Введение

Ежегодно во всем мире выполняется более 2 млн кардиохирургических (КХ) вмешательств с использованием искусственного кровообращения (ИК), при этом частота острого почечного повреждения (ОПП), по результатам разных исследований, представленных в современной мировой литературе, варьирует от 8,9% до 39 %, а в отдельно взятых учреждениях ОПП может превышать 50% [1—3]. Так, у пациентов группы КХ-ОПП летальность может увеличиваться в 8 раз по сравнению с пациентами без послеоперационной дисфункции почек [4], а также ИК ассоциировано с возникновением хронической болезни почек (ХБП), потребности в программном диализе и с отдаленной летальностью. Острое почечное повреждение у кардиохирургических пациентов с показаниями к проведению заместительной почечной терапии (ЗПТ) возникает в 2—5% случаев и связано с летальностью до 60% [4, 5]. Связь острого почечного повреждения при кардиохирургических вмешательствах (КХ-ОПП) с высокой летальностью, ухудшением качества жизни в послеоперационном периоде, увеличением финансовых затрат [6] делает разработку методов профилактики данного осложнения чрезвычайно актуальной.

Комплексные подходы к профилактике острого почечного повреждения в кардиохирургии

За последнее десятилетие проведено большое количество исследований, посвященных разработке мер профилактики ОПП у пациентов кардиохирургического профиля на разных этапах госпитализации, результаты которых обобщены в обзорных статьях [7, 8]. Согласно приведенным данным, профилактические мероприятия можно разделить на 3 группы: предоперационные, интраоперационные и послеоперационные.

В предоперационном периоде рекомендовано:

1. Временно прекращать применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА).

2. Оптимизировать волемический статус с использованием при необходимости диуретической терапии.

3. Применять современные прогностические модели, такие как Renal Angina Index и AKI Risk Index, с целью выявления пациентов с высоким риском развития ОПП.

4. Использовать низкие дозы аспирина, на фоне которых, согласно данным исследований, снижается частота развития ОПП у пациентов кардиохирургического профиля.

5. Поддерживать уровень гемоглобина в пределах референсных значений и проводить коррекцию анемии на ранних этапах развития. При этом предпочтительной тактикой является терапия препаратами железа или введение эритропоэтина.

В интраоперационном периоде рекомендовано:

1. Поддерживать уровень среднего артериального давления (АД) >55 мм рт.ст. и при необходимости использования вазопрессоров применять комбинацию препаратов (например, фенилэфрина и норадреналина). Есть мнение о положительных почечных исходах при применении вазопрессина, однако необходимо проведение дополнительных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для его подтверждения или опровержения.

2. Поддерживать оптимальный уровень глюкозы (127—179 мг/дл), гемоглобина (>70 г/л), гематокрита (>24%).

3. Проводить тромбоэластометрию перед принятием решения о необходимости проведения трансфузии.

4. Избегать гипертермии при согревании пациента после ИК.

В послеоперационном периоде рекомендовано:

1. Осуществлять контроль содержания биомаркеров NGAL мочи и сыворотки крови, а также TIMP-2×IGFBP7, KIM-1 для ранней диагностики ОПП.

2. Использовать протективные режимы искусственной вентиляции легких, а также по возможности экстубировать пациента как можно раньше с целью снижения синтеза медиаторов воспаления.

3. Поддерживать оптимальный температурный режим.

4. Проводить своевременную коррекцию метаболических расстройств и рациональную профилактику инфекционных осложнений.

Целенаправленные подходы к профилактике

Помимо изложенных выше рекомендаций в настоящее время широкое распространение получила целенаправленная инфузионная терапия (goal-directed fluid therapy — GDFT). Этот термин служит для описания использования ряда гемодинамических параметров, включая частоту сердечных сокращений, АД, сердечный выброс, а также параметры доставки кислорода (такие как DO₂, центральная венозная оксигенация или смешанная венозная оксигенация), с целью определения адекватного объема инфузии, вазопрессорной и инотропной терапии [9]. Метаанализы и клинические исследования показывают, что стратегия GDFT у пациентов высокого риска, перенесших КХ вмешательство, снижает 30-дневную смертность, уменьшает количество осложнений, в том числе ОПП, сокращает продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и в стационаре [10].

