Введение
Пожилые пациенты, перенесшие длительные травматичные операции на органах брюшной полости, заведомо имеют больший риск неблагоприятного исхода и развития послеоперационных осложнений [1, 2]; в значительной мере это связано с более высоким индексом коморбидности и индексом немощности (Frailty Index — FI) [1, 3]. Тем не менее количество хирургических вмешательств у данной категории больных значительно возросло за последние несколько десятилетий [3—5], и, следовательно, мы обязаны заниматься совершенствованием методов периоперационного обеспечения указанной категории пациентов.
Как правило, главной проблемой периоперационного периода у пожилых пациентов является развитие сердечно-сосудистой недостаточности и, как следствие, нестабильной гемодинамики [6]. Европейская группа исследователей во главе с B. Saugel первой предложила использовать в указанной ситуации протоколизированно-персонифицированный подход к управлению гемодинамикой (ППУГ) как вариант решения проблемы «нестандартного» пациента в условиях тяжелой и травматичной операции [6]. Суть предложенной концепции заключается в совмещении протокола, содержащего рекомендации о выборе метода анестезии и главных особенностях ведения послеоперационного периода, с конкретными рекомендациями о целевых параметрах гемодинамики в периоперационном периоде. Использование данного подхода, по мнению авторов, может привести к сокращению количества жизнеугрожающих осложнений, в том числе послеоперационных, уменьшению длительности пребывания пациентов в стационаре и, что не исключено, к уменьшению летальности [7—9].
Цель исследования — оценить влияние ППУГ на 30-дневную летальность и продолжительность пребывания в палате интенсивной терапии (ПИТ) и стационаре пациентов пожилого и старческого возраста, перенесших обширную операцию на органах брюшной полости, определить предикторы летального исхода.
Материал и методы
Проведено ретроспективно-проспективное исследование эффективности и безопасности применения ППУГ у пациентов пожилого и старческого возраста, оперированных на органах брюшной полости, в сопоставлении с показателями у пациентов группы исторического контроля (период включения 2016—2019 гг.).
Критерии включения в исследование:
1. Плановая открытая операция на органах брюшной полости, предполагаемая продолжительность 4—6 ч.
2. Информированное добровольное согласие пациента на участие в исследовании.
3. Возраст 65 лет и старше.
Критерии невключения в исследование:
1. Беременность на момент включения в исследование и/или кормление грудью.
2. Наличие психического заболевания.
3. Лапароскопическая техника операции.
4. Наличие любого нарушения сердечного ритма в анамнезе.
5. Сердечная недостаточность, класс IV по классификации NYHA.
6. Почечная недостаточность, класс 3a и выше по шкале KDIGO.
Сформированы две группы пациентов: ретроспективная когорта (контрольная группа, стандартное ведение периоперационного периода) и проспективная когорта (основная группа, использование ППУГ). Оценена половозрастная и демографическая характеристика, определены уровень NT-proBNP и сердечный индекс (СИ) при поступлении и после операции с использованием трансторакальной ультразвуковой эхокардиографии (ТТ-ЭхоКГ), фракция изгнания левого желудочка, температура тела до операции (утро в день операции) и после операции (утро первых послеоперационных суток). Подробное описание протокола представлено в нашей предыдущей работе (2021) [10]. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» Минобрнауки России (протокол №3/21/4 от 27.05.21).
Для оценки соответствия распределения данных нормальному закону применен критерий Шапиро—Уилка. Непрерывные данные представлены с использованием медианы и квартилей (25%—75%), категориальные переменные представлены в виде частот и процентов. Критерий Манна—Уитни и критерий χ2 / точный критерий Фишера (при частоте менее 10%) использованы для межгрупповых сравнений количественных параметров и частот соответственно. Критический уровень значимости выбран равным 0,05. Оценка значимости предикторов исходов проведена с помощью ROC-анализа с приведением параметра AUC (площадь под кривой) и 95% доверительного интервала (ДИ). Оптимальная точка отсечения (cut-off) выбрана в ROC-анализе согласно критерию Юдена (максимизация чувствительности и специфичности). Для визуального представления распределения данных выбраны диаграммы boxplot. Для оценки величины эффекта рассчитан параметр отношения шансов (ОШ) и его 95% ДИ. Логистическая регрессионная модель с пошаговым включением предикторов (метод: обратный LR, критерий: отношение правдоподобия) применена при проведении многофакторного анализа и оценке скорректированного отношения шансов (ОШ корр.) для независимых предикторов с учетом влияния конфаундеров. Предикторы могли быть приведены к категориальному виду для оптимизации прогностической модели. Статистический анализ проведен с использованием прикладного пакета SPSS Statistics (IBM SPSS Statistics for Windows v. 27.0.1, Armonk, NY: IBM Corp.), визуализация построена в BI-системе Tableau software desktop v. 2019.1.
