Введение
Частота тромботических осложнений у детей в настоящее время неуклонно растет [1] и за последние два десятилетия в педиатрической практике увеличилась на 30—70% [2, 3]. Одним из наиболее частых проявлений тромботических осложнений является посттромботический синдром, распространенность которого достигает 40% [4]. Определены и другие последствия тромботических осложнений: легочная гипертензия (при тромбоэмболии легочной артерии), атрофия почек (при тромбозе почечных вен), необратимое поражение центральной нервной системы (при поражении церебральных сосудов), рецидивирующий тромбоз, при которых вероятность летального исхода крайне высока, что свидетельствует о необходимости их своевременной и обоснованной профилактики как у взрослых, так и у детей [5, 6].
Особенности системы гемостаза у детей свидетельствуют о необходимости применения обоснованных схем профилактики тромботических осложнений с учетом возраста пациента, однако число исследований, посвященных данной проблеме в педиатрической практике, невелико, что и явилось основанием для выполнения настоящей работы.
Цель исследования — пронализировать факторы риска, современные методы профилактики и лечения тромботических осложнений у детей в критическом состоянии.
Материал и методы
Проведен анализ 65 публикаций, доступных в реферативных базах данных PubMed и Российский индекс научного цитирования, за период с 2017 по 2022 г. С целью поиска использовали ключевые слова «thromboprophylaxis», «thromboembolism», «intensive care units», «critical care», «pediatric», «тромбозы у детей», «тромбопрофилактика у детей». На первом этапе отобраны все публикации, посвященные тромботическим осложнениям у детей и методам их профилактики. На втором этапе проведен анализ 73 публикаций, отражающих современные методы профилактики тромбозов у детей в критическом состоянии. Работы, посвященные профилактике тромботических осложнений в неонатальном периоде и после кардиохирургических вмешательств, исключены, поскольку пациенты с данной патологией редко встречаются в педиатрических отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) многопрофильных неспециализированных стационаров.
Результаты
Риск развития тромботических осложнений наиболее высок у детей первого года жизни и старше 12 лет [7, 8]. У детей первых лет жизни причиной тромбообразования может быть врожденная тромбофилия, в частности дефицит белков C и S, мутация гена фактора V (Лейдена), которые в педиатрической практике встречаются в 8,8—16,0% случаев при тромбозе глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии [9]. В раннем возрасте тромбозы чаще всего являются катетер-ассоциированными [10, 11].
Катетер-ассоциированные осложнения составляют 10% от всех тромбозов глубоких вен у взрослых и 50—80% у детей [12, 13]. У пациентов ОРИТ они диагностируются в 22—32% случаев и достигают 50% от всех катетер-ассоциированных осложнений [14—16]. Частота катетер-ассоциированных тромбозов (КАТ) составляет 2,6—3,4 случая на 1000 катетеро-дней и достигает 50% случаев у детей — носителей устройств длительного сосудистого доступа [17—20]. У новорожденных 90% тромботических осложнений являются катетер-ассоциированными [21].
Выделяют три типа катетер-ассоциированных осложнений: тромбоз катетера, КАТ (тромбоз вены в месте установки катетера) и катетер-индуцированный тромбоз (наличие тромботических масс в близлежащих некатетеризированных сосудах).
Универсальными триггерами тромбозов у всех возрастных групп являются дегидратация тяжелой степени, проведение инвазивной искусственной вентиляции легких и вазопрессорной поддержки [9, 21—29]. У детей старшего возраста основными факторами риска КАТ являются ожирение, инфекция, иммобилизация, травма, хирургическое вмешательство и онкологические заболевания [7]. Травматические повреждения также являются значимым фактором риска развития тромботических осложнений, причем за последние годы их количество в педиатрической практике значительно увеличилось [29, 30]. В то же время частота тромботических осложнений в ортопедии невелика и составляет лишь 1:500—1:1000 [29—31]. При тяжелой термической травме риск тромбозов значительно увеличивается, особенно при большой площади поражения, наличии центрального венозного катетера (ЦВК), раневой инфекции и избыточной массы тела [32].
