Введение

Инфекции неонатального периода являются одной из основных причин младенческой заболеваемости и смертности, поэтому их своевременная диагностика с точной верификацией возбудителя является крайне важной задачей интенсивной терапии [1—3].

С целью ранней диагностики инфекции и оптимизации терапии в настоящее время все чаще стали использовать различные биомаркеры, отражающие поражение органов-мишеней, которое и становится причиной развития полиорганной дисфункции.

Наиболее изученным биомаркером, отражающим характер течения инфекционного процесса, является прокальцитонин, уровень которого значительно увеличивается уже спустя 4 ч после воздействия инфекционного агента, достигая максимального значения в течение 6—8 ч. В то же время вопрос о целесообразности его использования в первые 2 сут жизни у новорожденных для диагностики инфекций раннего неонатального периода остается открытым, что связано с большим диапазоном референсных значений в первые часы жизни, особенно у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела [4, 5]. Одной из причин его низкой специфичности является то, что у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом, а также у детей, матери которых имели гестационный сахарный диабет, уровень прокальцитонина также может быть повышен. Именно поэтому в настоящее время прокальцитонин позиционируется не как маркер инфекции, а как критерий эффективности антибактериальной терапии [6].

В качестве маркеров инфекционного процесса также рассматриваются пресепсин, адреномедуллин, противовоспалительные цитокины, сывороточный амилоид А, хемокины и антигены клеточной активности, однако дискуссии о диагностической и прогностической значимости этих маркеров не прекращаются и по сей день [7—11].

К наиболее ранним клиническим проявлениям внутриамниотической инфекции у новорожденных относятся артериальная гипотензия, шок и кардиоваскулярная дисфункция, однако такие же симптомы имеют место при других критических состояниях неонатального периода (например, при дуктус-зависимых врожденных пороках сердца), что свидетельствует о необходимости ранней дифференциальной диагностики причин недостаточности кровообращения.

К современным маркерам сердечной недостаточности относятся натрийуретические пептиды, которые принято учитывать во взрослой практике [12]. Работы по изучению их диагностической ценности у новорожденных единичны, вместе с тем получены данные, подтверждающие, что NT-proBNP обладает высокой чувствительностью и специфичностью при диагностике поражений миокарда у новорожденных с тяжелыми инфекциями [13, 14]. В большинстве случаев в рутинной клинической практике для оценки степени выраженности полиорганной дисфункции у новорожденных используются шкалы NEOMOD и nSOFA, но они имеют ряд недостатков и ограничений [15, 16]. Перспективным представляется исследование концентрации маркеров повреждения миокарда в сочетании с оценкой степени выраженности полиорганной дисфункции с использованием указанных шкал, что позволило бы объективизировать оценку тяжести повреждения сердечно-сосудистой системы и принять правильное решение о ее медикаментозной коррекции.

Цель исследования — изучить динамику содержания маркеров кардиоваскулярной дисфункции у новорожденных с внутриамниотической инфекцией и их влияние на исход заболевания.

Материал и методы

Дизайн — проспективное одноцентровое обсервационное исследование. Одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России (протокол №04/11 от 11 ноября 2021 г.). Родителями детей подписано информированное добровольное согласие на выполнение всех диагностических манипуляций в рамках проспективного одноцентрового исследования.

Пациенты. Обследованы 55 новорожденных с основным диагнозом «внутриамниотическая инфекция», находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) СПб ГБУЗ «Детская городская больница №17 Святителя Николая Чудотворца» в период с 27.02.22 по 19.05.22. Среди пациентов было 19 (34,5%) доношенных и 36 (65,5%) недоношенных детей, при этом преобладали мальчики — 32 (56,2%). Через естественные родовые пути родились лишь 12 (21,8%) детей, в результате оперативного родоразрешения — 43 (78,2%). Средняя оценка по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни 7 баллов. Средняя масса тела при рождении 2220 (1700—3150) г. У 47 (85,4%) детей сопутствующим диагнозом был респираторный дистресс-синдром новорожденных, у 19 (34,5%) детей имела место гипербилирубинемия, у 13 (23,6%) детей установлено гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы легкой степени тяжести.

В зависимости от необходимости инотропной поддержки дети разделены на две группы. В 1-ю группу вошли новорожденные, нуждавшиеся в постоянной инфузии катехоламинов, во 2-ю группу — новорожденные, которым катехоламины не требовались (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика пациентов

Среди пациентов 1-й группы преобладали дети с респираторным дистресс-синдромом и асфиксией, при этом оценка по шкале NEOMOD у них была статистически значимо выше по сравнению с детьми 2-й группы (p=0,00).