Гипоксия мозгового вещества почек является важным звеном в патогенезе КХ-ОПП. На математической модели показано, что доставка и потребление кислорода мозговым веществом почек снижаются во время гипотермической (до 28°C) фазы ИК и увеличиваются в период согревания (до 37°C). Кроме того, ауторегуляция почечного кровотока и скорость клубочковой фильтрации снижаются во время ИК под действием гемодилюции и непульсирующего потока. Таким образом, почечная гипоксия может заметно усугубляться при уровне среднего АД ниже 50 мм рт.ст. [11].

Недавно были проведены клинические исследования, направленные на изучение корреляции между целевой доставкой кислорода (DO₂) во время ИК и возникновением ОПП в послеоперационном периоде у пациентов кардиохирургического профиля. В исследовании Goal-Directed Perfusion Trial (GIFT) оценивалось влияние поддержания DO₂ более 280 мл/мин/м² по сравнению с обычной перфузией на частоту ОПП у 350 пациентов после КХ-вмешательства [12]. Полученные результаты свидетельствуют о снижении частоты возникновения ОПП I стадии в группе вмешательства. В 2023 г. опубликованы результаты аналогичного исследования, в ходе которого поддерживался целевой уровень доставки кислорода (DO₂) более 300 мл/мин/м² [13]. Анализ подгрупп показал, что данная стратегия была эффективной у пациентов с низким гематокритом (<24%) и меньшей площадью поверхности тела благодаря оптимизации DO₂ посредством увеличения скорости перфузии, поддержания высоких значений SatO₂ артериальной крови и проведения трансфузионной терапии. Авторы продемонстрировали снижение частоты ОПП на 15% у пациентов группы с DO₂ более 300 мл/мин/м². Указанные результаты свидетельствуют о необходимости индивидуализации подходов к поддержанию DO₂ во время ИК.

M. Meersch и соавт. исследовали, может ли внедрение комплекса мероприятий в строгом соответствии с рекомендациями KDIGO (KDIGO Bundle of Care) предотвратить КХ-ОПП у пациентов с высоким риском [14]. Данный комплекс мероприятий включает в себя оптимизацию гемодинамики и волемического статуса путем мониторинга транспульмональной термодилюции (PICCO), отказ от нефротоксичных средств, предотвращение гипергликемии в течение первых 72 ч после операции, прекращение приема ингибиторов АПФ и БРА II в течение первых 48 ч после операции, а также тщательный мониторинг уровня креатинина сыворотки крови и объема диуреза. У пациентов с высоким риском развития КХ-ОПП данная стратегия значительно снизила частоту возникновения ОПП II или III стадии [15].

Нефармакологические методы нефропротекции в кардиохирургии

Оптимизация температурного режима во время искусственного кровообращения

Температурный режим во время ИК является важным фактором, влияющим на риск развития ОПП. Традиционно как метод органопротекции во время ИК применялась гипотермия. Однако гипотермия ассоциировалась с увеличением частоты микротромбозов и нарушений микроциркуляции, в том числе в почечных сосудах [16]. В крупном исследовании J. Oliver и соавт. (2300 пациентов) не выявлено статистически значимого влияния гипотермии с температурой ниже 30°C на частоту ОПП [17].

В отличие от гипотермии нормотермия снижает риск нарушений микроциркуляции и коагулопатий. Она рассматривалась как более безопасная температурная стратегия и ассоциировалась по ряду исследований с более низкой частотой ОПП — 17% по сравнению с 28% при гипотермии [18]. Однако нормотермия может усиливать провоспалительные реакции, способствующие развитию ОПП [19].

