Нейрофизиологическая характеристика больных с тяжелыми формами острых отравлений 1,4-бутандиолом, осложненных делирием

На сегодняшний день доказана высокая распространенность острых отравлений гамма-гидроксимасляной кислотой (ГОМК) и ее прекурсорами (1,4-бутандиолом, далее — 1,4-БД, и гамма-бутиролактоном) в ряде регионов РФ и за рубежом [1—5]. Популярность данных психоактивных веществ (ПАВ) среди лиц молодого возраста связана с их токсикогенными свойствами — эйфоризирующим, расслабляющим, повышающим сексуальное возбуждение эффектами [6—9].

Прекурсор ГОМК 1,4-БД (С₄Н₁₀О₂) представляет собой промышленный растворитель, относящийся к неэлектролитным двухатомным токсифицирующим спиртам, который используется в производственных целях [10, 11]. Доказано, что 1,4-БД при попадании внутрь быстро метаболизируется до ГОМК и ее карбоксильного метаболита — глюкуронида, а в печени, под влиянием алкогольдегидрогеназы, — до альдегидных метаболитов [12].

На фоне систематического употребления ГОМК и ее прекурсоров описаны острые тяжелые отравления с симптомами выключенного сознания [13], различные психические нарушения [14], летальные случаи [15]. Делирий при острых отравлениях прекурсорами ГОМК характеризуется тяжелыми метаболическими нарушениями, длительным течением, выраженными психическими расстройствами [16].

По данным нейрофизиологических исследований, доказано, что при систематическом употреблении прекурсоров ГОМК патологическим изменениям подвергаются лимбическая система и кора больших полушарий головного мозга [17]. У пациентов, находящихся в состоянии комы, наблюдаются микроструктурные изменения в трактах белого вещества [18], дорсолатеральной префронтальной коре головного мозга [19], снижение функциональной связи левого гиппокампа с миндалиной [20]. Несмотря на большое многообразие научных данных по влиянию ГОМК на организм человека, механизмы, лежащие в основе делирия при острых отравлениях прекурсорами ГОМК, остаются недостаточно изученными.

По данным литературы, доказана высокая информативность электроэнцефалографических показателей в изучении структурно-функционального состояния головного мозга, показателей прогноза и эффективности проводимой терапии [21—23]. Диагностированы замедление α-ритма у молодых пациентов с позитивными расстройствами при шизофрении [24], замедление θ- или δ-ритма у больных пожилого возраста с делирием [25], подавление биоэлектрической активности головного мозга при послеоперационном делирии [26].

Доказано, что на пике интоксикации ГОМК у пациентов на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) регистрируется эпилептиформная активность [27]. Установлено, что ГОМК индуцирует парадоксальный паттерн ЭЭГ, характеризующийся повышением θ- или δ-активности в задней части поясной извилины, а прием вещества в дозе более 35 мг/кг сопровождается уменьшением колебаний α-ритма в передней части поясной извилины [28].

В настоящее время в доступных литературных источниках не описаны изменения ЭЭГ у больных с делирием при острых отравлениях 1,4-БД, чем и определяется актуальность настоящего исследования. Цель исследования — анализ нейрофизиологических особенностей делирия при острых тяжелых отравлениях 1,4-БД с учетом использования в лечении субстратного антигипоксанта на основе янтарной кислоты.

Задачами настоящего исследования явились: 1) выявление нейрофизиологических особенностей у больных с делирием при острых тяжелых отравлениях 1,4-БД; 2) определение связи между нейрофизиологическими параметрами и клиническими проявлениями делириозного синдрома; 3) оценка эффективности проводимых методов лечения с использованием субстратного антигипоксанта на основе янтарной кислоты.

Было проведено проспективное исследование. Все обследуемые находились на лечении в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) центра лечения острых отравлений многопрофильного стационара.

Критерии включения больных в исследование: наличие при поступлении в стационар ГОМК в биологических средах по данным газового хроматографа с масс-спектрометрическим детектором GCMS-QP2010 SE (Shimadzu, Япония); клинических признаков острого отравления 1,4-БД; делириозного синдрома (ДС) на основе критериев Международной классификации болезней (МКБ-10) (WHO, 1992); выраженность психопатологической симптоматики по шкале DRS-R-98 (P. Trzepacz и соавт., 1988) более 18 баллов; возраст не старше 45 лет.

В исследование включены 30 пациентов ОРИТ мужского пола с острым отравлением 1,4-БД, осложненным делирием, в возрасте от 20 до 45 лет. Средний возраст больных составил 29,5±1,6 года. Всех пациентов разделили на две группы в зависимости от тактики проводимого лечения. В 1-ю группу (n=15) вошли пациенты, в интенсивную терапию которых был включен цитофлавин (ООО «НТФФ "ПОЛИСАН"», Санкт-Петербург) по 20 мл 2 раза в сутки в разведении на 10% растворе глюкозы с 10-часовым промежутком между введениями. Во 2-ю группу (n=15) включили пациентов, в стандартную схему лечения которых не входил цитофлавин и другие субстратные антигипоксанты.

