Введение

Ингаляционная травма (ИТ) возникает в результате вдыхания дыма при пожаре в закрытом помещении. Наиболее значимым является не термический, а химический травмирующий фактор [1, 2]. Химический агент оказывает локальное (слизистая оболочка трахеобронхиального дерева (ТБД) и/или паренхима легких) и/или системное повреждающее воздействие, что зависит от состава вдыхаемой газовой смеси [3]. Некоторые газы, например CO, оказывают системное воздействие на организм, не повреждая дыхательные пути [4, 5]. Воспаление, возникающее в результате локального воздействия, приводит к каскаду реакций и развитию острой дыхательной недостаточности (ОДН) [6—11]. По данным литературы и нашим наблюдениям, начало ОДН нередко бывает отсроченным — в течение 3—5 сут после травмы, при этом в 1-е и на 2-е сутки после травмы ОДН никак себя клинически не проявляет [12—14].

Наиболее частой причиной ОДН при ИТ является обструктивный синдром (70% случаев), реже — паренхиматозная недостаточность (12%) и смешанные формы [15, 16]. Эта особенность ОДН при ИТ часто не позволяет ориентироваться на индекс PaO₂/FiO₂ как показатель легочной дисфункции в ранние сроки ее развития. В некоторых случаях неудачные попытки купировать дисфункцию с помощью консервативных методов, например неинвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) или высокопоточной оксигенотерапии, задерживают начало необходимой инвазивной ИВЛ.

В данной работе, которая является продолжением нашего исследования уровней биомаркеров крови в 1-е сутки после ИТ [17], мы изучили роль биомаркеров в качестве предикторов ОДН, оценили уровни биомаркеров при разных формах ОДН и соотнесли их с показателем PaO₂/FiO₂.

Цель исследования — оценить роль биомаркеров в крови в прогнозе развития ОДН у пациентов с изолированной ИТ.

Материал и методы

В ретроспективное обсервационное одноцентровое исследование включены 74 пациента с ИТ, поступившие в 2020—2022 гг. в отделение реанимации и интенсивной терапии для ожоговых больных ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ».

Всего за это время поступили 100 пациентов с изолированной (без ожогов кожи) ИТ, 26 из них исключены из исследования из-за наличия тяжелой сопутствующей патологии (туберкулез, рак, декомпенсированный сахарный диабет, декомпенсированная сердечная недостаточность, хронический лимфолейкоз, COVID-19), которая могла оказать влияние на результаты исследования.

Все пациенты доставлены в стационар бригадами скорой медицинской помощи в течение 72 (59; 93) мин (от 26 до 134 мин) с момента травмы. Общая характеристика пациентов: возраст 65 (48; 74) лет (от 21 года до 89 лет); мужчин 35 (47%), женщин 39 (53%).

В течение 1-го часа после поступления в стационар у всех пациентов исследовали газовый состав артериальной крови и анализировали кислотно-основное состояние; в первые 24 ч в венозной крови определяли уровень лейкоцитов, C-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина (ПКТ); их референсные интервалы составили: лейкоциты 4—9·10⁹/л, СРБ ≤3,0 мг/л, ПКТ ≤0,05 нг/мл.

В 1-е сутки всем пациентам проводили бронхоскопию с целью установления степени повреждения (ожога) дыхательных путей (ОДП) по ранее разработанной методике [18]. Наличие ОДП подтверждало ИТ. Степень ОДП устанавливали в соответствии с классификацией: 1-я степень — катаральная форма изменений слизистой оболочки ТБД, 2-я — эрозивная, 3-я — язвенная, 4-я — некротическая [19]. ОДП 1-й степени диагностирован у 11 (15%) пациентов, 2-й — у 31 (42%), 3-й — у 32 (43%).

Во время первой бронхоскопии у 19 пациентов взяли смывы со слизистой оболочки ТБД для бактериологического исследования.

В течение 1-х суток всем больным провели рентгенологическое исследование органов грудной клетки в передне-задней проекции.

Диагноз ОДН устанавливали по клиническим признакам: нарастающей одышке, чувству нехватки воздуха, психомоторному возбуждению пациента в сочетании с цианозом кожных покровов, свистящими хрипами при аускультации, участием вспомогательных мышц в дыхании. Как объективное, так и субъективное ухудшение состояния больного в динамике являлось аргументом в пользу начала ИВЛ. В случае отсутствия явных клинических признаков ИВЛ начинали при сатурации ниже 86% (при дыхании атмосферным воздухом), снижении индекса оксигенации (PaO₂/FiO₂) ≤200 или выраженных проявлениях бронхообструктивного синдрома с повышением PaCO₂ выше 50 мм рт.ст. В то же время близкие к нормальным значениям показатели пульсоксиметрии и газов артериальной крови при наличии клинической картины ОДН не исключали начала ИВЛ.

