Введение
Последние десятилетия ознаменовались созданием новых подходов к диагностике и лечению сепсиса, разработанных на основе базовых принципов доказательной медицины. Однако и в настоящее время летальность от сепсиса остается крайне высокой. По данным ряда авторов, указанный показатель превышает 30% [1, 2]. Значительная доля случаев неблагоприятного исхода при лечении сепсиса связана с развитием септического шока, являющегося наиболее опасным проявлением генерализованного инфекционно-воспалительного процесса. Выживаемость при септическом шоке, даже при своевременном проведении исчерпывающих мероприятий интенсивной терапии, не превышает 50% [3]. В свою очередь, развитие септического шока сопровождается формированием острого повреждения почек (ОПП) с частотой от 55 до 73%, что приводит к значительному увеличению показателя летальности до значений, превышающих 60% [4, 5].
В настоящее время в качестве одного из наиболее перспективных путей улучшения результатов лечения септического шока, осложненного ОПП, рассматривается использование современных методов экстракорпоральной детоксикации (ЭКД), эффективность применения которых обусловлена элиминацией из внутренней среды организма различных факторов системного инфекционно-воспалительного процесса, имеющих существенное патогенетическое значение. В современной литературе в числе потенциально наиболее эффективных методов ЭКД, применяемых при сепсисе и септическом шоке, рассматривают селективную гемосорбцию липополисахарида (ЛПС-сорбция) [6], селективный плазмообмен (СПО) и различные варианты заместительной почечной терапии (ЗПТ) [7—9]. Детоксикационный потенциал указанных методов ЭКД при их использовании в составе интенсивной терапии септического шока достигается разными путями, определяющимися конкретными механизмами массопереноса и диапазоном удаляемых из системного кровотока факторов эндогенной интоксикации, обусловливающих развитие органных дисфункций, основными из которых при развитии грамотрицательного сепсиса являются бактериальный эндотоксин, а также различные про- и противовоспалительные цитокины [10—13]. Таким образом, наиболее важным свойством, определяющим эффективность применения того или иного метода ЭКД при лечении сепсиса и септического шока, является его способность напрямую элиминировать или опосредованно снижать уровень патогенетически значимых факторов эндогенной интоксикации.
Имеющиеся в современной литературе результаты исследований применения ЭКД для лечения пациентов с септическим шоком и ОПП демонстрируют влияние отдельных методов на динамику некоторых факторов эндогенной интоксикации в крови (эндотоксин, цитокины) [7, 12, 14—16]. В настоящее же время все чаще при развитии септического ОПП практикующие врачи прибегают к комбинации ЗПТ с другими видами ЭКД с целью повышения ее детоксикационного потенциала. Таким образом, на наш взгляд, является актуальным проведение исследования, направленного на изучение и сопоставление детоксикационной эффективности различных комбинированных вариантов применения ЭКД при лечении пациентов с септическим шоком, осложненном ОПП.
Цель исследования — сопоставить детоксикационную эффективность применения различных современных методов эфферентной терапии при лечении пациентов с септическим шоком, осложненным острым повреждением почек, путем изучения динамики уровня эндотоксина и цитокинов крови.
Материал и методы
В исследование включены 85 пациентов в возрасте от 30 до 80 лет, из которых 34 (40,0%) женщины и 51 (60,0%) мужчина, лечившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова в период с 2015 по 2019 г. с диагнозом «септический шок, осложненный ОПП». Диагностику септического шока выполняли в соответствии с рекомендациями, принятыми третьим Международным консенсусом определений для сепсиса и септического шока (Сепсис-3) [7]. Для диагностики и определения стадии ОПП использовали классификацию KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек).
Критериями включения пациентов в исследование являлись:
1) наличие септического шока;
2) развитие выраженного ОПП, являющегося показанием к проведению ЗПТ (II или III стадии по KDIGO).
Критерием невключения пациентов из исследования считали:
1) септический шок, не осложнившийся выраженным ОПП;
2) противопоказания к выполнению ЭКД (продолжающееся кровотечение, агональное состояние).