Исследования больных проводили в день поступления, затем в 1-е и 7-е сутки с момента диагностики ДС, в утреннее время. Уровень сознания оценивали по шкале комы Glasgow—Pittsburgh (ШКГП) (S. Kelsey и соавт., 1991). Для анализа клинических проявлений ДС на момент проведения нейрофизиологического исследования использовалась психометрическая шкала DRS-R-98.

ЭЭГ выполняли на аппаратно-программном электроэнцефалографическом комплексе «Мицар-ЭЭГ-10/70-201» (ООО «Мицар», Россия) в 17 отведениях с референтным и ипсилатеральными ушными электродами. ЭЭГ регистрировали и анализировали в стандартных монополярных и биполярных отведениях по международной системе «10-20». Полоса пропускания 1,6—70 Гц. Фильтр сетевой наводки 50 Гц. Регистрацию ЭЭГ начинали в 1-е сутки делириозного синдрома. Среднее время регистрации составляло 20 мин. Основные амплитудно-частотные параметры ЭЭГ у больных в делирии оценивали в центральных отведениях (С3 и С4). Анализ амплитудно-частотных параметров ЭЭГ проводили за эпоху анализа 10 с. Выделяли следующие диапазоны частот: δ (0,5—4 Гц), θ (4—8 Гц), α (8—12 Гц), β (13—25 Гц). Для интегральной оценки ЭЭГ использовали показатель частоты правого края спектра (spectral edge frequency — SEF) — это частота, при которой суммарная спектральная мощность ЭЭГ достигает 50% (SEF-50) или 90% (SEF-90) от общей мощности за выбранную эпоху анализа. Не проводили фотостимуляцию и аудиостимуляцию.

У больных на ЭЭГ оценивали наличие патологической активности: 1) очаговой; 2) эпилептиформной (комплексы типа «пик — медленная волна», «острая — медленная волна»); 3) пароксизмальной. Эпилептиформную активность оценивали путем определения частоты регистрации — количества событий за выбранную эпоху анализа. Критерием констатации устойчивой эпилептиформной активности на ЭЭГ являлась частота регистрации эпилептиформных событий: устойчивая регистрация событий в течение 5 мин чаще чем 1 раз в 20 с. Количественным критерием выступал индекс эпилептиформной активности как относительное (%) количество секунд, скомпрометированных эпилептиформным событием (при эпохе анализа не менее 1 мин).

Всем пациентам для оценки плотности серого и белого вещества головного мозга при поступлении выполняли мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) (Aquilion Prime 160, Canon, Япония).

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли в программе Statistica for Windows v. 10. Данные были представлены в виде медианы (Me), 25—75 перцентилей [Q25; Q75]. Для изучения динамики изменений параметров внутри групп использовали непараметрический метод — критерий Уилкоксона, для проведения межгрупповых сравнений использовали непараметрический критерий — U-критерий Манна—Уитни. Достоверными считали различия между изучаемыми признаками при значении p<0,05. Качественные признаки сравнивали с помощью критерия Пирсона χ² с поправкой на непрерывность.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом института (протокол №1 от 07.02.20).

Все рандомизированные пациенты с целью получения наркотического опьянения использовали прекурсор ГОМК — 1,4-БД. Анализ социально-демографических характеристик больных представлен в табл. 1.

Таблица 1. Социально-демографические характеристики рандомизированных больных с острым тяжелым отравлением 1,4-БД, осложненным делирием

Примечание. ГОМК — гамма-гидроксимасляная кислота; ПАВ — психоактивное вещество. M±SD — среднее значение ± стандартное отклонение.

Как видно из табл. 1, в ходе сбора анамнеза установили, что все пациенты с ДС употребляли токсикант систематически на протяжении нескольких месяцев, а до развития ДС — ежедневно, в суточной дозе 60,0±12,1 мл. Имели опыт приема других ПАВ большая часть обследуемых — 27 (90%). В неполных семьях воспитывались 7 (23,3%) пациентов, 12 (40%) указали на наркотическую зависимость одного из родителей, 22 (73,3%) пациента не имели постоянной работы, 12 (40%) — полного среднего образования, не обращались за психиатрической и наркологической помощью 27 (90%) пациентов. Средний возраст больных на момент текущей госпитализации составил 29,5±1,6 года, средний возраст начала употребления ПАВ — 16,6±2,1 года.