Умеренная гипотермия (32—35°C) предложена как компромиссный подход. В многоцентровом исследовании, включающем 2500 пациентов, частота ОПП при умеренной гипотермии составила 14%, что значительно ниже, чем при нормотермии (17%) и гипотермии (23%), а также отмечено снижение уровней воспалительных маркеров, что может объяснить более низкую частоту ОПП [20].

Контролируемое согревание в конце ИК также рассматривается как эффективный метод профилактики. Применение контролируемого согревания со скоростью не более 0,5°C в минуту позволяет снизить частоту ОПП на 20% по сравнению с более быстрым согреванием [21].

Лейкодеплеционные фильтры

На основании данных экспериментальных исследований выдвинута гипотеза, что лейкоциты, накапливающиеся в почках после ишемического реперфузионного повреждения, провоцируют развитие ОПП, а использование лейкодеплеционных фильтров (ЛД-фильтров) для удаления этих клеток может способствовать профилактике и снижению тяжести данного осложнения [22]. По данным систематического обзора Кокрейновской библиотеки, использование ЛД-фильтров не приводит к значительным улучшениям клинически значимых исходов [23]. Кроме того, в европейских рекомендациях по ИК (2019) не поддерживается рутинное использование ЛД-фильтров [24]. Последние данные, полученные в исследовании ROLO в 2021 г., показали, что применение ЛД-фильтров не только не снижает тяжесть ОПП, но и связано с увеличением риска его возникновения [25].

Дистантное ишемическое прекондиционирование

Феномен дистантного ишемического прекондиционирования (ДИП) определяется как повышение устойчивости к длительной ишемии и реперфузии одного органа после кратковременной ишемии-реперфузии другого [26]. Использование ДИП в качестве метода нефропротекции подвергалось большому количеству исследований на протяжении более 25 лет и продолжается по сей день. В метаанализе 28 РКИ (6851 пациент) отмечено, что дистанционное ишемическое прекондиционирование оказывало положительное влияние на частоту ОПП по критериям AKIN (8 исследований, 2364 участника) или по критериям RIFLE (3 исследования, 1586 участников). Однако данная процедура не влияла на потребность в ЗПТ (13 исследований, 2417 участников) [27]. Авторы альтернативного метаанализа (79 РКИ, n=10 814) продемонстрировали снижение частоты КХ-ОПП (22% в группе ДИП и 24,4% в группе контроля, отношение рисков 0,86 [0,77—0,97]) [28]. Несмотря на продемонстрированный нефропротективный эффект, коллегия экспертов 20-й международной консенсусной конференции ADQI присвоила использованию ДИП уровень рекомендации 2B и заявила о необходимости дальнейших исследований, прежде чем рассматривать возможность регулярного применения [2].