Локализация основного инфекционно-воспалительного процесса, приведшего к развитию септического шока у исследуемых пациентов, была разнообразной. В большинстве (45,8%) случаев диагностирован сепсис с первичным инфекционным очагом в брюшной полости. Анализ основных клинических и лабораторных показателей у пациентов 1-й, 2-й и 3-й групп при поступлении в ОРИТ показал, что наиболее важные параметры, а также тяжесть состояния больных сопоставимы. Исходные значения клинических показателей представлены в табл. 1. Основные лабораторные показатели пациентов исследуемых групп при поступлении в ОРИТ приведены в табл. 2.
Таблица 1. Клинические параметры при поступлении пациентов в отделение реанимации и интенсивной терапии
| Показатели | Все больные (n=85) | 1-я группа (n=40) | 2-я группа (n=21) | 3-я группа (n=24) |
| Возраст, годы | 54,5 (39; 67) | 52 (37; 61) | 42 (37; 58,5) | 58 (41,2;67,7) |
| Оценка по шкале APACHE II, баллы | 29 (27; 34) | 32 (28,25; 34) | 28 (26; 29) | 28 (26; 29) |
| Оценка по шкале SOFA, баллы | 10 (10; 12) | 11,5 (10; 13,75) | 10 (10; 10,5) | 10 (8,25; 12) |
| АДсистолическое, мм рт.ст. | 95 (90; 100) | 95 (90; 100) | 95 (89; 101) | 90 (87,5; 99,75) |
| АДдиастолическое, мм рт.ст. | 43,5 (40; 54) | 42 (40; 52) | 50 (40; 58) | 47 (40,25; 52) |
| Среднее АД, мм рт.ст. | 61,2 (54,3; 65,5) | 59,8 (56,7; 67,9) | 63,9 (56,6; 72,8) | 61,7 (56,7; 67,7) |
| ЧСС, в мин | 115 (112; 124) | 115 (114; 124) | 115 (114; 122) | 115 (110; 124) |
| ЦВД, см водн. ст. | 5 (4; 8) | 5 (2; 8) | 4 (2; 8) | 5,5 (4; 12) |
| ВБД, мм рт.ст. | 12 (7; 16) | 13 (7,5; 18) | 12 (9; 16) | 10,5 (6; 15,75) |
| АПД, мм рт.ст. | 52,8 (42,9; 59,2) | 52,1 (44,7; 58,7) | 52,1 (45,8; 66,1) | 55,1 (44,2; 63,1) |
| Диурез суточный, мл | 150 (50; 300) | 100 (50; 200) | 200 (100; 550) | 110 (100; 200) |
Примечание. APACHE II — Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (шкала оценки тяжести состояния); SOFA — Sequential Organ Failure Assessment (шкала оценки органной недостаточности); АД — артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений, ЦВД — центральное венозное давление; ВБД — внутрибрюшное давление; АПД — абдоминальное перфузионное давление.
Таблица 2. Исходные лабораторные показатели у пациентов исследуемых групп
| Показатели | Все больные (n=85) | 1-я группа (n=40) | 2-я группа (n=21) | 3-я группа (n=24) |
| Лейкоциты, ×109/л | 19,2 (15,1; 23,9) | 22,3 (17,75; 27,25) | 16,6 (12,2; 19,2) | 19,4 (16,7; 23,9) |
| Моноциты, % | 5 (3; 7) | 6 (4; 7) | 4 (3;8) | 4 (3; 5,75) |
| П/я нейтрофилы, % | 30 (18; 36) | 31,5 (24; 37,75) | 23 (10; 32) | 32 (25,5; 41,25) |
| С/я нейтрофилы, % | 61 (50; 70) | 67 (52,75; 76) | 67 (57; 69,5) | 48,5 (39; 53,25) |
| Лимфоциты, % | 8 (5; 12) | 7 (5; 10) | 8 (5; 15) | 7,5 (4; 10) |
| Эритроциты, ×109/л | 3,54 (2,8; 4,48) | 3,56 (2,78; 4,49) | 2,92 (2,79; 3,58) | 3,7 (2,8; 4,4) |
| Гемоглобин, г/л | 114,5 (96; 124,5) | 120 (90; 139,75) | 104 (96,5; 120) | 111,5 (97, 129,75) |
