Психофармакологические средства (ПФС, синоним — психотропные средства) являются сильнодействующими веществами, оказывающими преимущественное действие на психические функции [1]. ПФС несут в себе риск развития побочных эффектов и могут вызывать психологическую или физиологическую зависимость. Первые упоминания о побочных эффектах и осложнениях психофармакотерапии аминазином, такие как мышечная скованность, амимия, тремор, дискинезии, вегетативные нарушения, описаны в 1952 г. J. Delay и соавт. [2, 3].
Все ПФС в соответствии с классификацией разделены на 7 классов: нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, психостимуляторы, психодизлептики, ноотропы и нормотимики [4]. По мере появления новых психотропных препаратов различных групп и классов и их широкого внедрения в клиническую практику врачами различных специальностей изучение побочных эффектов и осложнений после приема ПФС становится крайне актуальным для клиницистов. Несмотря на то что основной орган-мишень для воздействия препаратов ПФС — центральная нервная система (ЦНС), одним из наиболее опасных побочных эффектов является медикаментозное повреждение печени.
Наибольший гепатотоксический эффект вызывают лекарственные средства (ЛС) с высоким печеночным клиренсом, к которым относятся следующие ПФС: антидепрессанты (амитриптилин, анафранил, сертралин, флуоксетин, венлафаксин), противосудорожные препараты (карбамазепин, депакин, ламотриджин, клоназепам), нейролептики, или антипсихотики (азалептин, сонапакс, клопиксол, эглонил и др.), применяемые в терапии различных заболеваний в разных возрастных группах, в том числе и у детей.
Причинами развития токсического повреждения печени могут стать как длительный прием ПФС, их сочетание с другими группами ЛС, так и разовый прием заведомо высоких доз в случае острых самоотравлений. В докладе C. Bureau (Тулуза, Франция) названы ПФС, наиболее часто являющиеся причиной цитолитического, холестатического или смешанного токсического гепатита. Это бупренорфин, антидепрессанты новых поколений пароксетин, сертралин, нефазодон, ингибиторы захвата серотонина, ингибиторы МАО, фенотиазины [5].
На сегодняшний день из трициклических антидепрессантов доказанной гепатотоксичностью обладают имипрамин, амитриптилин и особенно аминептин [6—8]. Эти препараты подвергаются биотрансформации в печени, главным образом путем окислительных реакций с участием цитохрома P450s. Кроме того, структуры аминептина и тианептина содержат карбоновую цепь, которая подвергается бета-окислению в митохондриях [6]. По данным литературы, прием амитриптилина вызывает в 10% случаев повышение уровня трансаминаз и в 38% случаев тианептин-эозинофилию [9]. Клинический и гистологический спектр довольно широк, описаны острый холестатический, гепатоцеллюлярный и смешанный гепатит, реже — случаи фульминантного гепатита и острого или хронического холангита [9—11].
Бензодиазепины редко вызывают выраженную гепатотоксичность, однако у ряда пациентов возможно повышение уровня трансаминаз [12, 13]. В научной литературе встречаются сообщения об остром поражении печени алпразоламом, камазепамом, хлордиазепоксидом, клоразепатом, клотиазепамом, диазепамом, флуразепамом, триазоламом и бентазепамом [14—22].
По данным годовых отчетов отделения токсикологии ГБУЗ «ДГКБ им. Н.Ф. Филатова ДЗМ», острые отравления ЛС у детей регистрируются почти в 60% всех случаев госпитализации, из них на долю отравлений ПФС приходится до 45%. Данная нозологическая форма встречается как у детей раннего возраста, так и у детей старшей возрастной группы.
Таким образом, анализ литературных данных и статистические показатели детского токсикологического отделения ГБУЗ «ДГКБ им. Н.Ф. Филатова ДЗМ» указывают на актуальность изучения особенностей течения, диагностики и лечения токсического повреждения печени в детском возрасте при острых отравлениях ПФС.
Цель исследования — изучить клинические и лабораторные особенности течения острого отравления ПФС у детей.