Результаты
В исследование включены 179 пациентов, которым выполнен один из видов оперативного вмешательства на органах брюшной полости: панкреатодуоденальная резекция — 77 (43,0%), гастрэктомия — 50 (27,9%), гемиколэктомия — 52 (29,1%). В контрольную группу включены 89 больных, основную группу составили 90 больных, находившихся на лечении в клинике в период 2016—2019 гг. Пациенты двух групп сопоставимы по антропометрическим, демографическим, клинико-лабораторным показателям при первичном обращении и фоновой терапии (межгрупповые различия статистически незначимы: p>0,05) (табл. 1).
Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов основной и контрольной групп
| Инициальные параметры | Контрольная группа (n=89) | Основная группа (n=90) | p-value |
| Мужчины, n (%) | 49 (55,1) | 47 (52,2) | 0,818 |
| Возраст, годы | 69 (64—75) | 69 (65—74) | 0,956 |
| ИМТ, кг/м2 | 25,3 (23,4—26,8) | 25,4 (23,9—27,5) | 0,166 |
| Фракция изгнания ЛЖ, % | 55,0 (45,5—56,0) | 55,0 (43,0—56,0) | 0,413 |
| Тип операции | |||
| Панкреатодуоденальная резекция, n (%) | 38 (42,7) | 39 (43,3) | 0,945 |
| Гастрэктомия, n (%) | 26 (29,2) | 24 (26,7) | |
| Гемиколэктомия, n (%) | 25 (28,1) | 27 (30,0) | |
| NT-proBNP при поступлении, пг/мл | 272 (212—400) | 223 (175—419) | 0,071 |
| СИ при поступлении, л/мин/м2 | 2,1 (1,9—2,2) | 2,1 (1,9—2,2) | 0,494 |
| Температура тела до операции, °C | 36,7 (36,6—36,8) | 36,7 (36,6—36,8) | 0,699 |
| Сопутствующие заболевания в анамнезе, n (%) | |||
| ОНМК | 6 (6,7) | 9 (10,0) | 0,606 |
| ХОБЛ | 24 (26,9) | 20 (22,2) | 0,574 |
| ЦВН | 29 (32,6) | 20 (22,2) | 0,166 |
| Диабет | 12 (13,5) | 9 (10,0) | 0,623 |
| АГ | 52 (58,4) | 62 (68,9) | 0,194 |
| ХБП | 5 (5,6) | 3 (3,3) | 0,706 |
| ИМ | 11 (12,4) | 12 (13,3) | 0,978 |
| ЗСН | 31 (34,8) | 31 (34,4) | 0,919 |
| Фоновая терапия | |||
| Ингибиторы АПФ | 48 (53,9) | 58 (64,4) | 0,173 |
| Бета-блокаторы | 69 (77,5) | 71 (78,9) | 0,858 |
| Нитраты | 10 (11,2) | 8 (8,9) | 0,629 |
| Антиагреганты | 23 (25,8) | 29 (32,2) | 0,411 |
Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ЛЖ — левый желудочек; СИ — сердечный индекс; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ЦВН — цереброваскулярная недостаточность; АГ — артериальная гипертензия; ХБП — хроническая болезнь почек; ИМ — инфаркт миокарда; ЗСН — застойная сердечная недостаточность; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент.
Сравнительная характеристика пациентов двух групп по интраоперационным параметрам, частоте развития послеоперационных осложнений, длительности пребывания в ПИТ и стационаре, а также по 30-дневной летальности представлена в табл. 2.