| Тромбоциты, ×109/л | 184 (138; 253) | 184 (149; 245,75) | 153 (107; 215,5) | 198,5 (122,5; 274,5) |
| Общий белок, г/л | 57 (49,5; 60,9) | 56,9 (48,7; 59,2) | 54,8 (48,5; 57,8) | 54 (49,2; 59,2) |
| Альбумин, г/л | 29 (23,4; 34) | 28,5 (23,3; 34,0) | 23,4 (22; 33) | 29,6 (26,1; 32,1) |
| Мочевина, ммоль/л | 28,4 (19,4; 31,2) | 29,1 (26,5; 30,7) | 21,6 (12,4; 33,5) | 22,5 (9,3; 27,8) |
| Креатинин, мкмоль/л | 283 (216,5; 324,3) | 297 (269; 324,5) | 245 (194,5;274,8) | 236 (95,5; 294,25) |
| АлАТ, ЕД/л | 39,3 (27; 94,6) | 48,6 (28,2; 96,9) | 92,3 (47,5; 140,9) | 27 (14; 41,9) |
| АсАт, ЕД/л | 59 (25,3; 124,4) | 63,5 (27,9; 109) | 188,7 (93,6; 228,1) | 45,1 (21,2; 84) |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 24,5 (14,8; 52,8) | 19,2 (8,3; 28,3) | 88,6 (22,5; 295,6) | 12,3 (9,2; 32,9) |
Примечание. П/я — палочкоядерные, с/я — сегментоядерные, АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза
Всем пациентам проводили комплексную интенсивную терапию, включавшую введение антибактериальных препаратов, вазопрессорную поддержку, инфузионную терапию, парентеральное питание и/или нутритивную поддержку питательными смесями через назогастральный зонд, профилактику образования стресс-язв желудочно-кишечного тракта, респираторную поддержку, профилактику тромбоэмболических осложнений.
В ходе проведения проспективного исследования сформированы 3 группы пациентов. В 1-ю группу включили 40 больных, которым в состав интенсивной терапии с целью замещения функции почек и детоксикации включали продолжительную гемодиафильтрацию (ПГДФ). Во 2-ю группу включен 21 пациент, при лечении которых применяли сочетание ПГДФ и СПО. В состав 3-й группы включены 24 пациента с грамотрицательным септическим шоком, которым совместно с ПГДФ проводили ЛПС-сорбцию. на момент начала ЭКД пациенты в группах сопоставимы по тяжести состояния, выраженности органных дисфункций, основным клиническим и лабораторным параметрам.
Пациентам всех исследуемых групп проводили ПГДФ с помощью аппарата Multifiltrate («Fresenius Medical Care», ФРГ) и использовали высокопроницаемые гемофильтры Ultraflux AV600S («Fresenius Medical Care», ФРГ) с площадью поверхности мембраны 1,4 м2 и объемом заполнения 100 мл или Ultraflux AV1000S («Fresenius Medical Care», ФРГ). Данные гемофильтры имеют точку отсечения (cut-off point) мембраны около 30 кДа, что позволяет эффективно элиминировать из системного кровотока вещества, молекулярная масса которых ниже данного значения. Скорость кровотока при проведении ПГДФ находилась в диапазоне от 200 до 300 мл/мин, суммарная скорость потока диализата и субституата («доза ЗПТ») при этом равнялись 30—40 мл на 1 кг массы тела в минуту. ПГДФ выполняли в постдилюционном режиме введения замещающего раствора. Средняя продолжительность выполнения одной операции ПГДФ у пациентов исследуемых групп сопоставима: у пациентов 1-й группы — 22 ч, 2-й группы — 18,5 ч, 3-й группы — 20 ч.