Материал и методы
Произведен ретроспективный анализ данных историй болезни (форма №003/у) 123 пациентов, находившихся на лечении в отделении токсикологии ГБУЗ «ДГКБ им. Н.Ф. Филатова ДЗМ» с острыми медикаментозными отравлениями психотропными препаратами.
Учитывая, что развитие организма протекает неравномерно и для каждого этапа онтогенеза характерны свои специфические анатомо-физиологические особенности, мы избрали объектом исследования две возрастные категории детей: 60 детей раннего возраста (1—3 года) и 63 ребенка старшего школьного возраста (13—17 лет). Критерии включения:
— возраст 1—3 года и 13—17 лет;
— отсутствие в анамнезе патологии гепатобилиарной системы;
— отравления психотропными препаратами.
С целью идентификации токсиканта выполнено химико-токсикологическое исследование мочи методом тонкослойной хроматографии. Для выявления признаков токсического поражения органов и систем проведены лабораторные исследования крови (клинический и биохимический анализы) и мочи. Исследование клинического анализа крови состояло из изучения качественного и количественного состава периферической крови у больных с острыми отравлениями ПФС с помощью автоматического гематологического анализатора Advia-120 (Siemens, Германия). Биохимические показатели крови изучали по общепринятым методикам с помощью биохимического автоматизированного анализатора AU 680, Mishima Olympus Co., Ltd., Япония.
Для неврологической оценки больного нами использовалась шкала ком Глазго, которая впервые опубликована в 1974 г. G. Teasdale и B. Jennett в журнале The Lancet [23]. Для детей младше 4 лет применяли модифицированнвую шкалу Глазго, подобную шкале для взрослых, за исключением оценки вербального ответа.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием пакета программ Statistica 7.0 (StatSoft, Inc., США). При статистической обработке использовали структурные средние: среднюю арифметическую с ее ошибкой (M±m). Для оценки средних значений в группах применяли U-тест Манна—Уитни. Уровнем доверительной значимости принималось значение p<0,05.
Результаты и обсуждение
При проведении химико-токсикологического исследования у пациентов качественно выделены в моче следующие психофармакологические препараты: амитриптилин (n=25), анафранил (n=10), флуоксетин (n=15), сертралин (n=10), карбамазепин (n=28), азалептин (n=25), депакин (n=10). Все указанные препараты в токсических концентрациях вызывают однотипную клиническую картину острого отравления, проявляющуюся в первую очередь нарушениями функции со стороны ЦНС, а также острой дыхательной и острой сердечно-сосудистой недостаточностью [24—27].
Первым маркером тяжести состояния больного с отравлением ПФС являются психоневрологические расстройства. Учитывая, что исход заболевания тесно связан с длительностью и глубиной неврологических нарушений, формирующихся вследствие острой экзогенной интоксикации ПФС, наблюдаемый нами контингент больных разделили на группы в зависимости от тяжести психоневрологических расстройств. В первую группу вошли дети без нарушения сознания. Вторую группу составили больные с оглушением. В третьей группе уровень сознания у наблюдаемых детей оценен как сопор, в четвертой — как кома (табл. 1).
