Активность факторов свертывания определяли в плазме крови на коагулометре Сисмекс СА 50 (Япония) с использованием клоттингового метода при помощи указанных ниже реагентов: субстратная дефицитная по VIII фактору плазма, субстратная дефицитная по IX фактору плазма, субстратная дефицитная по XI фактору плазма.

Оценку развития неблагоприятных исходов, включая ИМ, в течение 1 года после включения пациентов в исследование проводили путем сбора анамнеза, физикального обследования, электрокардиографии, ультразвуковых методов исследования, включая эхокардиографию, фиброгастроскопии при наличии показаний.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программы StatSoft Statistica 13.0 (США). Проверка нормальности распределения данных осуществлена при помощи метода Шапиро—Уилка с использованием W-критерия. Результаты проведенной работы представлены в формате Me [НК; ВК], где Me — медиана, НК — нижний квартиль, ВК — верхний квартиль. Метод Спирмена применяли для оценки корреляций. При оценке статистической значимости различий при анализе независимых выборок применяли критерий Манна—Уитни. Критический уровень значимости p принимали за 0,05. Метод бинарной логистической регрессии применяли для оценки возможности прогнозирования неблагоприятных исходов, включая расчет отношения рисков и абсолютных рисков события с использованием таблиц сопряженности.

Результаты и обсуждение

В течение 1 года наблюдения ИМ выявлен у 4 (8%) пациентов, онкологическое заболевание — у 3 (6%). Тромбоза артерий или вен конечностей, инсульта либо летальных исходов не зарегистрировано. Клинически незначимое прогрессирование заболевания, не потребовавшее инвазивных вмешательств, выявлено у 7 (14%) человек.

У больных, включенных в исследование, было отмечено повышение активности vWF до 300% (160; 300) и фактора свертываемости IX до 175% (124; 239) по сравнению с нормальными значениями (70—150%), что, однако, не ассоциировалось с каким-либо из возникших неблагоприятных исходов (p>0,05). Средние значения активности vWF, факторов VIII, IX и XI представлены в таблице.

Средние значения показателей

Отмечали следующие статистически значимые корреляционные связи: между активностью факторов VIII и IX (r=+0,604), VIII и XI (r=+0,578), VIII и vWF (r=+0,32).

Для оценки связи между исследуемыми параметрами и развитием неблагоприятных исходов применяли метод бинарной логистической регрессии.

Согласно полученным результатам, развитие неблагоприятных исходов у пациентов с перемежающейся хромотой вследствие периферического атеросклероза не было достоверно связано с измененной активностью фактора фон Виллебранда, факторов свертываемости VIII и IX.

Результаты бинарной логистической регрессии показали связь между возрастом пациента, активностью фактора свертываемости XI, наличием в анамнезе ПИКС и рисками ИМ. R-квадрат Найджелкерка составил 0,594 (R²=0,594), значимость модели — 0,002 (p=0,002).

Далее было выведено уравнение регрессии:

Z=–21,337+0,0248·X₁+0,038·X₂+4,552·X₃,

где X₁ — возраст (годы); X₂ — активность XI; X₃ — значение, отражающее наличие или отсутствие ПИКС у пациента — бинарная переменная.

Для расчета вероятности исхода (ИМ) применима формула:

P=1/(1+e^–Z),

где P — вероятность развития острого ИМ, e — основание натурального логарифма (число Эйлера), z — показатель, рассчитываемый вышеуказанным образом.

По данным проведенного исследования, у пациентов с активностью фактора XI выше 142% риск ИМ был повышен в 9 раз (ОР 9, 95% ДИ 1,023—79,171).

Так, у 23% пациентов с активностью фактора XI >142% развился ИМ, в то время как данное осложнение было зарегистрировано лишь у 3% пациентов с активностью фактора XI <142% (абсолютный риск 23±12%, 95% ДИ 2—34,8). Индекс потенциального вреда повышенной активности фактора XI 4. Таким образом, вероятность ИМ находилась в прямой зависимости от исходного показателя активности фактора XI: чем выше абсолютные значения активности фактора XI, тем выше вероятность ИМ.

У пациентов с ПИКС риск повторного ИМ был в 2,6 раза выше, чем у пациентов без ПИКС (ОР 2,6, 95% ДИ 1,031—6,599). Абсолютный риск 41±12% (ДИ 95% 18—65). Индекс потенциального вреда ПИКС 3,94.

В литературе представлено несколько потенциальных способов прогнозирования неблагоприятных исходов у пациентов с облитерирующим поражением артерий нижних конечностей вследствие атеросклероза, в том числе ИМ. К примеру, B. Jonelid и соавт. [13] выявили биомаркеры, ассоциированные с периферическим атеросклерозом и острым ИМ: фактор некроза опухоли и его рецепторы, а также ростовой фактор дифференцировки 15 (GDF-15), что может играть важную роль в выявлении пациентов, у которых высокую эффективность может показать противовоспалительная терапия.

Данные по активности факторов свертывания у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями довольно противоречивы. Недавнее исследование, проведенное группой исследователей во главе с A. Small и посвященное изучению менделеевской рандомизации, показало, что генетически детерминированные уровни VIII и vWF, но не факторов XI или фибриногена были ассоциированы с заболеваниями периферических артерий [14]. Как правило, повышенный уровень фактора свертываемости XI ассоциирован с повышенными рисками венозных тромбоэмболических осложнений и ишемического инсульта [15]. Существует информация о том, что фактор XI регулирует патологическое тромбообразование в изъязвленных атеросклеротических бляшках [16].

В нашем исследовании наличие ПИКС в анамнезе, возраст, а также повышенная активность фактора свертываемости XI выступили в качестве прогностических маркеров развития острого ИМ у пациентов с перемежающейся хромотой. Изменение активности vWF, факторов коагуляции VIII и IX не ассоциировалось с какими-либо неблагоприятными тромботическими событиями у пациентов с перемежающейся хромотой.

Исследования последних лет показывают, что ингибирование активности фактора XI может стать новой парадигмой в разработке и применении новых антикоагулянтов, которые смогут снижать риски неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, при этом не вызывая существенного повышения рисков геморрагических осложнений [17]. Понимание влияния активности факторов свертывания, в том числе XI, на течение заболевания и возникновение неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, включая ИМ, у больных с периферическим атеросклерозом может способствовать поиску новых методов лечения и улучшению прогноза.

Заключение

У пациентов со стабильным течением периферического атеросклероза повышена активность vWF и фактора свертываемости IX. Вероятность развития острого ИМ у больных с перемежающейся хромотой находится в прямой зависимости от исходного показателя активности фактора XI: чем выше абсолютные значения активности фактора свертываемости XI, тем выше вероятность развития ИМ. Наличие в анамнезе ПИКС у пациентов с периферическим атеросклерозом увеличивает риски повторного ИМ.

Конфликт интересов

Часть работы выполнена при поддержке исследовательского гранта Европейского общества сосудистых хирургов, часть — за счет бюджета ФГБОУ ВО «РязГМУ» Минздрава России.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.