Пациентам 2-й группы непосредственно до проведения ПГДФ выполняли СПО с применением плазмосепараторов EVACLIO («Kawasumi Laboratories Inc.», Япония). Диаметр пор плазмосепараторов составлял от 0,01 до 0,03 мкм, что позволяло рассчитывать на удаление широкого спектра факторов эндогенной интоксикации, включая цитокины и бактериальный эндотоксин. СПО проводили с помощью аппарата Multifiltrate («Fresenius Medical Care», ФРГ) в режиме продолжительной вено-венозной гемофильтрации. Скорость экстракорпорального кровотока составляла 200—300 мл/мин. Замещение плазмы при проведении СПО осуществляли в изоволемическом режиме с применением свежезамороженной плазмы и 0,9% раствора натрия хлорида, соотношение между которыми рассчитывали индивидуально в зависимости от диаметра пор мембран используемого плазмосепаратора, определяющего степень элиминации альбумина из системного кровотока. При проведении СПО объем замещения плазмы составлял от 2 до 3 объемов циркулирующей плазмы (ОЦП), что соответствовало 5—10 л. Объем ОЦП рассчитывали для каждого пациента по формуле:
ОЦП=k×m×(1—Ht),
где Ht — гематокрит; m — масса тела, кг; k — коэффициент, равный для мужчин 0,075, для женщин — 0,067.
СПО пациентам 2-й группы выполняли однократно. В дальнейшем, при сохранении дисфункции почек, применяли ПГДФ в рамках ЗПТ.
В состав ЭКД пациентам 3-й группы включали ЛПС-сорбцию, которую проводили непосредственно перед выполнением ПГДФ с использованием устройства Токсипак (ООО НПФ «Покард», Россия), имеющую сорбционную емкость (по данным производителя) не менее 20 000 ед эндотоксина. ЛПС-сорбцию проводили с применением аппарата Multifiltrate («Fresenius Medical Care», ФРГ) в режиме гемоперфузии. Скорость перфузии крови через гемосорбционное устройство составляла 100 мл/мин. Каждому из пациентов данной группы выполняли по одной ЛПС-сорбции. Средняя продолжительность проведения ЛПС-сорбции составила 4 ч.
С целью обеспечения сосудистого доступа для проведения эфферентной терапии применяли двухпросветные перфузионные катетеры TD1120 («Fresenius», Германия) и CU-25122-F («Arrow», США), имплантированные в одну из центральных вен. В табл. 3 указана частота случаев применения различных локализаций сосудистых доступов.
В ходе проведения исследования выполняли измерение активности эндотоксина путем экспресс-анализа цельной крови (Endotoxin Activity Assay, ЕАА) («Spectral Diagnostics Inc.», Канада). Принцип метода заключается в связывании бактериального эндотоксина, находящегося в крови пациента, с антиэндотоксическими антителами реагента с образованием комплекса антигена и антитела. Данный комплекс взаимодействует с компонентами комплемента и посредством связывания с рецепторами комплемента, экспрессированными на поверхности нейтрофилов, поглощается ими. В присутствии зимозана усиливается «респираторный взрыв» нейтрофилов с высвобождением большого количества молекул оксидантов. Выявить эти молекулы оксидантов можно с помощью люминола, при вступлении в реакцию с которым они испускают хемилюминесценцию. Зафиксировать хемилюминесценцию можно счетчиком фотонов люминометра. Количество бактериального эндотоксина пропорционально интенсивности люминесценции. Проводили определение концентрации в крови фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1β, ИЛ-6 до и непосредственно после выполнения ЭКД, а также в течение последующих 5 суток. Помимо этого, выполняли анализ сроков стационарного лечения и пребывания в ОРИТ, показателей летальности в исследуемых группах.
Таблица 3. Локализация сосудистых доступов у обследованных пациентов
| Локализация доступа | Пациенты (n=85) | |
| n | % | |
| Правая внутренняя яремная вена | 41 | 48,2 |
| Правая подключичная вена | 23 | 27,1 |
| Левая внутренняя яремная вена | 11 | 12,9 |
| Левая подключичная вена | 4 | 4,7 |
| Правая бедренная вена | 4 | 4,7 |
| Левая бедренная вена | 2 | 2,4 |
При проведении статистического анализа данные представлены как медиана, 25-й и 75-й процентили. С целью характеристики нормальности распределения данных использовали метод Колмогорова—Смирнова. Для проверки статистических гипотез применяли непараметрические критерии Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса. Для оценки качественных различий между выборками использовали точный критерий Фишера. С целью определения значимости изменений признаков при наблюдении в динамике применяли критерий Уилкоксона. Нулевую гипотезу отклоняли при уровне p<0,05. Статистическая обработка результатов исследований выполнена с использованием программы статистического анализа SPSS, версия 22.0 («SPSS Inc.», США).