После начала ИВЛ проводили оценку параметров респираторной механики [20]. Тип дыхательной недостаточности определяли по значениям сопротивления дыхательных путей, autoPEEP, статической податливости респираторной системы (C). Паренхиматозную функцию легких оценивали по величине PaO₂/FiO₂. Сопротивление дыхательных путей (R) выше 10 см вод.ст./л/с, обнаружение autoPEEP любого уровня свидетельствовали о бронхиальной обструкции. Снижение PaO₂/FiO₂ ниже 300 расценивали как признак паренхиматозной легочной недостаточности. В тяжелых случаях этот синдром сопровождался снижением C ниже 60 мл/см вод.ст.

Отдельное внимание обращали на уровень PaCO₂. В большинстве случаев гиперкапнию на фоне нормальной минутной вентиляции легких и отсутствия снижения PaO₂/FiO₂ расценивали как признак бронхиальной обструкции. В случаях тяжелых нарушений смешанного типа однозначная трактовка причин гиперкапнии была невозможной.

Статистический анализ выполнен с помощью программы Statistica 13.3 TIBCO Software Inc. Описательная статистика: дискретные данные представлены в виде абсолютных (n) и относительных (%) значений и их 95% доверительных интервалов [95% ДИ]; непрерывные данные представлены в виде медиан (Me), межквартильных размахов (Q₁; Q₃), минимальных и максимальных значений (Min—Max). Для сравнительного анализа применяли критерии Краскела—Уоллиса (K—W), Манна—Уитни (M—W), точный критерий Фишера (ТКФ), критерий χ² в модели логистической регрессии. Рассчитывали отношения шансов (ОШ). С целью выявления предикторов ОДН среди биомаркеров проводили анализ бинарной логистической регрессии. Для проверки адекватности математической модели анализ логистической регрессии дополняли построением математической модели деревьев классификации методом CHAID [21]. Уровень биомаркера-предиктора исследовали с помощью ROC-анализа: определяли его дискриминационную способность, устанавливали оптимальную точку отсечения (cut-off) по максимальной сумме чувствительности и специфичности. Для оценки корректности стратификации пациентов на группы с ОДН и без ОДН методами деревьев классификации и ROC-анализа использовали показатели точности, чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного результата (ПЦПР) и отрицательного результата (ПЦОР); 95% ДИ для долей находили по методу Клоппера—Пирсона. За уровень статистической значимости приняли значение p<0,05, значения p в интервале 0,050—0,100 рассматривали как статистическую тенденцию.

Результаты

У 28 (38%) из 74 пациентов развилась ОДН, при которой потребовалась ИВЛ. У 18 (65%) пациентов ОДН развилась на 1-е сутки, у 6 (21%) — на 2-е, у 4 (14%) — на 3-и (рис. 1). При этом у 4 (14%) пациентов ИВЛ была начата на догоспитальном этапе. При развитии ОДН ведущими респираторными синдромами были: бронхообструкция (БО) — у 13 (46%) пациентов, паренхиматозная недостаточность (ПН) — у 5 (18%) и смешанная форма (СФ) — у 10 (36%) (рис. 2).

Рис. 1. Распределение пациентов по срокам развития острой дыхательной недостаточности.

Рис. 2. Распределение пациентов по ведущему респираторному синдрому.

Мы проанализировали показатель PaO₂/FiO₂ у пациентов при поступлении в стационар в зависимости от ведущего респираторного синдрома, когда у некоторых еще не развилась ОДН. Этот же показатель оценивали и в случаях, когда ОДН не развилась (табл. 1).

Таблица 1. Показатель PaO₂/FiO₂ при поступлении

Показатель PaO₂/FiO₂ у пациентов без ОДН был статистически значимо выше, чем у пациентов с ПН (p<0,001; M—W) и СФ (p<0,001; M—W), и статистически значимо не отличался от показателя у пациентов с БО (p=0,346; M—W). Показатель PaO₂/FiO₂ у пациентов с БО был статистически значимо выше, чем у пациентов с ПН и СФ (p=0,002 и p<0,001 соответственно; M—W), а у пациентов с ПН — статистически значимо выше, чем у пациентов с СФ (p<0,001; M—W).