Одной из причин тромботических осложнений у детей является сепсис. Повреждение эндотелиоцитов может привести к нарушению свертываемости крови, ухудшению микроциркуляции и к полиорганной дисфункции [33]. Воспаление ведет к усилению коагуляции и ингибирует фибринолиз, при этом гиперкоагуляция индуцирует воспалительную реакцию и формирует ось «коагуляция — воспаление» [34, 35]. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови является наиболее частым осложнением сепсиса [36]. Повышенной склонностью к тромботическим осложнениям сопровождается и COVID-19 [37].
Тромботические осложнения при воспалительных заболеваниях кишечника встречаются редко. В большинстве случаев они отмечаются при язвенном колите и неуточненных воспалительных заболеваниях кишечника во время рецидива [38]. В то же время у детей, нуждающихся в длительном парентеральном питании, вероятность развития тромботических осложнений крайне высока, причем в ряде случаев именно они определяют тяжесть состояния и исход заболевания, поскольку могут явиться причиной таких жизнеугрожающих состояний, как тромбоэмболия легочной артерии, синдромы верхней и нижней полых вен [19]. Факторами риска развития КАТ у пациентов данной категории являются полное парентеральное питание, наличие тромбозов в анамнезе, возраст младше 1 года и другие [39—42]. Одним из наиболее существенных факторов риска является и необходимость в проведении многочисленных гемотрансфузий у детей, нуждающихся в массивных хирургических вмешательствах, что особенно справедливо для пациентов с врожденными пороками сердца [43]. Основные факторы риска и особенности тромботических осложнений у детей в зависимости от основного заболевания представлены в табл. 1 [27].
Таблица 1. Факторы риска венозных тромботических осложнений у детей
| Фактор риска | Особенности тромботических осложнений |
| Возраст | Риск тромботических осложнений наиболее высок у детей первого года жизни и в постпубертатном периоде |
| ЦВК | >90% случаев ВТО у новорожденных; >33% других случаев; риск тромбозов наиболее высок при катетеризации бедренных вен (бедренная > подключичная > яремная); при использовании катетеров PICC line вероятность тромботических осложнений существенно возрастает |
| Хирургическое вмешательство длительностью более 90 мин в течение последних 14 дней | Частота выявления тромботических осложнений составляет 10—15% |
| Злокачественные новообразования | Частота выявления тромботических осложнений составляет 25%; риск тромбозов увеличивается в 2 раза; максимальная степень риска отмечается при остром лимфобластном лейкозе |
| Инфекция, сепсис | Встречаются более чем в 33% случаев; могут быть ассоциированы с ЦВК |
| Политравма, ожоги | Частота выявления тромботических осложнений составляет около 10%; риск тромбообразования наиболее высок при спинальной травме, повреждениях костей таза и нижних конечностей |
| Лекарственные средства | Химиотерапия (аспаргиназа); парентеральное питание (может быть связано с наличием ЦВК); кортикостероиды |
| Неподвижность (более 48 ч) | Уменьшение двигательной активности по сравнению с исходным уровнем (оценка по шкале Braden <2 баллов); развитие тромбов отмечается в 25% случаев длительного постельного режима |
| Врожденная тромбофилия | Фактор V (Лейдена); дефицит антитромбина III; дефицит протеинов C/S; увеличение уровня фактора VIII |
| Приобретенная тромбофилия | Нефротический синдром; антифосфолипидный синдром; заболевание соединительной ткани; мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19 |
| Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) | Увеличивает частоту венозных тромботических осложнений |
| Заболевания сердца | Врожденный порок сердца; кардиохирургическое вмешательство |
| Воспалительное заболевание кишечника | Чаще всего тромбообразование отмечается при язвенном колите, реже при болезни Крона |
Примечание. ВТО — венозные тромбоэмболические осложнения; ЦВК — центральный венозный катетер; ИМТ — индекс массы тела.