Фармакологические методы нефропротекции в кардиохирургии

Несмотря на большое количество исследований различных методов фармакологической нефропротекции, однозначно эффективные до сих пор не выявлены. Использование дофамина и фенолдопама как почечных вазодилататоров в кардиохирургии не показало статистически значимого снижения частоты ОПП. Более того, выявлено, что фенолдопам связан с увеличением частоты гипотонии, что само по себе является риском возникновения ОПП [29, 30]. Инфузия левосимендана в качестве метода нефропротекции остается спорной. Исследования показывают, что левосимендан может улучшить почечную функцию, увеличивая почечный кровоток на 25% и скорость клубочковой фильтрации на 20 мл/мин/1,73 м², а также снижая потребность в ЗПТ [31]. Однако крупные исследования, такие как LEVO-CTS и CHEETAH, не подтвердили эти результаты: частота ОПП и потребность в ЗПТ оставались на схожих уровнях [32, 33]. Применение глюкокортикостероидов (дексаметазон в дозе 1 мг на 1 кг массы тела и метилпреднизолон в дозе 500 мг), по данным РКИ, не влияло на частоту возникновения ОПП [34, 35]. Однако результаты анализа post hoc показали, что терапия дексаметазоном может снижать тяжесть ОПП [36]. Инфузия дексмедетомидина в периоперационном периоде у пациентов, подвергающихся аортокоронарному шунтированию (АКШ) с использованием ИК, связана с почти двукратным снижением частоты ОПП [37]. Тем не менее авторы подчеркивают необходимость проведения дополнительных многоцентровых масштабных РКИ для подтверждения влияния ИК на частоту, длительность и тяжесть дисфункции почек [38]. Статины, N-ацетилцистеин, витамин C обладают антиоксидантными свойствами и рассматриваются как потенциальные нефропротективные средства. Однако, согласно результатам многоцентровых РКИ и метаанализов, ни один из них не продемонстрировал значимых преимуществ в отношении профилактики ОПП [39—41]. Предсердный натрийуретический пептид (ПНУП) ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), которая играет важную роль в патофизиологии ОПП. Ранее проведенные метаанализы показали, что низкие дозы ПНУП снижают потребность в ЗПТ, тогда как высокие дозы ПНУП ассоциировались с большим количеством неблагоприятных событий [42]. Однако результаты недавнего метаанализа, включающего 228 исследований с участием 56 047 пациентов, продемонстрировали, что применение ПНУП снижает 30-дневную летальность, частоту развития ОПП и потребность в ЗПТ [43].

Перспективные направления нефропротекции у пациентов кардиохирургического профиля

Гаптоглобин. Гаптоглобин — это белок плазмы крови, связывающий свободный гемоглобин, который высвобождается при гемолизе, предупреждая его токсическое воздействие. Исследования на животных показали, что введение гаптоглобина предотвращало вызванное циркулирующим свободным гемоглобином повреждение почек [44]. В ретроспективном исследовании обнаружено, что интраоперационное введение человеческого гаптоглобина пациентам с макрогемоглобинурией во время ИК связано с уменьшением частоты КХ-ОПП [45]. Поскольку гаптоглобин является естественным разрушителем гемоглобина в организме, такой подход кажется клинически перспективным, однако человеческий гаптоглобин доступен для использования только в Японии.

Молекула QPI-1002. QPI-1002 — синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (si-РНК), предназначенная для временного снижения экспрессии проапоптотического гена p53 посредством активации пути РНК-интерференции (РНК-интерференции). Ингибирование p53 может дать дополнительное время для восстановления эпителиальных клеток почечных канальцев до начала апоптоза. Исследование I фазы у пациентов с риском развития ОПП после КХ-вмешательства показало, что QPI-1002 была безопасна и хорошо переносилась [46].

Литий. Другим новым направлением стало применение лития. Литий является мощным ингибитором гликогенсинтазы киназы 3β (GSK3β), высококонсервативной серин-треониновой протеинкиназы, которая принимает центральное участие в ряде сигнальных каскадов, включая киназный путь реперфузионного повреждения (с участием PI3 K/Akt) и путь усиления фактора активации выживания (с участием JAK/STAT3 сигнализации) [47]. В доклинических исследованиях показано, что литий способствует сохранению почечного тубулярного эпителия и восстановлению функции почек [48].

Ацетаминофен. Ацетаминофен обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, в частности снижает окисление бесклеточного гемоглобина, предотвращая переход железа из иона железа в провоспалительную и нефротоксичную форму феррил-иона. В обсервационных ретроспективных исследованиях сообщалось, что прием ацетаминофена ассоциировался с уменьшением частоты кардиохирургического повреждения почек у взрослых и детей, перенесших кардиохирургические операции с применением ИК [49, 50].