У 18 пациентов с ОДН, развившейся в 1-е сутки, показатель PaO₂/FiO₂ при поступлении был в пределах 225 (155; 275), от 83 до 422, из них PaO₂/FiO₂ ≥300 был у 4 (22%) пациентов, от 250 до 300 — у 3 (17%) пациентов, от 200 до 250 — у 4 (22%) пациентов, от 150 до 200 — у 2 (11%) пациентов, <150 — у 5 (28%) пациентов (рис. 3).

Рис. 3. Распределение в зависимости от показателя PaO₂/FiO₂ пациентов, у которых острая дыхательная недостаточность развилась в 1-е сутки.

У 10 пациентов ОДН развилась на 2—3-и сутки, показатель PaO₂/FiO₂ при поступлении был в пределах 225 (225; 281), от 215 до 389; из них PaO₂/FiO₂ ≥300 был у 1 (10%), от 250 до 300 — у 2 (20%), от 200 до 250 — у 7 (70%) (рис. 4).

Рис. 4. Распределение в зависимости от показателя PaO₂/FiO₂ пациентов, у которых острая дыхательная недостаточность развилась на 2—3-и сутки.

Таким образом, из 28 пациентов, у которых ОДН развилась в разные сроки, показатель PaO₂/FiO₂ при поступлении в стационар был ≥250 у 10 (36 [19—56]%), а ≥300 — у 5 (18 [6—37]%).

Медианы показателей лейкоцитов, СРБ и ПКТ превышали верхнюю границу референсных интервалов при всех типах ОДН. Сравнение показателей биомаркеров у пациентов с разными типами ОДН показало статистически значимую разницу только по уровню СРБ (табл. 2).

Таблица 2. Показатели биомаркеров у пациентов с разными типами острой дыхательной недостаточности

Примечание. БО — бронхообструкция; ПН — паренхиматозная недостаточность; СФ — смешанная форма; СРБ — C-реактивный белок; ПКТ — прокальцитонин.

Попарное сравнение уровня СРБ у пациентов с разными типами ОДН показало отсутствие статистически значимых различий между показателями у пациентов с БО и СФ (p=0,879; M—W). В то же время у пациентов с БО и СФ уровень СРБ был статистически значимо выше, чем у пациентов с ПН (p=0,006 и p=0,055 соответственно; M—W).

Развитие ОДН связано с превышением верхних значений референсных интервалов СРБ и ПКТ, но не связано с превышением верхнего значения референсного интервала лейкоцитов. Из 74 пациентов уровень лейкоцитов превышал верхнюю границу референсных значений у 55 (74 [63—84]%), из них у 23 (42 [29—56]%) развилась ОДН; у 53 (72 [60—82]%) пациентов уровень СРБ был >3,0 мг/л, у 26 (49 [35—63]%) из них развилась ОДН, а у 36 (49 [37—61]%) пациентов уровень ПКТ был >0,05 нг/мл, из них ОДН развилась у 26 (72 [55—86]%) (табл. 3).

Таблица 3. Связь уровней лейкоцитов, C-реактивного белка и прокальцитонина с развитием острой дыхательной недостаточности

Примечание. ТКФ — точный критерий Фишера; ОДН — острая дыхательная недостаточность; СРБ — C-реактивный белок; ПКТ — прокальцитонин.

Для показателей СРБ и ПКТ проведен анализ логистической регрессии. Показатели СРБ (χ²=10,4; p=0,001) и ПКТ (χ²=54,5; p<0,001) в моделях прогноза ОДН имели высокую значимость. Характеристика коэффициентов уравнения регрессии показывала, что развитие ОДН зависело от уровней СРБ и ПКТ (табл. 4). Однако низкое значение коэффициента регрессии (B) уровня СРБ свидетельствует о незначительном его вкладе в развитие ОДН.

Таблица 4. Характеристика коэффициентов логистической регрессии

Примечание. СРБ — C-реактивный белок; ПКТ — прокальцитонин.

Графическая интерпретация полученных моделей представлена на рис. 5, 6. Качество регрессионной модели, включающей уровень ПКТ, было лучше, чем модели, включающей уровень СРБ: ОШ в модели с ПКТ составило 77, с уровнем СРБ — 6,56, а правильно классифицированных наблюдений в модели с уровнем ПКТ было 89%, с уровнем СРБ — 73%.