Стратификация рисков и рекомендации по медикаментозной профилактике тромбообразования у детей
Наиболее распространенные методы профилактики тромбозов у детей представлены в табл. 2, при этом механическая профилактика показана большинству детей с умеренным или высоким риском тромботических осложнений [5]. С целью предотвращения тромбозов нижних конечностей применение устройств последовательной компрессии предпочтительнее компрессионных чулок, за исключением случаев имеющегося тромба, когда возможно использование только последних [44].
Таблица 2. Профилактика тромбозов в зависимости от категории риска [5]
| Риск кровотечения | Количество факторов риска тромботических осложнений | ||
| 0—1 | 2 | ≥3 | |
| Низкий риск кровотечения | Ранняя мобилизация | Ранняя мобилизация; механическая профилактика | Ранняя мобилизация; механическая профилактика |
| Средний риск кровотечения | Ранняя мобилизация | Ранняя мобилизация; механическая профилактика | Ранняя мобилизация; механическая профилактика ± фармакологическая профилактика |
| Высокий риск кровотечения | Ранняя мобилизация | Ранняя мобилизация; механическая профилактика | Ранняя мобилизация; механическая профилактика |
В педиатрических ОРИТ Российской Федерации с целью профилактики тромботических осложнений широко распространено введение нефракционированного гепарина в растворы для поддерживающей инфузии из расчета 1 Ед/мл, но не более 500 ЕД за 6 ч, однако необходимость его назначения является предметом обсуждения [45—47].
Самый эффективный способ профилактики КАТ глубоких вен — избегать необоснованной катетеризации центральных вен, поскольку в данном случае вероятность посттромботического синдрома увеличивается в 2 раза [3, 48].
В систематическом обзоре, выполненном экспертами Cochrane Collaboration, и метаанализе оценены два рандомизированных клинических исследования, в которых изучалась эффективность применения низкомолекулярных гепаринов с целью профилактики КАТ глубоких вен. Существенные различия в зависимости от назначения низкомолекулярных гепаринов не выявлены, однако недавние исследования показали, что низкомолекулярные гепарины все же могут обеспечить эффективную профилактику КАТ глубоких вен [49].
В частности, в исследовании CRETE (2021) продемонстрировано снижение частоты КАТ глубоких вен как с клиническими проявлениями, так и без них (отношение рисков (ОР) 0,55; 95% ДИ 0,24—1,11) при профилактическом использовании низкомолекулярных гепаринов [50]. Межгрупповые различия по частоте клинически значимых кровотечений, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, длительности лечения в ОРИТ и стационаре, а также смертности не выявлены. Анализ post hoc позволил установить, что низкомолекулярные гепарины не оказывают влияния на частоту развития тромбоза у детей младшего возраста, однако у детей старшего возраста снижение риска было значительным (ОР 0,24; 95% ДИ 0,04—0,82) [51]. Дети, нуждающиеся в катетеризации магистральных сосудов, у которых ранее диагностирован КАТ глубоких вен, являются группой риска в связи с высокой вероятностью рецидива, поэтому вторичная профилактика тромбообразования у них абсолютно оправданна. Авторы полагают, что профилактика тромбообразования наиболее эффективна, если она начата спустя сутки после катетеризации магистральной вены [50].
H.H. Clark и соавт. (2022) установили, что у детей, которым проводилась медикаментозная профилактика тромботических осложнений, отмечалась относительно низкая вероятность рецидива тромбоза по сравнению с теми, кто не получал антикоагулянтов, однако зависимости между частотой тромбоза и целевыми показателями системы гемостаза не было. Корреляция между дозой антикоагулянта и частотой кровотечений также отсутствовала [52].