Оксид азота (NO). Одним из последствий внутрисосудистого гемолиза является обеднение плазмы NO, что может привести к вазоконстрикции и нарушению перфузии тканей. Свободный от клеток гемоглобин высвобождается в виде оксигемоглобина железа и быстро реагирует с NO плазмы, образуя метгемоглобин железа, что снижает уровень NO в плазме. Второй процесс, способствующий снижению биодоступности NO при гемолизе, — это повышение уровня фермента аргиназы-1, который высвобождается из гемолизированных эритроцитов. Этот фермент метаболизирует l-аргинин, основной предшественник NO, уменьшая тем самым доступный субстрат для производства NO [51]. В нескольких исследованиях изучалось влияние интраоперационного введения NO на послеоперационные исходы у пациентов, перенесших КХ-операции. В проспективном исследовании 244 взрослых пациентов, перенесших операции на нескольких клапанах, продемонстрировано, что применение NO (интраоперационно во время ИК (80 ppm через контур) и после операции в течение 24 ч) по сравнению с контролем связано со значительным снижением частоты ОПП и основных неблагоприятных почечных событий в течение 1 года после операции [51]. Аналогичным образом Н.О. Каменщиков и соавт. сообщили, что интраоперационное введение NO (40 ppm через контур аппарата ИК) связано со значительным снижением частоты ОПП [52, 53], это также подтверждено экспериментальными данными [54].

Внутривенная инфузия аминокислот. Еще одним перспективным направлением профилактики ОПП у пациентов кардиохирургического профиля является внутривенная инфузия аминокислот за счет активации функциональных почечных резервов и увеличения фильтрационной способности почек [55]. Так, например, при обобщении результатов двух исследований GLUTAMICS, в которых проводилась внутривенная инфузия 0,125-М L-глутаминовой кислоты со скоростью 1,65 мл на 1 кг массы тела в час в течение 2 ч во время реперфузии, показано, что в группе вмешательства частота развития ОПП была значительно ниже по сравнению с контролем [56]. Однако в исследовании H. Pu и соавт. показано, что инфузия сбалансированной смеси аминокислот не влияла на частоту возникновения и на продолжительность почечной дисфункции [57]. По данным другого исследования, предоперационная белковая нагрузка не уменьшала развитие ОПП, но была связана с сохранением функции почек у пациентов с ОПП и без него через 12 мес после КХ-операции [58].

В многоцентровом РКИ PROTECTION (G. Landoni и соавт., 2024) оценивались нефропротективные эффекты сбалансированной смеси аминокислот в дозе 2 г на 1 кг массы тела в сутки у 3512 пациентов, перенесших КХ-операции с ИК. Авторам удалось продемонстрировать снижение частоты ОПП в группе с инфузией аминокислот (26,9% по сравнению с 31,7% в группе плацебо, ОР=0,85; 95% ДИ 0,77—0,94; p=0,002). Несмотря на полученные результаты, авторы заявляют об отсутствии разницы в потребности в ЗПТ (1,4% у пациентов группы вмешательства и 1,9% у пациентов группы сравнения (ОР 0,73 (95% ДИ 0,43—1,22), p>0,05), а также в долгосрочных клинических исходах [59].

Заключение

Проблема острого почечного повреждения, ассоциированного с кардиохирургическими вмешательствами, является крайне актуальной, и над ее профилактикой работают многие ученые по всему миру. В клинической практике наиболее эффективными периоперационными фармакологическими методами являются применение оксида азота, предсердного натрийуретического пептида и инфузия сбалансированной смеси аминокислот. Кроме того, важную роль в профилактике острого почечного повреждения играют персонифицированные и мультимодальные стратегии, например KDIGO bundle of care.

Многообещающими являются исследования, направленные на выявление новых фармакологических агентов, способных уменьшить риск развития острого почечного повреждения, ассоциированного с кардиохирургическими вмешательствами. Благодаря постоянным исследованиям и разработкам в данной области можно надеяться, что будут найдены более эффективные методы профилактики острого почечного повреждения, и это поможет снизить его негативное влияние на пациентов кардиохирургического профиля.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.