Таблица 1. Уровень сознания у детей разного возраста в токсикогенной фазе острых отравлений психофармакологическими средствами по шкале Глазго
| Возраст, годы | Уровень сознания (баллы) | |||
| ясное | оглушение | сопор | кома | |
| 1—3 | 15 (n=10) | 13,14±0,01 (n=15) | 10,09±0,01 (n=15) | 6,46±0,01 (n=20) |
| 13—17 | 15 (n=10) | 13,43±0,01 (n=14) | 9,89±0,01 (n=19) | 6,45±0,02 (n=20) |
Таким образом, у всех наблюдаемых детей имели место равнозначные по тяжести нарушения сознания. При этом статистически значимых различий полученных данных между пациентами раннего возраста и подростками не было. У 13 больных (5 детей 1—3 лет и 8 детей 13—17 лет) на фоне выраженных расстройств сознания отмечены нарушения функции внешнего дыхания, ставшие показанием к проведению интенсивной терапии и подключению к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ). У всех пациентов, находившихся в глубокой коме, выявлено выраженное брадипноэ до 8—10 вдохов в минуту. При этом у данного контингента больных отмечалось снижение насыщения крови кислородом от 92 до 86% (норма свыше 95%). Длительность нарушений дыхания у детей в зависимости от возраста представлена в табл. 2, по данным которой длительность интубации у детей раннего возраста составила 35,27±2,41 ч, а длительность ИВЛ — 24,70±1,65 ч. Средние значения продолжительности интубации трахеи у детей 13—17 лет не имели статистически значимой разницы по сравнению с таковыми у детей раннего возраста, однако длительность ИВЛ была больше (p=0,051). При длительной экспозиции яда в организме и позднем поступлении в отделение у больных, находящихся в состоянии глубокой комы с нарушением функции внешнего дыхания, имела место выраженная артериальная гипотония. Среднее артериальное давление достигало 61,7 мм рт.ст. при нижней границе допустимого значения 68,3±2,3 мм рт.ст. у детей старшего возраста, у детей 1—3 лет наблюдалось снижение среднего артериального давления до 52,67±1,94 мм рт.ст. (норма 65,33—69,60 мм рт.ст.).
Таблица 2. Длительность нарушения функции внешнего дыхания у детей разного возраста при острых отравлениях психофармакологическими средствами
| Признак | Возраст | |
| 1—3 года (n=5) | 13—17 лет (n=8) | |
| Длительность интубации трахеи, часы | 35,27±2,41 | 47,67±2,79 |
| Длительность ИВЛ, часы | 24,70±1,65 | 40,54±3,20* |
Примечание. * — статистически значимые различия по сравнению с показателями у детей 1—3 лет (p<0,05). ИВЛ — искусственная вентиляция легких.
Не менее важным моментом является продолжительность контакта организма с вредным веществом (экспозиция). У детей раннего возраста длительность экспозиции составляла в среднем 4,5 ч и только в единичных случаях достигала 24 ч. У детей 13—17 лет длительность экспозиция была практически в 2 раза больше, достигая в ряде случаев 48 часов. После нескольких часов стресса в организме человека наблюдаются начальные биохимические изменения белкового, углеводного и липидного обмена. В табл. 3 представлены результаты биохимического анализа крови детей 1—3 лет.
Таблица 3. Биохимические показатели крови у детей 1—3 лет при острых отравлениях психофармакологическими средствами в зависимости от степени угнетения сознания
| Показатели | Норма | Уровень сознания | |||
| ясное (n=10) | оглушение (n=14) | сопор (n=19) | кома (n=20) | ||
| Общий белок, г/л | 59—79 | 62,10±3,95 | 65,51±2,49 | 61,80±2,66 | 57,87±1,42 |
| Альбумин, г/л | 40—50 | 44,40±3,16 | 46,25±2,72 | 39,66±1,96 | 38,66±1,43 |
| Мочевина, ммоль/л | 4,3—7,3 | 4,28±0,44 | 3,72±0,30 | 3,54±0,30 | 4,08±0,05 |
| Креатинин, мкмоль/л | 45—105 | 40,57±2,75 | 36,63±1,63 | 33,17±1,12 | 42,75±1,49 |
| Билирубин, мкмоль/л | 3,4—13,7 | 9,22±2,16 | 7,50±0,79 | 6,63±0,56 | 8,59±1,22 |
| АлАТ, Ед/л | 0—55 | 24,67±3,93 | 14,89±1,21 | 51,56±2,58 | 89,43±4,01 |
| АсАТ, Ед/л | 5—40 | 35,30±4,38 | 37,77±3,21 | 40,39±4,12 | 108,59±7,17 |
| Глюкоза, ммоль/л | 3,5—5,5 | 4,32±0,35 | 6,98±0,80 | 6,95±0,83* | 8,17±1,93* |
| Холестерин, ммоль/л | 3,7—6,5 | 3,90±0,38 | 3,15±0,35 | 2,99±0,21* | 2,76±0,30* |
Примечание. * — статистически значимые различия по сравнению с показателями у детей с ясным сознанием (p<0,05). АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза.
Проведенные нами исследования показали, что у детей раннего возраста изменения в биохимическом анализе крови регистрировались только при выраженных расстройствах сознания. У наблюдаемых больных отмечалась тенденция к снижению общего белка (57,87±1,42 г/л) и альбумина (38,66±1,43 г/л). При нарастании тяжести функциональных нарушений ЦНС у больных 1—3 лет регистрировалось повышение уровней аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) более чем в 3 раза по сравнению с показателями у детей без выраженных изменений со стороны ЦНС. Практически у всех больных раннего возраста, особенно у контингента с тяжелым отравлением ПФС, повышалась концентрация глюкозы вследствие мобилизации гликогена в печени в первые часы после острой химической травмы. Концентрация холестерина в крови больных снижалась пропорционально тяжести церебральных расстройств. Уровни мочевины и креатинина крови у наблюдаемых нами больных находились в пределах нормальных значений.
Как видно из табл. 4, изменения в биохимическом анализе крови у детей 13—17 лет имели однонаправленный характер по сравнению с детьми младшей возрастной группы. Однако сравнение разновозрастных групп пациентов с равноценными изменениями сознания (кома) показало, что уровень печеночных трансаминаз у детей старшего возраста был выше (см. рисунок).
Таблица 4. Показатели биохимического анализа крови у детей 13—17 лет при острых отравлениях психофармакологическими средствами в зависимости от степени угнетения сознания
| Показатели | Норма | Уровень сознания | |||
| ясное (n=10) | оглушение (n=15) | сопор (n=15) | кома (n=20) | ||
| Общий белок, г/л | 59—79 | 72,93±1,46 | 68,55±3,37 | 72,41±2,95 | 56,62±2,50 |
| Альбумин, г/л | 40—50 | 45,20±3,38 | 43,23±2,07 | 42,86±2,06 | 41,7±2,06 |
| Мочевина, ммоль/л | 4,3—7,3 | 4,60±0,87 | 2,94±0,28 | 3,65±0,55 | 5,69±0,78 |
| Креатинин, мкмоль/л | 45—105 | 54,63±3,79 | 67,72±2,51 | 82,45±3,80 | 78,12±1,7 |
| Билирубин, мкмоль/л | 3,4—13,7 | 12,73±1,25 | 16,68±2,66 | 7,99±2,21 | 9,82±2,08 |
| АлАТ, Ед/л | 0—55 | 17,97±1,78 | 10,13±1,45 | 59,00±4,73 | 105,79±4,12* |
| АсАТ, Ед/л | 5—40 | 25,83±2,55 | 21,82±2,70 | 79,03±6,02 | 198,48±11,79* |
| Глюкоза, ммоль/л | 3,5—5,5 | 5,10±0,26 | 6,30±0,80 | 4,50±0,60 | 7,04±1,24* |
| Холестерин, ммоль/л | 3,7—6,5 | 4,05±0,56 | 4,08±0,32 | 3,76±0,28 | 2,88±0,44* |
Примечание. * — статистически значимые различия по сравнению с показателями у детей с ясным сознанием (p<0,05). АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза.
Рис. Уровень печеночных трансаминаз у находившихся в коме детей различных возрастных групп с острым отравлением психофармакологическими средствами.
АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза.
Таким образом, изменения биохимических показателей крови детей с острыми отравлениями ПФС наблюдались, как правило, у больных в тяжелом состоянии с выраженными функциональными нарушениями.
Выводы
1. Проведенный нами анализ полученных данных показал, что риск формирования гепатопатии при отравлениях психофармакологическими средствами у детей имеет место только у больных, находящихся в тяжелом состоянии. При этом патогенез токсического поражения печени имеет многофакторный характер: прием высоких доз психофармакологических средств, длительная экспозиция токсиканта, гипоксия, нарушение гемодинамики на фоне нарушенного сознания.
2. Сравнительный анализ полученных данных в возрастном аспекте показал, что у детей старшего возраста биохимические изменения в крови выражены сильнее, что, вероятно, обусловлено более длительной экспозицией и приемом высоких доз препаратов по сравнению с детьми младшего возраста.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.