При тяжелых травматических повреждениях профилактика тромбозов показана пациентам постпубертатного возраста с оценкой тяжести травмы по шкале Injury Severity Scale >25 баллов при условии низкой вероятности кровотечения [53]. Медикаментозная профилактика при тяжелой термической травме признана целесообразной у подростков с ожоговой поверхностью более 20% от площади тела [27].
В последние годы появляется все больше доказательств того, что низкомолекулярные гепарины могут быть более эффективными при необходимости снижения риска тромботических осложнений по сравнению с нефракционированным гепарином при политравме как у взрослых, так и у детей [54—56]. При ортопедических операциях факторами риска, свидетельствующими о необходимости медикаментозной профилактики тромбозов, являются длительность операции более 120 мин, осложненное или повторное хирургическое вмешательство [29]. Наличие септической эмболии легких (septic pulmonary embolism — SPE), которая представляет собой специфический вариант легочной эмболии с выделением Staphylococcus aureus из крови, является основанием для назначения короткого курса антикоагулянтов [57, 58].
При воспалительных заболеваниях кишечника назначение антикоагулянтов также оправданно. В частности, E. Story и соавт. (2021) продемонстрировали эффективность и безопасность антикоагулянтной профилактики при тяжелом течении язвенного колита у детей, существенных различий в концентрации гемоглобина и потребности в гемотрансфузии в зависимости от применения эноксапарина не было [59].
При тяжелом течении COVID-19 или мультисистемном воспалительном синдроме, ассоциированном с COVID-19, у детей целесообразна профилактика тромбообразования путем назначения эноксапарина в дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела каждые 12 ч или нефракционированного гепарина в дозе 10—15 МЕ на 1 кг массы тела в час [60].
Подходы к медикаментозной профилактике КАТ у детей, нуждающихся в парентеральном питании, в разных странах существенно различаются. По данным австралийских исследователей, применение низкомолекулярных гепаринов и антагонистов витамина K позволяет снизить риск тромбообразования без увеличения риска кровотечений [17, 61].
По данным ряда авторов, частота катетер-ассоциированных инфекций кровотока на фоне применения антикоагулянтов значительно снижается, вместе с тем рутинное применение низкомолекулярных гепаринов у пациентов, нуждающихся в длительном парентеральном питании, представляется нецелесообразным, поскольку при отсутствии лабораторного контроля имеется высокий риск кровотечений [42, 61]. Однако низкомолекулярные гепарины у детей с кишечной недостаточностью и тромбозом центральных вен являются «золотым стандартом» для лечения и вторичной профилактики тромбозов, при этом они демонстрируют бóльшую эффективность по сравнению с нефракционированным гепарином [42, 54, 62, 63]. Длительная вторичная антикоагулянтная профилактика с использованием низкомолекулярных гепаринов снижает частоту вторичных тромбозов и показана у детей с тромботическими осложнениями, нуждающихся в длительном парентеральном питании [62, 64].
Для оценки целесообразности медикаментозной профилактики тромботических осложнений у детей, нуждающихся в парентеральном питании, следует принимать во внимание следующие рекомендации:
1. Использование туннелированных катетеров и порт-систем снижает риски тромботических осложнений по сравнению с использованием стандартных центральных венозных катетеров [15, 41].
2. Частота катетер-ассоциированных тромботических осложнений значительно ниже при катетеризации глубоких вен шеи по сравнению с бедренным доступом [41].
3. Вероятность развития тромбоза коррелирует с частотой катетер-ассоциированных инфекций кровотока, что свидетельствует о необходимости тщательной профилактики инфекционных осложнений [19, 41].
4. Строгое соблюдение правил асептики и антисептики при катетеризации магистральных сосудов и уходе за ЦВК, в том числе с использованием методики aseptic non-tuch technic, позволяет снизить частоту тромботических осложнений [15, 41, 63].
5. Использование ЦВК более 14 сут увеличивает риск тромбообразования в 3 раза и является основанием для медикаментозной профилактики тромбозов или установки катетера длительного применения — PICC line, туннелированного катетера [15].