Результаты
Анализ динамики уровня активности эндотоксина до и непосредственно после проведения эфферентной терапии во всех исследуемых группах продемонстрировал снижение номинальных показателей при любом варианте выполнения ЭКД (рис. 1).
Рис. 1. Результаты исследования уровня активности эндотоксина в крови пациентов до и после проведения экстракорпоральной детоксикации.
ЭКД — экстракорпоральная детоксикация; * — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между уровнями активности эндотоксина до и после ЭКД у пациентов 2-й группы; # — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между уровнями активности эндотоксина до и после ЭКД у пациентов 3-й группы.
Однако статистическую значимость выявленное снижение активности эндотоксина до и после ЭКД имело лишь у пациентов 2-й и 3-й групп (p<0,05). При этом статистически значимых различий между выраженностью снижения активности эндотоксина у пациентов данных групп не было. Так, у пациентов 2-й группы показатель активности эндотоксина после проведения ЭКД оказался ниже на 39,3%, 3-й группы — на 36,0%.
Аналогичный факт снижения концентрации ИЛ-1b в крови непосредственно после выполнения ЭКД наблюдался в той или иной степени у пациентов всех исследуемых групп (рис. 2). Статистически значимый характер изменений носило снижение интерлейкина только у пациентов 2-й группы. Уровень изменения концентрации ИЛ-1b составил 53,2%, что свидетельствует о высокой степени эффективности удаления данного цитокина из системного кровотока при комбинированном применении ПГДФ и СПО.
Рис. 2. Результаты исследования концентрации ИЛ-1β в крови пациентов до и после экстракорпоральной детоксикации.
ИЛ-1β — интерлейкин 1 бета; ЭКД — экстракорпоральная детоксикация; * — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ИЛ-1β в крови пациентов 2-й группы до и после экстракорпоральной детоксикации.
Динамика концентрации ИЛ-1b в крови у пациентов исследуемых групп в течение 5 суток после проведения ЭКД представлена на рис. 3.
Рис. 3. Результаты анализа динамики концентрации ИЛ-1β в крови пациентов в течение 5 суток после проведения экстракорпоральной детоксикации.
ИЛ-1β — интерлейкин 1 бета; ЭКД — экстракорпоральная детоксикация; * — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ИЛ-1β в крови пациентов 1-й группы до и через 5 суток после ЭКД; # — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ИЛ-1β в крови пациентов 2-й группы до и через 5 суток после ЭКД; ^ — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ИЛ-1β в крови пациентов 3-й группы до и через 5 суток после ЭКД.
Данные, представленные на рис. 3, указывают на факт наличия статистически значимого снижения концентрации ИЛ-1b у пациентов всех групп в течение 5 суток после ЭКД. При этом статистически значимо наибольшую степень снижения данного показателя наблюдали у пациентов 2-й группы — на 91,2%. У пациентов 1-й и 3-й групп уровень ИЛ-1b оказался ниже исходного на 45,4% и на 71,0% соответственно. Следует отметить, что статистически значимые различия концентрации ИЛ-1b в крови у пациентов разных групп наблюдали уже через 1 сутки после проведения ЭКД: концентрация ИЛ-1b у пациентов 1-й и 3-й групп в этот период оставалась сопоставимой, тогда как у больных 2-й группы данный показатель оказался статистически значимо ниже. Указанная тенденция сохранялась в течение всех 5 суток наблюдения. Кроме этого, в период с 72 ч до 120 ч после выполнения ЭКД выявлены статистически значимые различия концентрации ИЛ-1b в крови у пациентов 1-й и 3-й групп, свидетельствующие о более существенном снижении данного показателя при применении комбинации ПГДФ и ЛПС-сорбции по сравнению с изолированным использованием ПГДФ.
В целом аналогичные закономерности выявлены в ходе исследования динамики концентрации ИЛ-6 в группах после проведения ЭКД (рис. 4).
