Сорбционные методы при лечении сепсиса у детей

Несмотря на значительный прогресс в совершенствовании жизнесберегающих медицинских технологий, сепсис является одной из основных причин летальных исходов среди детей. Так, ежегодно в мире регистрируется около 7,5 млн летальных исходов [1]. Течение сепсиса у детей в 39,7% случаев осложняется развитием синдрома полиорганной недостаточности [2]. Наиболее тяжелым, максимально жизнеугрожающим проявлением сепсиса является септический шок. Он сопровождается выраженными нарушениями системной гемодинамики, тканевой перфузии и клеточного метаболизма. Рефрактерный к медикаментозной терапии септический шок — основная причина летальных исходов у детей. По данным Всемирной организации здравоохранения, сепсис обусловливает летальность при таких состояниях у детей, как тяжелые пневмонии, диареи, малярия и корь [3]. В США ежегодно госпитализируют 72 000 детей по поводу сепсиса. При этом уровень смертности составляет 25%, а экономические затраты оцениваются в 4,8 миллиарда долларов [4].

Одним из наиболее опасных возбудителей внебольничного сепсиса и септического шока является Neisseria meningitidis в силу своей способности проникать в кровь, минуя естественные барьеры, и вызывать каскад системных танатогенных реакций [5]. Летальность при генерализованной форме менингококковой инфекции (ГФМИ) остается высокой — 8—15%, достигая при септическом шоке 40—80% [6]. Отмечена тенденция к росту в последние годы заболеваний, вызываемых менингококками серогруппы С, отличающихся крайне тяжелым течением и высокой летальностью [1].

Несмотря на высокую медико-социальную и экономическую значимость проблемы сепсиса у детей [7], в настоящее время данному вопросу уделяется ограниченное внимание, а существенная часть современных протоколов лечения основана на результатах исследований, проведенных среди взрослых пациентов. Полномасштабные рандомизированные исследования, посвященные использованию операций экстракорпоральной гемокоррекции в педиатрии, не проводились ни в нашей стране, ни за ее пределами.

Патогенез развития септического процесса схематически можно отобразить следующим образом. Фактор, являющийся пусковым механизмом развития процесса, взаимодействует с так называемыми паттерн-распознающими рецепторами, которые представлены тремя типами: клеточными мембранными рецепторами (TLR), цитоплазматическими рецепторами (NOD-белки) и растворимыми молекулами (С3-компонент комплемента и др.). Паттерн-распознающие рецепторы взаимодействуют с молекулярными паттернами патогенов (PAMP), клеточные структуры которых являются общими для многих микроорганизмов. Примером PAMP являются липополисахариды (ЛПС) (эндотоксин) грамотрицательных бактерий и липотейхоевая кислота грамположительных бактерий.

Взаимодействие PAMP с TLR приводит к активации внеклеточных факторов врожденного иммунитета, включая систему комплемента и многих типов клеток, контролирующих экспрессию генов иммунного и воспалительного ответа. Полная активация TLR происходит после соединения эндотоксина с ЛПС связывающим белком и взаимодействия данного комплекса с CD14-рецептором. После этого через систему сигнальных белков запускается синтез цитокинов ИЛ-1 и фактора некроза опухоли. Провоспалительные цитокины действуют на клетки-мишени через свои специфические рецепторы с возникновением клеточного ответа и выработкой широкого спектра медиаторов, способствующих развитию и регуляции септического каскада, возникновению органной и полиорганной недостаточности [8].

С учетом ведущей роли эндотоксина и цитокинов, запускающих цепь реакций септического каскада, очевидна точка приложения таких методов экстракорпоральной гемокоррекции, как полимиксиновая гемоперфузия (PMX-гемоперфузия) и гемоперфузия с использованием CytoSorb. Эти методы позволяют элиминировать триггеры (эндотоксин и цитокины), запускающие цепь реакций танатогенеза.

Впервые гемоперфузия с использованием полимиксина B как метод экстракорпоральной гемокоррекции разработана компанией Toray (Япония) в 1994 г. После этого многие исследовательские группы начали изучение эффективности такой гемоперфузии с использованием картриджей с иммобилизированным полимиксином B [9]. Таким образом, получены данные, которые указывали на положительный эффект применения гемоперфузии с полимиксином у пациентов с сепсисом. Первый согласованный подход к терапии с использованием PMX-гемоперфузии (Polymyxin B direct hemoperfusion, PMX-DHP) описан в 2005 г. [10].