6. При необходимости длительного (более 90 дней) парентерального питания и риске многократных замен ЦВК целесообразна максимально ранняя установка туннелированного ЦВК / порт-системы, однако лишь после полного купирования инфекционного процесса и получения отрицательной гемокультуры.
7. Наличие первичной тромбофилии (в особенности мутации Лейдена), а также врожденного дефицита естественных антикоагулянтов (протеинов С и S) относится к факторам раннего и высокого риска КАТ магистральных вен [41, 65]. Гетерозиготная мутация в гене фактора V (Лейденовская мутация) увеличивает риск тромбоза в 7 раз; носительство гомозиготного полиморфизма фактора V или мультигенной тромбофилии повышает вероятность тромбоза в 20—100 раз и более в зависимости от количества дефектных генов и уровня естественных антикоагулянтов [41, 65]. В последнем случае рекомендуется постоянная антикоагулянтная терапия. В случае повторных КАТ рекомендуется обследование ребенка на наличие наследственной тромбофилии [66].
8. Гиповолемия, сопровождающаяся сладжем крови, увеличивает частоту КАТ, поэтому своевременная коррекция гемодинамических нарушений у детей с кишечной недостаточностью, в особенности при синдроме короткой кишки, является основным методом профилактики тромботических осложнений.
Применение гепарина при тромботических осложнениях у детей
При тромботических осложнениях нефракционированный гепарин назначают, исходя из значений активированного частичного тромбопластинового времени (табл. 3) [67].
Таблица 3. Применение нефракционированного гепарина при тромботических осложнениях
| Активированное частичное тромбопластиновое время, с | Анти-Xa-активность, МЕ/мл | Болюс, МЕ/кг | Прекращение введения, мин | Изменение дозы |
| <50 | <0,1 | 50 | 0 | +20 |
| 50—59 | 0,1—0,34 | 0 | 0 | +10 |
| 60—85 | 0,35—07 | 0 | 0 | 0 |
| 86—95 | 0,71—0,89 | 0 | 0 | –10 |
| 96—120 | 0,9—1,2 | 0 | 30 | –10 |
| >120 | >1,2 | 0 | 60 | –15 |
Эффективность нефракционированного гепарина существенно снижается при дефиците антитромбина III, который нередко встречается у пациентов, длительно находящихся в ОРИТ.
Показания к назначению антитромбина III следующие:
1) активность антитромбина III менее 30% у новорожденных;
2) активность антитромбина III менее 50% у детей начиная с 1-го месяца жизни;
3) активность антитромбина III неизвестна или менее 50% при терапии артериальных тромбозов, тромбоза основного ствола воротной вены, синдрома верхней полой вены, тромбоза венозных синусов, окклюзии нижней полой вены, почечных вен, при других угрожающих тромбозах;
4) недостаточная клиническая и лабораторная эффективность терапии гепаринами;
5) клиническая картина фульминантной пурпуры (если причина не выявлена или не связана с изолированным дефицитом протеинов С или S).
Низкомолекулярные гепарины обладают рядом преимуществ, обусловленных меньшей частотой остеопороза и гепарин-индуцированной тромбоцитопении, однако следует помнить, что при нарушении функции почек происходит снижение их клиренса [68—71]. Одним из недостатков этих препаратов является и то, что при кровотечении активность протамина сульфата достаточно мала и не превышает 60% [72].
Именно поэтому у пациентов ОРИТ, имеющих абсолютные показания к профилактике тромбозов, острое почечное повреждение, сочетающееся с высоким риском геморрагических осложнений, применение нефракционированного гепарина более оправданно, учитывая его относительно короткое время полувыведения и бóльшую активность протамина сульфата.