Рис. 4. Результаты анализа концентрации ИЛ-6 в крови пациентов до и после экстракорпоральной детоксикации.
ИЛ-6 — интерлейкин 6; ЭКД — экстракорпоральная детоксикация; * — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ИЛ-6 в крови пациентов 2-й группы до и после ЭКД.
У пациентов всех исследуемых групп наблюдали снижение концентрации ИЛ-6 в крови на фоне выполнения ЭКД. У больных 1-й и 3-й групп данные изменения оказались несущественными и не достигли статистической значимости (p>0,05) в отличии от пациентов 2-й группы, степень снижения ИЛ-6 у которых составила 74,2%.
Существенно более выраженная динамика снижения уровня ИЛ-6 в крови в течение 5 суток после выполнения ЭКД наблюдалась у пациентов 2-й группы (рис. 5).
Рис. 5. Результаты анализа динамики уровня ИЛ-6 в крови пациентов в течение 5 суток после проведения экстракорпоральной детоксикации.
ИЛ-6 — интерлейкин 6; ЭКД — экстракорпоральная детоксикация; * — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ИЛ-6 в крови пациентов 1-й группы до и через 5 суток после ЭКД; # — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ИЛ-6 в крови пациентов 2-й группы до и через 5 суток после ЭКД; ^ — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ИЛ-6 в крови пациентов 3-й группы до и через 5 суток после ЭКД.
Статистически значимое снижение концентрации ИЛ-6 в крови в течение 5 суток после проведения ЭКД наблюдалось у пациентов всех групп. Выраженность указанных изменений составила у пациентов 1-й группы — 40,2%, 2-й группы — 93,2%, 3-й группы — 62,5%. Результаты сравнительного анализа продемонстрировали, что у больных 2-й группы изменения уровня ИЛ-6 носили статистически значимо более выраженный характер, чем у пациентов 1-й и 3-й групп (p<0,05). У пациентов 3-й группы снижение концентрации данного цитокина было статистически значимо более выраженным, чем у больных 1-й группы (p<0,05).
С целью подтверждения основных закономерностей изменения концентраций цитокинов, влияющих на течение системного воспалительного процесса, на фоне применения различных методов ЭКД при лечении септического шока, осложненного развитием ОПП, проведен анализ динамики уровня ФНО-α в крови пациентов у пациентов исследуемых групп (рис. 6).
Рис. 6. Результаты анализа динамики концентрации ФНО-α в крови пациентов до и после экстракорпоральной детоксикации.
ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа; ЭКД — экстракорпоральная детоксикация; * — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ФНО-α в крови пациентов 2-й группы до и после ЭКД.
Основные тенденции, выявленные при анализе динамики ИЛ-1b и ИЛ-6 на фоне проведения ЭКД, оказались схожими с изменениями концентрации ФНО-α в крови. Статистически значимый характер снижения данного показателя наблюдался только у пациентов 2-й группы, то есть при комбинированном применении СПО и ПГДФ. Выраженность изменения уровня ФНО-α у пациентов 2-й группы непосредственно после выполнения ЭКД составила 71,7%.
На рис. 7 представлены результаты исследования динамики уровня ФНО-α в крови пациентов исследуемых групп в течение 5 суток после проведения ЭКД. Результаты сравнительного анализа свидетельствуют о наличии статистически значимого снижения уровня ФНО-α у больных всех исследуемых групп. Выраженность данных изменений существенно различалась в зависимости от выбранной тактики применения ЭКД. Статистически значимо наименее существенное изменение концентрации ФНО-α в крови в течение 5 суток после выполнения ЭКД отмечено у пациентов 1-й группы — 47,0%, наиболее существенное — у пациентов 2-й группы — 95,6%. У пациентов 3-й группы снижение уровня ФНО-α в течение указанного периода составило 62,9%.
Рис. 7. Результаты анализа динамики уровня ФНО-α в крови пациентов в течение 5 суток после проведения экстракорпоральной детоксикации.