Дотацию жидкости проводили из расчета 90 мл на 1 кг массы тела в сутки кристаллоидными растворами с учетом потребности в электролитах. С целью медикаментозной коррекции гемодинамических нарушений использовали добутамин в стартовой дозе 5 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин. При необходимости каждые 15 мин дозу увеличивали на 2—5 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин до достижения целевых показателей артериального давления [17]. Максимальная доза добутамина составляла 15 мкг на 1 кг массы тела в 1 мин. Неинвазивную респираторную поддержку осуществляли аппаратом Medin CNO mini (Hamilton Medical AG, Швейцария). Положительное давление в конце выдоха (PEEP) составляло 6 см вод.ст., стартовая фракция кислорода во вдыхаемой смеси FiO₂ — 0,21%. При низких показателях SpO₂ проводили пошаговое увеличение фракции кислорода в дыхательной смеси до достижения целевых значений SpO₂ 92—95%. Инвазивную искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) проводили аппаратом Babylog 8000 (Drägerwerk AG & Co. KGaA, Германия) со следующими стартовыми параметрами: положительное давление на вдохе составляло 20—22 см вод.ст., PEEP — 5 см вод.ст., частота вдохов — 30—40 в 1 мин.

С момента поступления всем детям проводили антибактериальную терапию, назначенную в родильном доме: ампициллин+сульбактам (ПАО «Красфарма», Россия) и Амикацин (ПАО «Красфарма», Россия). При наличии положительного результата бактериологического исследования лечение назначали с учетом чувствительности микроорганизмов.

Мониторинг показателей частоты сердечных сокращений, неинвазивного артериального давления и сатурации гемоглобина кислородом в пульсирующем кровотоке (SpO₂) осуществляли с помощью системы Infinity Delta XL (Drägerwerk AG & Co. KGaA, Германия). Для диагностики органной дисфункции использовали шкалу NEOMOD.

У всех пациентов оценивали клинический и биохимический анализы крови, показатели кислотно-основного состояния крови и уровень C-реактивного белка. С целью верификации инфекционного процесса и кардиальной дисфункции исследовали концентрацию прокальцитонина и NT-proBNP в крови. Анализ проводили иммунохроматографическим методом с флуоресцентной детекцией на анализаторе флуориметрическом RAMP Reader System (Response Biomedical Corp., Канада). В качестве исхода изучали длительность гемодинамической и респираторной поддержки, продолжительность антибактериальной терапии и лечения в ОРИТ.

Статистический анализ осуществляли с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Проверку данных на соответствие нормальному закону распределения проводили с помощью тестов Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка. В связи с тем, что распределение первичных данных было отличным от нормального, количественные признаки представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (LQ—HQ) [18]. Для сравнительного анализа количественных признаков двух групп использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Сравнение относительных частот внутри двух групп проводили с помощью проверки гипотезы о равенстве относительных частот в двух популяциях. Критическим уровнем значимости p считали значение <0,05. Для корреляционного анализа использовали коэффициент Спирмена.

Результаты

При оценке лабораторных показателей в зависимости от потребности детей в инфузии катехоламинов выявлено, что в 1-е сутки лечения в ОРИТ уровни нейтрофильного индекса, прокальцитонина и C-реактивного белка у пациентов 1-й группы были статистически значимо выше (p=0,0003, p=0,02, p=0,006 соответственно). Уровень NT-proBNP также был значительно выше у детей этой группы (p=0,01), однако в динамике отмечено его статистически значимое снижение (p=0,01). Фракция выброса у детей 1-й группы при поступлении в ОРИТ была низкой и составила 60 (55—64,5)%, однако на 3-и сутки лечения она достигла 69 (66,5—70)% (рис. 1). Концентрация бикарбоната и билирубина у детей 1-й группы была статистически значимо ниже по сравнению с показателями у детей 2-й группы.

Рис. 1. Фракция выброса у пациентов, включенных в исследование.

На 3-и сутки лечения в ОРИТ у детей 1-й группы отмечено снижение нейтрофильного индекса, уровней прокальцитонина и NT-proBNP, что явилось статистически значимым по сравнению с показателями в 1-е сутки. Кроме этого, у них отмечено снижение PaO₂ и HCO₃, что было статистически значимым по сравнению с показателями у пациентов 2-й группы (табл. 2).