Таблица 2. Интраоперационная характеристика, послеоперационные осложнения, длительность пребывания в стационаре и 30-дневная летальность пациентов исследуемых групп
| Параметры | Контрольная группа (n=89) | Основная группа (n=90) | p-value |
| ОПН, n (%) | 12 (13,5) | 8 (8,9) | 0,353 |
| ОРДС, n (%) | 8 (9,0) | 7 (7,8) | 0,794 |
| Несостоятельность анастомоза, n (%) | 11 (12,4) | 11 (12,2) | 0,978 |
| Аритмии, n (%) | 21 (23,6) | 9 (10,0) | 0,017* |
| Нефатальная остановка кровообращения, n (%) | 7 (7,9) | 2 (2,2) | 0,100 |
| Инфаркт миокарда, n (%) | 5 (5,6) | 4 (4,4) | 0,747 |
| Тромбоз глубоких вен, n (%) | 4 (4,5) | 2 (2,2) | 0,444 |
| ТЭЛА, n (%) | 3 (3,4) | 2 (2,2) | 0,682 |
| Делирий, n (%) | 14 (15,7) | 12 (13,3) | 0,808 |
| Кровотечения (ЖКТ), n (%) | 20 (22,5) | 10 (11,1) | 0,047* |
| Сепсис, n (%) | 10 (11,2) | 8 (8,9) | 0,629 |
| Пневмония, n (%) | 13 (14,6) | 5 (5,6) | 0,050 |
| ОНМК, n (%) | 3 (3,4) | 3 (3,3) | 0,999 |
| Длительность операции, мин | 260 (230—300) | 255 (240—280) | 0,657 |
| Длительность анестезии, мин | 280 (260—330) | 280 (263,75—310) | 0,840 |
| Объем инфузий, мл | 1800 (1600—2200) | 1900 (1700—2200) | 0,097 |
| Температура тела после операции, °C | 35,4 (35,0—36,0) | 35,3 (35,1—35,5) | 0,281 |
| Время, свободное от ИВЛ, сут | 28 (21—28) | 28 (25—28) | 0,185 |
| Длительность пребывания в ПИТ, сут | 6,0 (2,0—16,5) | 2,0 (1,0—8,3) | <0,001* |
| Длительность пребывания в стационаре, сут | 18 (12—26) | 12 (10—20) | <0,001* |
| 30-дневная летальность, n (%) | 10 (11,2) | 9 (10,0) | 0,813 |
Примечание. ОПН — острая почечная недостаточность; ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ИВЛ — искусственная вентиляция легких; ПИТ — палата интенсивной терапии; *— различия статистически значимы.
В основной группе по сравнению с контрольной группой отмечена меньшая частота развития послеоперационных кровотечений из ЖКТ (11,1% по сравнению с 22,5%; ОШ 0,43; 95% ДИ 0,19—0,98; p=0,047). Кроме того, у пациентов основной группы короче период пребывания в ПИТ (2 (1,0—8,3) сут по сравнению с 6 (2,0—16,5) сут; p<0,001) и в стационаре (12 (10—20) сут по сравнению с 18 (12—26) сут; p<0,001). Статистически значимая взаимосвязь между применением ППУГ и 30-дневной летальностью не выявлена (p=0,813) (см. табл. 2).
При проведении одномерного анализа обнаружено, что умерших в 30-дневный период пациентов статистически значимо больше в старшей возрастной когорте — 76 (73—79) лет, чем в возрастной когорте 69 (64—73) лет (p<0,001). Меньшие значения СИ (1,9 (1,7—2,1) л/мин/м2 по сравнению с 2,1 (2,0—2,2) л/мин/м2; p=0,001) и фракции изгнания левого желудочка (46 (40—53)% по сравнению с 55 (45—56)%; p=0,001) при поступлении, а также бóльшие значения NT-proBNP при поступлении (428 (326—488) пг/мл по сравнению с 232 (193—391) пг/мл; p=0,001) зарегистрированы у умерших пациентов (рис. 1).
Рис. 1. Диаграммы boxplot — распределение количественных параметров в группах умерших и выживших пациентов.
При проведении ROC-анализа выявлены следующие значимые предикторы летального исхода: старший возраст (AUC 0,78; 95% ДИ 0,66—0,90; p<0,001; точка отсечения 72 года, чувствительность 22,5%, специфичность 97,2%) и более высокий уровень NT-proBNP при поступлении (AUC 0,75; 95% ДИ 0,63—0,86; p<0,001; точка отсечения 275 пг/мл, чувствительность 20,3%, специфичность 97,0%), а также более низкие СИ (AUC 0,73; 95% ДИ 0,57—0,88; p=0,005; точка отсечения ≤2,1 л/мин/м2, чувствительность 14,0%, специфичность 95,4%) и фракция изгнания левого желудочка (AUC 0,73; 95% ДИ 0,60—0,85; p<0,001; точка отсечения ≤51%, чувствительность 22,2%, специфичность 95,7%) (рис. 2).
Рис. 2. ROC-анализ: кривые чувствительность/1-специфичность для значимых предикторов летального исхода.