ФНО-α — фактор некроза опухоли альфа; ЭКД — экстракорпоральная детоксикация; * — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ФНО-α в крови пациентов 1-й группы до и через 5 суток после ЭКД; # — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ФНО-α в крови пациентов 2-й группы до и через 5 суток после ЭКД; ^ — статистически значимые различия (критерий Уилкоксона, p<0,05) между концентрацией ФНО-α в крови пациентов 3-й группы до и через 5 суток после ЭКД.
При проведении сравнительного анализа летальности во время стационарного лечения пациентов в исследуемых группах выявлено наличие статистически значимых различий при применении разных методов ЭКД. Так, число умерших пациентов 1-й группы составило 21 человек, 2-й группы — 6, 3-й группы — 9. Соотношение выживших и умерших в исследуемых группах отображено на рис. 8.
Рис. 8. Результаты сравнительного анализа исходов лечения пациентов исследуемых групп.
* — статистически значимые различия при сравнении исходов лечения пациентов 1-й и 2-й групп (p<0,05); # — статистически значимые различия при сравнении исходов лечения пациентов 1-й и 3-й групп (p<0,05).
Результаты анализа госпитальной летальности указывают на то, что каждый второй (52,5%) пациент 1-й группы умер во время стационарного лечения. Данный показатель статистически значимо выше, чем во 2-й и 3-й группах (p<0,05), на 29,3 и 15% соответственно. Несмотря на то, что уровень выживаемости пациентов 2-й группы оказался на 8,9% выше, чем пациентов 3-й группы, статистически значимых уровней данные различия не достигли (p>0,05).
В табл. 4 приведены результаты исследования сроков стационарного лечения и пребывания в ОРИТ пациентов исследуемых групп. Ус\тановлено, что наиболее продолжительные сроки лечения в ОРИТ и стационаре наблюдались у пациентов 1-й группы, то есть при изолированном применении ПГДФ. Сроки лечения пациентов 2-й и 3-й групп статистически значимо ниже, чем пациентов 1-й группы (p<0,05). Отмечено, что у пациентов 2-й и 3-й групп данные временные параметры сопоставимы и их различия не превышали 1—2 суток (p>0,05).
Таблица 4. Продолжительность лечения пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии и в стационаре
| Группа | Продолжительность лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии, сутки | Продолжительность лечения в стационаре, сутки |
| 1-я | 15 (11; 19) | 24 (18; 29) |
| 2-я | 9 (7; 16)* | 20 (15; 26)* |
| 3-я | 10 (6; 14)# | 18 (14; 23)# |
Примечание. * — статистически значимые различия при сравнении продолжительности лечения в стационаре и в отделении реанимации и интенсивной терапии между 1-й и 2-й группами (p<0,05); # — статистически значимые различия при сравнении продолжительности лечения в стационаре и в отделении реанимации и интенсивной терапии между 1-й и 3-й группами (p<0,05).
Выполнение ЭКД в ряде (8,2%) случаев привело к развитию осложнений, наиболее распространенными из которых оказались кровотечения в области установки катетеров, дренажей и послеоперационных ран на фоне применения гепарина с целью системной антикоагуляции. Характер и выраженность данных осложнений, а также своевременно предпринятые меры по их купированию, не повлияли на исходы лечения. Частота указанных осложнений в исследуемых группах не имела статистически значимых различий.
Обсуждение
Эффективность применения различных современных методов ЭКД с целью снижения выраженности эндотоксинемии и гиперцитокинемии при лечении сепсиса и септического шока описана в ряде отечественных и зарубежных публикаций [7—9, 12, 13]. Опубликованные к настоящему времени данные экспериментальных и клинических исследований указывают на то, что проведение ЛПС-сорбции позволяет существенно снизить уровень сывороточного эндотоксина [7, 15, 16]. В свою очередь, применение методов ПЗПТ с высокопроницаемыми гемофильтрами может сопровождаться удалением среднемолекулярных субстанций, к которым относятся и различные цитокины [8, 9, 11].
Ряд авторов отмечают, что использование комбинаций разных методов позволяет обеспечить потенциально более высокую детоксикационную эффективность за счет увеличения спектра удаляемых факторов эндогенной интоксикации и интенсивности их удаления из системного кровотока [8, 9, 13, 14]. При этом в современной литературе практически нет публикаций, посвященных сопоставлению эффективности элиминации различных факторов эндогенной интоксикации при применении разных комбинированных методов ЭКД в клинических условиях при лечении пациентов с септическим шоком и ОПП.