Использование низкомолекулярных гепаринов в Российской Федерации имеет ряд ограничений, основным из которых является противопоказание к их использованию в педиатрической практике, бóльшая часть из них применяется off-label. Дозы низкомолекулярных гепаринов, используемых у детей, представлены в табл. 4 [67].
Таблица 4. Дозы низкомолекулярных гепаринов у детей
| Показания к назначению | Доза | |
| Ревипарин натрия (кливарин) | ||
| Стартовое лечение | <5 кг | 150 МЕ/кг 2 раза в сутки |
| >5 кг | 100 МЕ/кг 2 раза в сутки | |
| Стартовая профилактика | <5 кг | 50 МЕ/кг 2 раза в сутки |
| >5 кг | 30 МЕ/кг 2 раза в сутки | |
| Эноксапарин натрия (клексан, гемапаксан) | ||
| Стартовое лечение | <2 мес | 1,5 мг/кг 2 раза в сутки |
| >2 мес | 1,0 мг/кг 2 раза в сутки | |
| Стартовая профилактика | <2 мес | 1,5 мг/кг 1 раз в сутки |
| >2 мес | 1,0 мг/кг 1 раз в сутки | |
| Далтепарин натрия (фрагмин) | ||
| Стартовое лечение | <2 мес | 150 МЕ/кг 2 раза в сутки |
| >2 мес | 100 МЕ/кг 2 раза в сутки | |
| Стартовая профилактика | <2 мес | 150 МЕ/кг 1 раз в сутки |
| >2 мес | 100 МЕ/кг 1 раз в сутки | |
| Тинзапарин натрия | ||
| Стартовое лечение | <2 мес | 275 МЕ/кг |
| 2—12 мес | 250 МЕ/кг | |
| 1—5 лет | 240 МЕ/кг | |
| 5—10 лет | 200 МЕ/кг | |
| 10—16 лет | 175 МЕ/кг | |
| Стартовое лечение. Стартовая профилактика | <2 мес | 75 МЕ/кг |
| 2—12 мес | 75 МЕ/кг | |
| 1—5 лет | 75 МЕ/кг | |
| 5—10 лет | 75 МЕ/кг | |
| 10—16 лет | 50 МЕ/кг | |
J. Sol и соавт. (2021) также продемонстрировали эффективность и безопасность применения надропарина у доношенных и недоношенных новорожденных с венозными тромбоэмболическими осложнениями. На первом этапе исследования лечебная доза надропарина составила 85 МЕ на 1 кг массы тела каждые 12 ч, в дальнейшем она была увеличена до 150—180 МЕ на 1 кг массы тела 2 раза в сутки. Средняя терапевтическая доза составила 197 МЕ на 1 кг массы тела 2 раза в сутки [73]. После введения первых двух-трех доз низкомолекулярного гепарина оценивается уровень анти-Xa-активности, на основании чего принимается решение о необходимости коррекции терапии (см. табл. 3).
Заключение
Достижения интенсивной терапии критических состояний у детей привели к увеличению выживаемости пациентов с тяжелыми заболеваниями, которые ранее были несовместимы с жизнью, что способствует увеличению распространенности венозных тромботических осложнений и диктует необходимость их своевременной профилактики. Однако в настоящее время схемы профилактики тромботических осложнений у детей существенно различаются, начиная от рутинного назначения «всем» до полного отказа из-за риска кровотечения и отсутствия убедительных данных о выборе конкретного препарата в педиатрической практике.
Крайне важной представляется разработка эффективного и безопасного алгоритма профилактики тромботических осложнений у детей, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, в основу которого будет положена стратификация пациентов по степени риска, позволяющая оптимизировать фармакологическую терапию.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Цыганков А.Е., Александрович Ю.С., Лекманов А.У., Афуков И.И.
Сбор и обработка материала — Цыганков А.Е., Горохов Д.В., Костомарова Е.А.
Написание текста — Цыганков А.Е., Костомарова Е.А.
Редактирование — Александрович Ю.С., Лекманов А.У., Афуков И.И.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.