Большую часть пациентов доставляли бригады скорой помощи в ОРИТ центра лечения острых отравлений с улицы и увеселительных мероприятий — в 21 (70%) случае, с места проживания и с места дорожно-транспортных происшествий — в 9 (30%) случаях. На момент поступления в стационар больные находились в состоянии выключенного сознания до уровня сопор/кома I (средний балл по шкале ШКГП — 7,7±0,48 балла) — в 25 (93,4%) случаях. В состоянии психомоторного возбуждения на фоне спутанного сознания были госпитализированы 5 (6,6%) пациентов. В период выключенного сознания искусственную вентиляцию легких проводили 3 (10%) пациентам по причине диагностики острой дыхательной недостаточности. При проведении МСКТ головного мозга у обследуемых очагов патологической плотности вещества головного мозга диагностировано не было.

Развитие ДС наблюдали в период, следующий за прекращением токсикогенной стадии отравления, — через 8 [6,3; 9,8] ч от времени поступления пациента в стационар. При повторном химико-токсикологическом исследовании в биологических средах больных ГОМК не обнаруживали. До психотической стадии делирия контакт с больными сохранялся, но осложнялся преходящей дезориентировкой или неполной ориентировкой в месте нахождения, оживленной мимикой и размашистыми движениями, повышенным переключением внимания, быстрой сменой противоположных аффектов, ожиданием «надвигающейся угрозы от окружающей обстановки и медицинского персонала». Наблюдались отрывочные зрительные галлюцинации по типу «окликов» с сохранностью критического отношения к ним. В развернутой стадии делирия клиническую картину характеризовали признаки аллопсихической дезориентировки, растерянное, беспокойное, тревожно-агрессивное поведение с характерной мимикой. Галлюцинаторные переживания представлены преимущественно зрительными, сценоподобными образами, чаще устрашающего, пугающего содержания, и слуховыми обманами восприятия по типу «разговора за стеной». Преобладали антропоморфные «дразнящие» истинные зрительные галлюцинации, «подманивающие поближе к себе» либо «приближающиеся к больному на максимально близкое расстояние». Больные совершали многократные попытки «перекричать» мнимых собеседников, совершали защитные действия, пытаясь закрыться руками, «отстранить их от себя». Речь больных отличалась непоследовательностью, неразборчивостью и ускоренным темпом. Наблюдали тяжелые нарушения зрительно-пространственной ориентации (табл. 2).

Таблица 2. Динамика психопатологических расстройств на фоне терапии цитофлавином у больных с острым тяжелым отравлением 1,4-БД, осложненным ДС (по шкале DRS-R-98, баллы)

Примечание. 1-я — группа с цитофлавином; 2-я — группа без цитофлавина; p* — статистически значимые внутригрупповые различия; p^ — статистически значимые межгрупповые различия. M±SD — среднее значение ± стандартное отклонение.

Соматоневрологические нарушения при ДС наблюдали в виде сухости кожных покровов, особенно в подмышечных и паховых областях, сухости языка, тахикардии до 115,6 [105,3; 119,9] уд/мин, тахипноэ 23 [21; 24] уд/мин, угнетения перистальтики кишечника, гипертермии до 37,1 [36,9; 37,4]°C.

Анализ амплитудно-частотных параметров спонтанной активности показал, что на пике выраженности психотической симптоматики ДС в обеих группах регистрировали симметричную биоэлектрическую активность (БЭА) среднего уровня с медианными значениями амплитуды в пределах 30—50 мкВ. В спектральном составе доминировала медленноволновая активность, преимущественно в виде диффузного симметричного θ-ритма, δ-волн, низкоамплитудной полиморфной медленноволновой активности (НПМА). Частая активность субдоминировала в виде групповых β-волн (наиболее выраженных в передних отделах мозга и лобных отведениях) и диффузно распределенной частой асинхронной активности с индексом до 35% (табл. 3).

Таблица 3. Влияние цитофлавина на параметры БЭА у больных с острым тяжелым отравлением 1,4-БД, осложненным ДС, в 1-е сутки (n=30)

Примечание. 1-я — группа с цитофлавином; 2-я — группа без цитофлавина; НПМА — низкоамплитудная полиморфная медленноволновая активность; p — статистически значимые межгрупповые различия; SEF-50 — частота правого края спектра. M±SD — среднее значение ± стандартное отклонение.

Во всех случаях фоновая активность была распределена диффузно, без четких зональных различий. Частота правого края спектра (SEF-50) не выходила за пределы 8 Гц. Как видно из табл. 2, различий между группами обследованных по частотным характеристикам спектральной мощности ЭЭГ в θ-, δ-, β-диапазонах и по общей выраженности ДС по шкале DRS-R-98 не установили. В обеих группах больных не диагностировали α-активность в 1-е сутки ДС, что свидетельствует о дезорганизации и грубом диффузном замедлении БЭА в активный психотический период.