Таблица 2. Показатели лабораторного обследования в зависимости от потребности в постоянной инфузии катехоламинов

Выявлены статистически значимые умеренные прямые корреляционные зависимости между оценкой по шкале NEOMOD, уровнями NT-proBNP, прокальцитонина, C-реактивного белка и нейтрофильным индексом (табл. 3). Особого внимания заслуживает наличие корреляционной зависимости между уровнями NT-proBNP и прокальцитонина, которая была достаточно сильной (R=0,62; p=0,00).

Таблица 3. Корреляционные зависимости между клинико-лабораторными показателями

При анализе исходов лечения установлено, что дети 1-й группы нуждались в более длительной поддержке жизненно важных функций и лечении в ОРИТ, что явилось статистически значимым (табл. 4).

Таблица 4. Исходы лечения в ОРИТ

Примечание. ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.

С помощью ROC-анализа выявлено, что оценка по шкале NEOMOD и концентрация NT-proBNP обладают приблизительно одинаковой ценностью при прогнозировании длительности лечения в ОРИТ и не имеют статистически значимых различий (табл. 5, рис. 2).

Таблица 5. Значимость клинико-лабораторных признаков для прогнозирования длительности лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии при поступлении

Рис. 2. Значимость признаков при прогнозировании длительности лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Обсуждение

Полученные данные демонстрируют увеличение концентрации NT-proBNP в плазме крови у новорожденных, нуждавшихся в медикаментозной коррекции гемодинамических нарушений, что свидетельствует о наличии выраженной кардиальной дисфункции. При динамическом наблюдении отмечалось статистически значимое снижение уровня данного пептида к 3-м суткам лечения, что указывает на эффективность проводимого лечения. Аналогичные результаты получены И.Н. Масленниковой и соавт., однако в это исследование включены только доношенные новорожденные с врожденными пороками сердца [19].

У новорожденных, нуждавшихся в инотропной поддержке, отмечено повышение нейтрофильного индекса, уровней C-реактивного белка и прокальцитонина, а также получена более высокая оценка по шкале NEOMOD, что свидетельствует о наличии выраженной полиорганной дисфункции инфекционного генеза, которая и явилась причиной более длительного лечения в ОРИТ.

Y. Zhang и соавт. (2019) также установили диагностическую значимость NT-proBNP в совокупности с другими маркерами инфекционного процесса (прокальцитонином, интерлейкином (ИЛ)-6) у взрослых пациентов с сепсисом, находящихся в ОРИТ, при этом увеличение концентрации NT-proBNP ассоциировалось с тяжестью инфекционного процесса и летальным исходом [20].

Результаты нашего исследования сопоставимы с данными E. Harada и соавт., T. Tanaka и соавт., которые объясняют повышение уровня NT-proBNP экспрессией гена, регулирующего синтез BNP, под влиянием ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли α [21, 22].

Отдельно следует отметить, что сегодня не существует универсального высокочувствительного и специфического биомаркера, позволяющего однозначно верифицировать полиорганную дисфункцию и установить первичную причину ее развития. Диагностическая и прогностическая значимость отдельно взятых клинических и лабораторных признаков невелика, что свидетельствует о необходимости комплексной оценки клинической картины и всех данных лабораторного обследования [23—25].

Выводы

1. NT-proBNP является высокочувствительным маркером кардиоваскулярной дисфункции у новорожденных с внутриамниотической инфекцией.

2. Выявлена статистически значимая прямая корреляционная зависимость между уровнями NT-proBNP, прокальцитонина, C-реактивного белка, нейтрофильным индексом и оценкой по шкале NEOMOD у новорожденных с внутриамниотической инфекцией, нуждающихся в инотропной поддержке.

3. Комплексная интерпретация концентраций прокальцитонина, C-реактивного белка, NT-proBNP и оценки по шкале NEOMOD позволяет установить тяжесть течения инфекционного процесса и степень выраженности кардиоваскулярной дисфункции.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Александрович Ю.С., Павловская Е.Ю.

Сбор и обработка материала — Павловская Е.Ю.

Статистический анализ данных — Быков Ю.В., Пшениснов К.В.

Написание текста — Павловская Е.Ю., Пшениснов К.В.

Редактирование — Александрович Ю.С., Пшениснов К.В.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.