СИ — сердечный индекс; ФИ — фракция изгнания левого желудочка.
В многофакторном регрессионном анализе при совместном включении всех прогностических факторов в модель выявлены два независимых предиктора летального исхода, которые отобраны на последнем шаге и включены в итоговую модель: возраст ≥72 года (ОШ корр. 12,37; 95% ДИ 3,38—45,36; p<0,001) и СИ при поступлении ≤2,1 л/мин/м2 (ОШ корр. 4,80; 95% ДИ 1,28—18,06; p=0,02).
Независимыми факторами, ассоциированными с длительностью пребывания в ПИТ (точка отсечения ≥3 сут), оказались ППУГ (ОШ корр. 0,35; 95% ДИ 0,18—0,67; p=0,002), наличие в анамнезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (ОШ корр. 5,92; 95% ДИ 2,48—14,15; p<0,001), цереброваскулярной болезни (ОШ корр. 2,78; 95% ДИ 1,28—6,05; p=0,01) и диабета (ОШ корр. 3,64; 95% ДИ 1,16—11,40; p=0,027). Многофакторный анализ с корректировкой на возраст, пол, ИМТ, СИ, уровень NT-proBNP при поступлении и сопутствующую патологию показал, что только ППУГ (ОШ корр. 0,27; 95% ДИ 0,13—0,54; p<0,001) и ХОБЛ (ОШ корр. 2,81; 95% ДИ 1,13—6,97; p=0,026) в анамнезе являются независимыми предикторами длительности пребывания в стационаре (точка отсечения 12 сут и более).
Обсуждение
В настоящее время летальность в абдоминальной хирургии в мире составляет порядка 4% [11]. У пациентов в группе высокого риска летальность может быть значительно выше. Так, в гепатобилиарной хирургии эти цифры начинаются с 3% и доходят до 30% и более [3]. В нашем исследовании, в котором под наблюдением находились больные общехирургического профиля и пациенты, оперированные в гепатопанкреатобилиарной зоне, летальность составила 10,0% в основной группе и 11,2% в контрольной группе, что сопоставимо с приведенными выше данными литературы. Межгрупповые различия статистически незначимы (p=0,813).
В нашей работе использование ППУГ независимо связано с 65%-м снижением вероятности пребывания пациента в ПИТ 3 сут и более (ОШ корр. 0,35; 95% ДИ 0,18—0,67; p=0,002) и 73%-м снижением вероятности пребывания в стационаре в течение 12 сут и более (ОШ корр. 0,27; 95% ДИ 0,13—0,54; p<0,001). Напротив, наличие ХОБЛ в анамнезе повышает шансы пациента находиться ≥3 сут в ПИТ и ≥12 сут в стационаре в 5,9 раза (p<0,001) и 2,8 раза (p=0,026) соответственно.
В одном из крупнейших рандомизированных контролируемых исследованиях по цель-ориентированной инфузионной терапии R.M. Pearse и соавт. также не смогли показать статистически значимое снижение летальности (p>0,99), но получили меньшее количество осложнений по сравнению с консервативной тактикой [12]. Вместе с тем авторы регулировали последнюю болюсами жидкости и фиксированными дозами вазопрессоров без функционального мониторинга параметров преднагрузки.
В исследовании IPEGASUS применили подход, нацеленный на поддержание СИ в оптимальном коридоре, значения для которого определяли в предоперационном периоде. Это также позволило авторам снизить количество послеоперационных осложнений [13].
В нашем исследовании использован оптимизированный диапазон СИ, который в основной группе статистически значимо отличался от такового в контрольной группе в бóльшую сторону после интенсивной предоперационной подготовки. Похожая тенденция прослеживалась и относительно показателя NT-proBNP, который стал статистически значимо ниже в основной группе после предоперационной подготовки. Следует оговориться, что при первичном обращении уровни NT-proBNP и значения СИ в группах статистически значимо не различались (p>0,05).
Анализ возраста, уровней NT-proBNP и значений СИ позволил установить точки отсечения, при которых наиболее вероятно развитие неблагоприятного исхода. Они составили 72 года, 275 пг/мл и 2,1 л/мин/м2 соответственно и характеризуются высоким уровнем специфичности. По-видимому, данные показатели следует в первую очередь принимать во внимание при планировании операций у пожилых пациентов.