Патофизиологическое обоснование метода состоит в связывании эндотоксина (ЛПС) из цельной крови с помощью полимиксина B, фиксированного на полистереновом волокне колонки. Ковалентное соединение полимиксина B с поверхностью несущего волокна на основе полистирола связывает и инактивирует эндотоксин в крови, нивелируя его токсичность. Следовательно, своевременное применение полимиксиновой адсорбции эндотоксина (до 24 ч от момента развития эндотоксинемии) потенциально способно обеспечить блокаду цитокинового каскада и развития полиорганной дисфункции [11].

Положительный эффект PMX-гемоперфузии при лечении септического шока связан не только с прямым удалением из кровотока больного эндотоксина. Ограничение объема данной статьи не позволяет подробно описать все эффекты PMX-гемоперфузии, связанные с удалением других (помимо эндотоксина) биологически активных субстанций. Однако необходимо отметить, что благодаря способности элиминировать из сосудистого русла больного липотейхоевую кислоту — эндотоксин грамположительных бактерий PMX-гемоперфузия эффективна при лечении сепсиса, вызванного не только грамотрицательными, но и грамположительными бактериями [12]. Это очень важный для клинической практики факт, поскольку данного свойства нет ни у одной другой колонки, созданной для удаления эндотоксина.

На сегодняшний день наиболее полным анализом клинического опыта применения экстракорпоральной детоксикации для лечения септического шока остается метаанализ, включающий 28 исследований с 1998 по 2006 г. В результате проведения данного исследования продемонстрировано, что PMX-гемоперфузия ассоциирована с улучшением артериального давления и снижением дозы допамина, улучшением соотношения PaO₂/FiO₂ и снижением смертности [13].

По данным D.N. Cruz и соавт., значительная часть сообщений об использовании PMX-гемоперфузии посвящена ее применению при септических состояниях, сопровождающихся острой дыхательной недостаточностью (ОДН), включая острое повреждение легких (ОПЛ), острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальную пневмонию [14].

В педиатрической практике данная тема также вызывает значительный научный интерес. Коллективом исследователей под руководством Y. Maede проведен ретроспективный анализ лечения 18 детей с синдромом системной воспалительной реакции и гиперцитокинемией, родившихся на 24—28-й гестационной неделе. Из 18 пациентов 8 имели уровень ИЛ-6 ≥1000 пг/мл и получили по 2 операции PMX-гемоперфузии и продленной гемодиафильтрации. Стандартную терапию получали 10 пациентов с уровнем ИЛ-6 <500 пг/мл, они составили контрольную группу. В результате проведения данного исследования выявлено положительное влияние PMX-гемоперфузии на гемодинамические показатели пациентов, отмечено снижение ИЛ-6 ниже 500 пг/мл у всех 8 детей, отношение артериального и альвеолярного парциального напряжения кислорода (а/АПО₂) статистически значимо улучшилось у детей в исследуемой группе по сравнению с контрольной (а/АПО₂ 0,44 по сравнению с 0,67 соответственно, p=0,002). Через 4 ч от начала операции в исследуемой группе показатель а/АПО₂ статистически значимо улучшался до 0,62 (p=0,006). Авторы исследования сделали вывод об улучшении показателей у пациентов, в лечении которых применяли методы PMX-гемоперфузии и продленной гемодиафильтрации, по сравнению с детьми контрольной группы, получавшими стандартную терапию. Констатирована необходимость продолжения научных изысканий, посвященных данной теме [1, 15].

Особое значение имеет возможность применения методов экстракорпоральной гемокоррекции в случае тяжелого поражения почек при сепсисе и некоторых других патологических процессах.

Заместительная почечная терапия при остром почечном повреждении у детей

Острое почечное повреждение (ОПП) — полиэтиологический жизнеугрожающий синдром, который характеризуется снижением функции почек, приводящим к метаболическим, электролитным нарушениям и дисрегуляции водного баланса.

В 2004 г. сформулировано современное определение ОПП, а также разработана классификация RIFLE, в которой определялась стадийность поражения почек в зависимости от уровня креатинина, объема мочи и сроков поражения [16]. Три года спустя эта классификация адаптирована к применению в педиатрии [17]. С тех пор классификации ОПП претерпели еще несколько модификаций. Одна из последних — классификация ОПП KDIGO, в которой выделяют 3 стадии ОПП в зависимости от уровня креатинина и объема мочи, опубликована в 2012 г. [18] и в 2015 г. адаптирована к применению в неонатологии [19].

ОПП является распространенным клиническим состоянием у госпитализированных детей, особенно у детей, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Исследование AWARE 2017 г. по эпидемиологии ОПП показало, что у 26,9% из 4683 детей, поступивших в ОРИТ в 32 стационарах по всему миру (Азия, Австралия, