Введение

По разным оценкам, от 5 до 10% пациентов с COVID-19 нуждаются в госпитализации в отделение интенсивной терапии и проведении искусственной вентиляции легких [1]. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) является основной причиной смертности от COVID-19, а медиаторы воспаления могут способствовать развитию ОРДС [2]. Патолого-анатомические исследования подтвердили наличие ОРДС у большей части больных COVID-19 [3]. Результаты включали наличие гиалиновых мембран, десквамацию альвеолярного эпителия, альвеолярное кровотечение, интерстициальный фиброз и хроническое воспаление [3]. SARS-CoV-2 после проникновения в клетки через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 может привести к быстрой гибели эпителиальных и эндотелиальных клеток и повреждению сосудов [4]. Другие сопутствующие COVID-19 состояния включают сепсис, септический шок и диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) с полиорганной недостаточностью, ведущие к летальному исходу [5].

COVID-19-опосредованный цитокиновый шторм. Постулируется, что цитокиновый шторм приводит к ОРДС при COVID-19 [6, 7]. Тяжелая пневмония, вызванная COVID-19, связана с массивными воспалительными инфильтратами в легких и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов/хемокинов в сыворотке крови. По разным данным, летальность у пациентов с тяжелой формой COVID-19 в разных странах составляет в среднем от 8 до 41,8%, а в некоторых центрах достигает 66,7% [8].

Иммунный ответ при ОРДС, вызванном COVID-19, по-видимому, аналогичен тем, которые наблюдаются при синдроме активации макрофагов (MAS) и вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе (sHLH) [9]. D. McGonagle и соавт. исследовали легочную иммунопатологию COVID-19 и описали потенциальные преимущества и недостатки антагонистов к интерлейкину (IL)-6 у пациентов с тяжелыми воспалительными реакциями [9]. Клинические и лабораторные проявления картины MAS/sHLH, наблюдаемые при системном ювенильном воспалительном артрите, сравнивались с потенциальными осложнениями MAS у пациентов, инфицированных COVID-19. Уровни С-реактивного белка (СРБ) и ферритина, которые являются ключевыми для диагностики MAS/sHLH, также повышены во многих тяжелых случаях пневмонии COVID-19, а профиль цитокинов в MAS/sHLH напоминает таковой у пациентов с COVID-19 с повышенными уровнями IL-1β, IL-2, IL-6, IL-17, IL-8, TNF и MCP1 [9—13]. Это вызвало огромный интерес к антицитокиновым стратегиям, направленным на подавление чрезмерных иммунных ответов [9, 14—17].

Коагулопатия, индуцированная COVID-19. Наряду с цитокин-опосредованным повреждением легких коагулопатия также играет роль в прогрессировании патологического процесса у пациентов с COVID-19 [5]. Компьютерная томография (КТ) и патолого-анатомические исследования у пациентов с COVID-19 послужили основанием для описания сосудистых изменений, включая утолщение стенок сосудов и микроваскулярный тромбоз легких [3, 18—22]. Возможные механизмы, приводящие к коагулопатии у пациентов с COVID-19, могут включать прямое вирусное поражение, цитокиновый шторм, повышенную агрегацию тромбоцитов и тромбоз в микрососудистом русле легких наряду с повышенным потреблением и разрушением тромбоцитов, а также потенциальной гиперкоагуляцией у пациентов в критическом состоянии [5].

Легочная эндотелиопатия является давно известным ключевым фактором ОРДС, приводящим к воспалению и микротромбозу [23, 24]. В то время как воспалительный путь запускается высвобождением воспалительных цитокинов, микротромботический путь является результатом экзоцитоза необычно больших мультимеров фактора Виллебранда (ULVWF-мультимеров) и активации тромбоцитов [23]. Затем комплексы тромбоцитов-ULVWF фиксируются на поврежденных эндотелиальных клетках и приводят к ассоциированному с эндотелиопатией сосудистому микротромботическому заболеванию (EA-VMTD), что вызывает тромбоцитопению потребления, синдром мультиорганной дисфункции (MODS) и ДВС [23]. Таким образом, ОРДС можно рассматривать как одно из многих повреждений органов-мишеней при синдроме полиорганной недостаточности, связанных с лежащим в основе EA-VMTD и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)-подобным синдромом. Если коагулопатия не лечится при тромботической микроангиопатии (ТМА), риск смерти высок. Терапевтический плазмаферез имеет основополагающее значение для снижения смертности (с 80 до 20%) и улучшения клинических исходов при ТТП [25, 26]. Согласно рекомендациям 2019 г. Американского общества афереза, терапевтический плазмаферез имеет показания категории I с рекомендацией степени 1A в лечении ТТП; это означает, что он принимается в качестве терапии первой линии, либо отдельно, либо в сочетании с другими методами лечения [25]. Помимо удаления дезинтегрина и металлопротеиназы, аутоантител к ADAMTS 13 первичный механизм терапевтического плазмафереза при лечении ТТП приводит к восполнению плазменной ADAMTS 13, протеазы, которая расщепляет мультимеры ULVWF [23, 25]. Терапевтический плазмообмен может потенциально удалить активированные прокоагулянтные белки при восполнении естественных антикоагулянтов с помощью донорской плазмы [27].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность применения терапевтического плазмообмена в лечении COVID-19.

Материал и методы

На базе отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) инфекционной клиники ФГБУ «ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» ФМБА России в период с 06.04.20 по 06.07.20 проведено ретроспективное исследование эффективности и безопасности применения плазмообмена при тяжелой форме COVID-19.

Плазмообмен применялся нами в течение первых 24 ч от поступления пациента в ОРИТ. Проводилось замещение 70—150% объема циркулирующей плазмы донорской свежезамороженной плазмой, плазмой CovRec в объеме не более 300 мл, а также сбалансированными растворами кристаллоидов в объеме не более 800 мл. Средний объем процедуры составил 3000 мл (минимально 2000 мл, максимально 4000 мл). Максимальное количество процедур — три, но большая часть пациентов имели клинические и лабораторные признаки улучшения состояния и регресса дыхательной недостаточности после первого плазмообмена, что позволяло ограничиться единственной процедурой.

Проведено сравнение летальности и необходимости проведения искусственной вентиляции легких у пациентов, вместе со стандартными методами получивших лечение плазмообменом (основная группа), и у пациентов, получивших только стандартную терапию (без применения плазмообмена) (контрольная группа) в соответствии с временными методическими рекомендациями МЗ РФ версии 5 от 08.04.20 и версии 6 от 28.04.20. После выявления значимого снижения показателей летальности у пациентов группы плазмообмена проведено исследование параметров, возможно влияющих на исход заболевания у пациентов этой группы. Проведена оценка данных КТ легких до начала терапии и после, учитывались объем поражения (КТ1: распространенность повреждения менее 25% объема легких; КТ2: 25—50%; КТ3: 50—75%; КТ4: более 75%) и стадия. Под стадией понимается, что матовое стекло соответствует экссудативной фазе воспаления, консолидация соответствует фазе пролиферации воспаления, фиброз соответствует завершению всех стадий воспаления. Оценка респираторного индекса (РИ) — объективного показателя наличия легочного повреждения и степени дыхательной недостаточности, рассчитываемого по формуле PaO₂/FiO₂, проведена до начала терапии, после терапии и по окончании лечения в ОРИТ, где РИ 1 — показатель до начала терапии, РИ 2 — показатель после проведения плазмообмена, РИ 3 — показатель по окончании лечения в ОРИТ. Оценка показателей острой фазы воспаления выполнена до начала терапии, после проведения терапии и по окончании лечения в ОРИТ: уровень СРБ использован в качестве основного показателя, уровень фибриногена — в качестве дополнительного показателя с учетом формирования прокоагулянтного состояния у пациентов с COVID-19, где СРБ 1 и фибриноген 1 — показатели до начала терапии, СРБ 2 и фибриноген 2 — показатели после проведения плазмообмена, СРБ 3 и фибриноген 3 — показатели по окончании терапии в ОРИТ. Оценка наличия протеинурии выполнена до начала терапии и после завершения терапии в ОРИТ: протеинурия является показателем системного повреждения микрососудистого русла, так как появляется при поражении почечного клубочка на фоне уже имеющегося повреждения легких. К возможным осложнениям плазмообмена отнесены гипотензия, требующая применения вазопрессорной терапии, развитие нарушений ритма сердца, озноб.

Статистический анализ полученных данных проводился на персональном компьютере с использованием пакетов прикладных программ MS EXCEL, IBM SPSS v. 23 и Statistica 12.0. По всем исследуемым показателям в каждой группе подсчитаны параметры распределения (среднее значение, стандартное отклонение, частотный анализ).

Оценка статистической значимости различий между замерами одной группы проводилась с помощью непараметрического критерия Фридмана. Показатели, представленные в номинативной шкале, оценивались с помощью частотного анализа с применением критерия χ² Пирсона. Для удобства сравнительной визуализации количественные показатели в исследуемых группах и подгруппах представлены в форме Box & Whisker Plot. Все полученные различия рассматривались на уровне значимости не ниже p≤0,05.

Результаты

Как известно, в норме РИ равен примерно 500 мм рт.ст. В табл. 1 и на рис. 1 представлена динамика увеличения РИ у пациентов основной группы. До лечения РИ составлял 182,7±62,01 мм рт.ст., к моменту выписки — 344,27±103,06 мм рт.ст. Такая положительная динамика является статистически значимой (p=0,001), следовательно, метод плазмообмена статистически значимо улучшает показатель РИ.

Таблица 1. Динамика уровня респираторного индекса

Примечание. M — среднее; SD — стандартное отклонение; Me — медиана; Fэ — эмпирическая функция распределения; РИ — респираторный индекс.

Рис. 1. Динамика изменения показателя респираторного индекса.