Рис. 5. Уравнение и график регрессионной модели, включающей уровень C-реактивного белка.

Рис. 6. Уравнение и график регрессионной модели, включающей уровень прокальцитонина.

Дерево классификации, разделяющее пациентов с ОДН и без ОДН по уровню СРБ, состояло из 3 ветвлений и содержало 4 терминальные вершины, при этом в каждой из них присутствовали неправильно классифицированные наблюдения (рис. 7). Это характеризует математическую модель с включением СРБ как неудовлетворительную, а ее качество проверить невозможно. Значит, СРБ не следует считать предиктором развития ОДН.

Рис. 7. Дерево классификации с включением уровня C-реактивного белка (мг/л).

Дерево классификации, разделяющее пациентов с ОДН и без ОДН по уровню ПКТ, состояло из 1 ветвления и содержало 2 терминальные вершины (рис. 8). Прогностически значимый уровень ПКТ, разделяющий пациентов с ОДН и без ОДН, составил 0,41207 нг/мл (после округления — 0,41 нг/мл), 24 пациента с уровнем ПКТ >0,41 нг/мл были классифицированы моделью как пациенты с ОДН, а 50 пациентов с уровнем ПКТ ≤0,41 нг/мл — как пациенты без ОДН (табл. 5).

Рис. 8. Дерево классификации с включением уровня прокальцитонина (нг/мл).

Таблица 5. Чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов, точность диагностического теста при разных уровнях прокальцитонина

Примечание. С — специфичность; Ч — чувствительность; ПЦПР — прогностическая ценность положительного результата; ПЦОР — прогностическая ценность отрицательного результата; Т — точность диагностического теста; ПКТ — прокальцитонин; ТКФ — точный критерий Фишера.

Проведенный ROC-анализ показал высокую дискриминационную способность ROC-кривой уровня ПКТ — площадь под ROC-кривой составила 0,956 [0,910—1,000], точка отсечения — 0,095 нг/мл (после округления — 0,10 нг/мл). Согласно результатам ROC-анализа, 29 пациентов с уровнем ПКТ ≥0,10 нг/мл классифицированы как пациенты с ОДН, 45 пациентов с уровнем ПКТ <0,10 нг/мл — как пациенты без ОДН (см. табл. 5).

Чувствительность, специфичность, ПЦПР и ПЦОР при разных уровнях ПКТ статистически значимо не различались, при этом точность диагностического теста при точке отсечения уровня ПКТ 0,1 нг/мл была несколько выше, чем при точке отсечения уровня ПКТ 0,41 нг/мл (см. табл. 5).

Вероятность развития ОДН у пациентов с уровнем ПКТ >0,41 нг/мл была выше, чем у пациентов с уровнем ПКТ ≤0,41 нг/мл, в 81 раз (ОШ=81 [15—433]; p<0,001; ТКФ), а вероятность развития ОДН у пациентов с уровнем ПКТ ≥0,10 нг/мл была выше, чем у пациентов с уровнем ПКТ <0,10 нг/мл, в 88 раз (ОШ=88 [18—423]; p<0,001; ТКФ).

Учитывая более высокую точность диагностического теста (91% по сравнению с 89%) и большее значение ОШ (88 по сравнению с 81), уровень ПКТ ≥0,10 нг/мл можно считать прогностически значимым для развития ОДН.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки в 1-е сутки после полученной ИТ выявило пневмонию только у 4 (5 [1—13]%) из 74 пациентов. Бактериологическое исследование смывов со слизистой оболочки ТБД, полученных в 1-е сутки после травмы, у 11 (58 [34—80]%) из 19 пациентов показало отсутствие роста микроорганизмов, а у 8 (42 [20—66]%) пациентов выделены микроорганизмы в низком титре.

Обсуждение

Публикации об исследовании уровней лейкоцитов, СРБ и ПКТ у пациентов с изолированной ИТ нами не найдены. Зарубежные исследователи изучали биомаркеры (интерлейкины, TNF-α) у пациентов с ИТ в сочетании с ожогами кожи [22], у которых патогенетически обоснованно развивается острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) [11], в то время как при изолированной ИТ ведущим респираторным синдромом чаще является БО [15, 16]. ПКТ рассматривают в качестве маркера септической и несептической природы ОРДС [23].