Старший возраст пациентов тесно связан с более высоким риском неблагоприятных исходов, в частности критических инцидентов и послеоперационной летальности [14, 15]. Этот показатель используется в качестве прогностического фактора во многих инструментах прогнозирования летальности у хирургических пациентов, в том числе при применении шкал APACHE II, CACI, Fitness Index — PAFS, E-PASS и др. [16].
Связь между высокими предоперационными значениями NT-proBNP и смертностью от всех причин в некардиальной хирургии показана еще в ранних исследованиях, и метаанализ, выполненный A.D.S. Ryding и соавт. (2009), включающий 4856 пациентов, позволил авторам заключить, что повышенные предоперационные уровни мозгового натрийуретического пептида ассоциированы с 9-кратным повышением риска летального исхода (ОШ 9,3; 95% ДИ 3,5—24,6; p<0,001) [17]. В недавнем ретроспективном исследовании (132 пациента, перенесшие хирургические вмешательства в области брюшной полости продолжительностью более 2 ч) M.N. Khurshaidi и соавт. (2020) определили точку cut-off 164 пг/мл. Это позволяло предсказывать развитие 30-дневной летальности с чувствительностью 84% и специфичностью 66% (ОШ 10,8; 95% ДИ 2,3—51,4; p=0,003; AUC 0,815) [18]. В нашем исследовании оптимальное значение отличалось от такового в цитируемых исследованиях: точка cut-off для NT-proBNP оказалась равной 275 пг/мл, что может быть связано с отличительными особенностями когорты пациентов в исследовании (средний возраст пациентов, указанный в работе M.N. Khurshaidi и соавт. [18], равнялся 50,2±14,3 года — против 69 (64—75) лет в нашей работе). Точка cut-off 164 пг/мл при применении к нашей выборке характеризуется высокой чувствительностью — 94,7%, но низкой специфичностью — 11,9%.
Исследования, в которых сравнивалась бы частота летальных исходов у больных с умеренно сниженным СИ и с нормальным СИ, не выполнялись. В работе В.В. Лихванцева и соавт. (2016) СИ, оцениваемый предоперационно у 80 пациентов с некардиальными операциями, имеет статистически значимую обратную взаимосвязь с продолжительностью пребывания в ПИТ (r= –0,37; p<0,05), а наиболее точным предиктором летального исхода является уровень NT-proBNP (AUC 0,88; 95% ДИ 0,79—0,84; p<0,001) [19].
Значения СИ, определенные нами в динамике с использованием ТТ-ЭхоКГ, основанной на измерении линейной скорости кровотока в аорте и определении диаметра аорты, могут быть в некоторой степени заниженными, что связано с особенностями оценки СИ при ТТ-ЭхоКГ. Следует отметить, что при этом более чем у 75% пациентов старше 65 лет, включенных в исследование, систолическая функция левого желудочка снижена незначительно (фракция изгнания в диапазоне 45—55%).
Наше исследование имеет определенные ограничения, связанные с ретроспективным характером выборки в контрольной группе и необходимостью подбора пациентов из исторической когорты. Несмотря на использование методов многофакторного анализа для учета влияния вмешивающихся факторов, возможен риск возникновения систематических ошибок и смещения истинной оценки. Выводы, сделанные в нашем исследовании, должны быть подтверждены в проспективных когортах и рандомизированных исследованиях.
Заключение
Возраст старше 72 лет (p<0,001) и сердечный индекс при поступлении менее 2,1 л/мин/м2 (p=0,02) независимо связаны с бóльшим риском 30-дневной летальности. Пациенты без хронической обструктивной болезни легких в анамнезе, при ведении которых применен протоколизированно-персонифицированный подход к управлению гемодинамикой, меньше времени находились в палате интенсивной терапии и стационаре (p<0,05). Наличие цереброваскулярной болезни (p=0,01) и диабета в анамнезе (p=0,027) увеличивает длительность пребывания в палате интенсивной терапии. Применение протоколизированно-персонифицированного подхода к управлению гемодинамикой у пациентов, перенесших обширную операцию на органах брюшной полости, не связано с изменением 30-дневной летальности.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Лихванцев В.В., Гребенчиков О.А.
Сбор и обработка материала — Харламов К.Е., Ядгаров М.Я., Берикашвили Л.Б., Каданцева К.К., Грачева Н.Д.
Статистический анализ данных — Ядгаров М.Я., Берикашвили Л.Б.
Написание текста — Харламов К.Е., Берикашвили Л.Б., Ядгаров М.Я.
Редактирование — Лихванцев В.В., Гребенчиков О.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.