Референсные значения СРБ лаборатории составляют 0—5 мг/л, величина более 220 мг/л не просчитывается, обозначается как ≥220 мг/л. Ожидаемо высокие показатели СРБ в основной группе объясняются тяжелой формой COVID-19 с развитием системной воспалительной реакции. Анализ динамики показателей имеет статистически значимую разницу (p=0,004), что подтверждает эффективность метода плазмообмена для уменьшения проявлений системной воспалительной реакции. Снижение уровня СРБ позволяет сделать вывод об улучшении течения болезни и снижении проявлений системного воспаления (табл. 2, рис. 2).

Таблица 2. Динамика уровня С-реактивного белка

Примечание. M — среднее; SD — стандартное отклонение; Me — медиана; Fэ — эмпирическая функция распределения; СРБ — С-реактивный белок.

Рис. 2. Динамика изменения уровня С-реактивного белка (СРБ).

Референсные значения уровня фибриногена лаборатории — 1,8—3,5 г/л. У пациентов основной группы уровень фибриногена не принимал значений, которые значительно превосходили бы верхнюю границу нормы. Важно, что изолированное определение уровня фибриногена не имеет клинической значимости и должно оцениваться в динамике роста показателя по сравнению с исходным уровнем (до болезни), что практически неосуществимо.

Использование плазмообмена у пациентов основной группы статистически значимо снижает уровень фибриногена, что свидетельствует об уменьшении проявлений системной воспалительной реакции и о регрессе прокоагулянтного состояния системы гемостаза (табл. 3, рис. 3). Это подтверждается при статистической обработке результатов (p=0,001).

Таблица 3. Динамика уровня фибриногена

Рис. 3. Динамика изменения уровня фибриногена.

Следующим этапом исследования стал анализ показателей до и после проведенной терапии.

До выполнения плазмообмена протеинурия отмечалась у 29 (96,67%) человек из 30. После применения плазмообмена этот показатель снизился до 8 (26,67%) человек (табл. 4). Такая разница является статистически значимой (p=0,001). Следовательно, применение плазмообмена статистически значимо улучшает состояние пациентов, уменьшая проявления васкулопатии.

Таблица 4.= Протеинурия у пациентов основной группы

Не удалось выявить статистическую значимость плазмообмена при анализе площади повреждения легочной ткани. Площадь повреждения легочной ткани по данным КТ после применения метода существенно не изменялась.

До начала лечения все пациенты (100%) основной группы имели описание матового стекла по данным КТ. После завершения лечения методом плазмообмена остались 7 (23,33%) пациентов в острой фазе процесса (матовое стекло). Такая динамика статистически значима (p=0,001), большее количество пациентов — 22 (73,33%) человека после прохождения лечения имели описание консолидации или фиброза, что говорит о переходе воспаления в стадию пролиферации и завершении острой фазы воспаления, подтверждая эффективность лечения методом плазмообмена (табл. 5, рис. 4).

Таблица 5. Фаза повреждения по данным компьютерной томографии у пациентов основной группы

Рис. 4. Фаза повреждения легких по данным компьютерной томографии у пациентов основной группы.

Следующий этап настоящей работы представляет собой сравнение количества летальных исходов в основной и контрольной группах (табл. 6, рис. 5).

Таблица 6. Летальность в исследуемых группах

Рис. 5. Летальность в исследуемых группах.

Летальность в основной группе составила 5 (16,67%) из 30 пациентов, в контрольной группе — 31 (57,41%) из 57. Такая разница является статистически значимой (p=0,001).

Осложнений при применении плазмообмена не было.

Заключение

В проведенном нами исследовании подтверждена гипотеза патогенетически обоснованного применения плазмообмена для быстрого купирования явлений цитокинового шторма и коагулопатии, индуцированных COVID-19. Выявлено значительное уменьшение летальности — с 57,4% в контрольной группе до 16,67% в основной группе. Снижение летальности подтверждено статистически значимым увеличением респираторного индекса — в среднем более чем на 150 единиц к моменту завершения лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии с развитием консолидации по данным компьютерной томографии легких у большинства (76,8%) пролеченных пациентов. Статистически значимое снижение концентрации С-реактивного белка и фибриногена свидетельствует о разрешении системной воспалительной реакции. Статистически значимое уменьшение протеинурии — с 96,67% до 26,67% к завершению терапии свидетельствует о регрессе системной васкулопатии, но, с учетом достаточно большой доли пациентов с сохраняющейся протеинурией после завершения лечения, высока вероятность развития хронической болезни почек у пациентов, перенесших тяжелую форму COVID-19.

Осложнений при применении плазмообмена не отмечено, однако следует подчеркнуть, что процедура от начала и до завершения осуществляется непосредственно реаниматологом, что, возможно, является профилактикой потенциальных осложнений метода.

Таким образом, применение плазмообмена является эффективным и безопасным методом лечения, который статистически значимо уменьшает летальность пациентов с тяжелой формой COVID-19, что также подтверждается данными лабораторных исследований. Необходимо проведение многоцентрового исследования эффективности и безопасности плазмообмена в лечении тяжелой формы COVID-19.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.