В этом исследовании ОДН развилась у 38% пациентов, что согласуется с ранее полученными нами данными [24]. Время развития ОДН составило до 3 сут после получения травмы. У 36% пациентов, у которых в разные сроки развилась ОДН, при поступлении в стационар индекс PaO₂/FiO₂ был ≥250, а у 18% — ≥300. У 46% пациентов ОДН была обусловлена бронхообструктивным синдромом, у 18% — ПН, у 36% — СФ.

Уровни лейкоцитов и ПКТ статистически значимо не различались у пациентов с разными типами ОДН. При этом уровень СРБ у пациентов с бронхообструктивным синдромом и СФ ОДН был статистически значимо выше, чем у пациентов с ПН. Таких данных в литературе мы не встретили — показатели СРБ и ПКТ у пациентов с ожогами кожи и ИТ исследованы только у пациентов с ОРДС [25].

Ранее нами было установлено, что развитие ОДН связано с превышением референсного интервала ПКТ [17]. Результаты данного исследования показывают, что вероятность развития ОДН была в 9,2 раза и 46,8 раза выше среди пациентов, у которых верхнюю границу референсного интервала превышали СРБ и ПКТ соответственно. Превышающий верхнюю границу референсного интервала уровень лейкоцитов не был связан с развитием ОДН.

Статистический анализ показал, что ПКТ является предиктором развития ОДН, а его уровень ≥0,10 нг/мл — прогностически значимым с точностью 91%.

Повышение сывороточного ПКТ связывают с развитием локальной или генерализованной инфекции [26]. В нашей работе в 1-е сутки после травмы при рентгенологическом исследовании выявлено наличие пневмонии только у 5% пациентов; при бактериологическом исследовании смывов со слизистой оболочки ТБД у 58% пациентов обнаружено отсутствие роста микробов, а у 42% — рост микроорганизмов в низком титре, что позволяет предположить неинфекционную природу повышения уровня ПКТ в 1-е сутки после ИТ у большинства пациентов.

Следует отметить, что еще в прошлом веке при электронной микроскопии обнаружены бронхиальные клетки Кульчицкого (K-клетки), которые рассеяны в бронхиальном дереве вблизи базальной мембраны бронхов и бронхиол. K-клетки относят к дисперсной нейроэндокринной системе организма, они чувствительны к гипоксии и гиперкапнии и могут выполнять паракринную регулирующую функцию [27]. Бронхиальные K-клетки человека содержат кальцитониноподобный полипептид, который иммунологически и химически не отличается от гормона, продуцируемого С-клетками щитовидной железы человека [28]. W. O’Neill и соавт. показали, что у пациентов с ИТ и ожогами кожи уровни иммунореактивного кальцитонина коррелировали со смертностью, потребностью в ИВЛ и объемом легочного шунтирования. Авторы сделали вывод, что уровень иммунореактивного кальцитонина в сыворотке может быть прогностическим показателем исхода ИТ [29].

Мы предполагаем, что выявленная нами концентрация ПКТ ≥0,1 нг/мл как предиктора ОДН у пациентов с изолированной ИТ может быть обусловлена избыточной функцией легочных нейроэндокринных клеток, которые содержат и секретируют иммунореактивный кальцитонин в ответ на вдыхание различных раздражающих веществ.

Выводы

1. Медианы уровней лейкоцитов, СРБ и ПКТ превышали верхние значения референсных интервалов при всех типах ОДН, при этом уровень СРБ был статистически значимо выше при бронхообструктивной и смешанной формах ОДН по сравнению с ПН.

2. Риск развития ОДН связан с превышением верхних значений референсных интервалов СРБ и ПКТ, но не связан с превышением верхнего значения референсного интервала лейкоцитов.

3. Показатель ПКТ является предиктором развития ОДН у пациентов с изолированной ИТ.

Ограничения. ОДН развилась у 28 из 74 пациентов. Число пациентов, стратифицированных по типу дыхательной недостаточности, невелико, поэтому пока не следует утверждать, что найденное нами соотношение уровней биомаркеров окончательно доказано при разных ее типах. Уточнение прогностически значимого уровня ПКТ при развитии ОДН будет достигнуто включением в исследование большего числа пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Жиркова Е.А., Спиридонова Т.Г., Годков М.А.

Сбор и обработка материала — Елисеенкова Е.И., Брыгин П.А., Кашолкина Е.А.

Статистический анализ данных — Жиркова Е.А.

Написание текста — Жиркова Е.А., Спиридонова Т.Г., Сачков А.В.

Редактирование — Петриков С.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.