Закономерными, на наш взгляд, являются результаты исследования динамики показателя активности эндотоксина, отражающего выраженность эндотоксемии, при применении различных методов ЭКД. Молекулярная масса эндотоксина находится в диапазоне 10—70 кДа [17], и это не позволяет рассчитывать на эффективное удаление данного фактора при применении ЗПТ со стандартными высокопроницаемыми гемофильтрами. Напротив, применение СПО обладает существенным потенциалом элиминации эндотоксина вследствие того, что точка отсечения плазмосепараторов превышает 70 кДа. Гипотеза об эффективности включения СПО в состав лечения данной категории пациентов с целью снижения выраженности эндотоксемии нашла подтверждение при проведении клинического исследования. Степень снижения активности эндотоксина сразу после выполнения ЭКД оказалась сопоставимой с результатами применения ЛПС-сорбции. Существенно более выраженная динамика снижения ИЛ-1b, ИЛ-6 и ФНО-α вследствие применения комбинации ПГДФ и СПО по сравнению с другими методами ЭКД связана, по нашему мнению, с большим детоксикационным потенциалом СПО по отношению к среднемолекулярным субстанциям за счет высокой проницаемости мембран плазмосепараторов. Сочетанное использование СПО и ПГДФ позволяет добиться кумуляции детоксикационных эффектов.
Определенным ограничением нашего исследования является отсутствие изучения динамики концентрации противовоспалительных цитокинов, что объясняется ограниченными техническими возможностями. Однако следует отметить, что селективность представленных методов ЭКД (СПО и ПГДФ) основана на величине молекулярной массы элиминируемых субстанций, которая сопоставима у про- и противовоспалительных цитокинов.
Выявленные различия динамики активности эндотоксина и концентрации цитокинов в крови в целом сохранялись в течение 5 суток наблюдения и могли в определенной степени обусловливать более благоприятные исходы лечения при применении комбинированных методов ЭКД.
Разумеется, представленное исследование не позволяет однозначно судить об эффективности той или иной тактики ЭКД при лечении пациентов с септическим шоком и ОПП вследствие небольшой численности наблюдений, что служит основанием для дальнейшего изучения данной проблемы.
Заключение
В результате исследования установлено, что наиболее высокой детоксикационной эффективностью по отношению к ряду факторов системного воспалительного ответа, имеющих большое значение для развития септического процесса, обладает тактика применения экстракорпоральной детоксикации, включающая комбинированное применение селективного плазмообмена и продолжительной гемодиафильтрации. Использование данной тактики экстракорпоральной детоксикации в составе комплексного лечения пациентов с септическим шоком и острым повреждением почек не только позволило обеспечить более высокий уровень элиминации эндотоксина и цитокинов из системного кровотока, но и ассоциировано со значительно лучшей динамикой снижения данных факторов эндогенной интоксикации в отдаленном периоде после проведения экстракорпоральной детоксикации. Наименее выраженный детоксикационный эффект среди исследуемых методов экстракорпоральной детоксикации характерен для применения изолированной продолжительной гемодиафильтрации.
Выраженность детоксикационной эффективности методов в целом соответствовала распределению показателей летальности и продолжительности лечения пациентов исследуемых групп. Лучшие исходы лечения наблюдались после применения комбинированных методов экстракорпоральной детоксикации. Однако для повышения достоверности определения взаимосвязи между применением разных методов экстракорпоральной детоксикации и выживаемостью пациентов с септическим шоком и острым повреждением почек необходимо проведение более крупных клинических исследований.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ким Т.Г., Проценко Д.Н., Магомедов М.А.
Сбор и обработка материала — Ким Т.Г., Магомедов М.А., Марухов А.В., Чубченко Н.В.
Статистический анализ данных — Ким Т.Г.
Написание текста — Ким Т.Г., Марухов А.В., Чубченко Н.В.
Редактирование — Проценко Д.Н., Захаров М.В., Марухов А.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.