Очаговые изменения регистрировали на ЭЭГ у больных в обеих группах в 16 (53,3%) случаях (табл. 4). Патологическую активность наблюдали в виде трехфазных острых волн амплитудой до 60 мкВ в правых лобно-височных и левых лобных отведениях, в виде высокоамплитудных δ-волн заостренной морфологии до 60—70 мкВ, генерализованных вспышек заостренных δ-волн амплитудой до 90 мкВ, генерализованных медленных спайков амплитудой до 50—60 мкВ.

Таблица 4. Частота регистрации патологической очаговой активности у больных с острым тяжелым отравлением 1,4-БД, осложненным ДС, в 1-е сутки (n=30)

На фоне терапии цитофлавином к 7-м суткам наблюдали приближение паттерна ЭЭГ к нормальному: регистрировали организованный, модулированный α-ритм с правильным фронтоокципитальным градиентом зонального распределения со средней частотой α-ритма 10,4±0,5 Гц, амплитудой 40±9,4 мкВ (табл. 5).

Таблица 5. Влияние цитофлавина на параметры БЭА у больных с острым тяжелым отравлением 1,4-БД, осложненным ДС, в 7-е сутки лечения (n=30)

Примечание. 1-я — группа с цитофлавином; 2-я — группа без цитофлавина; НПМА — низкоамплитудная полиморфная медленноволновая активность; p — статистически значимые межгрупповые различия; SEF-50 — частота правого края спектра. M±SD — среднее значение ± стандартное отклонение.

В 9 (60%) случаях регистрировали неритмизированную дезорганизованную медленную активность средней амплитуды. Во 2-й группе на фоне выраженных клинических проявлений ДС в значительной степени преобладала дезорганизованная медленноволновая активность средней амплитуды.

В клинической картине у больных 1-й группы к 7-м суткам терапии наблюдали редукцию психотической симптоматики, восстановление ориентировки, зрительно-пространственной ориентации, речевых и мыслительных функций. Общая выраженность ДС по шкале DRS-R-98 достоверно снизилась до 9,67±1,25 балла. Во 2-й группе к 7-м суткам в структуре ДС, несмотря на проводимую терапию, сохранялись нарушения восприятия, двигательное беспокойство, речевые нарушения, нарушения цикла «сон — бодрствование». В обеих группах превалировали явления астенического синдрома, снижение когнитивных функций.

Как видно из табл. 6, в 1-й группе к 7-м суткам регистрировали снижение количества лиц с патологической очаговой активностью на ЭЭГ до 5 (16,6%) человек, а во 2-й группе, наоборот, их увеличение до 11 (73,3%) человек по причине формирования церебральной недостаточности на фоне стойких метаболических нарушений, влияющих на длительность ДС [29].

Таблица 6. Частота регистрации патологической очаговой активности у больных с острым тяжелым отравлением 1,4-БД, осложненным ДС, в 7-е сутки лечения (n=30)

В результате корреляционного анализа установили сильную разнонаправленную связь выделенных параметров ЭЭГ с выраженностью ДС в 1-е сутки обследования (R_α=–0,54, R_{Θ, δ},НПМА=0,53, R_β=0,45).

Приведенные данные исследования свидетельствуют о преобладании у больных с отравлением 1,4-БД, осложненным ДС, в спектральном составе ЭЭГ медленноволновой активности, преимущественно в виде диффузного симметричного θ-ритма, δ-волн, низкоамплитудной полиморфной медленноволновой активности, при отсутствии α-ритма. Индекс медленноволновой активности коррелировал с суммарной оценкой выраженности симптомов делирия по шкале DRS-R-98.

Полученные нейрофизиологические показатели согласуются с современными представлениями о БЭА головного мозга при ряде психических заболеваний [30]. Нарастание спектральной мощности θ-активности (вместе с редукцией α-ритма) описаны в работе И.С. Лебедевой и соавт. [2020] у больных, находящихся в психотическом состоянии [31].

Вместе с тем наличие патологической очаговой активности на ЭЭГ в обеих группах исследуемых свидетельствует о формировании у больных с ДС церебральной недостаточности, обусловленной выраженными метаболическими нарушениями.

В группе больных с использованием в лечении ДС субстратного антигипоксанта цитофлавина наблюдали постепенное восстановление α-активности, снижение мощности θ-активности, общей выраженности симптомов делирия к 7-м суткам наблюдения. На фоне проводимой терапии цитофлавином удалось достичь более выраженного положительного эффекта в виде редукции психотической симптоматики, улучшения зрительно-пространственной ориентировки, эмоционального состояния, речевых и мыслительных функций в более ранний период в отличие от группы сравнения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.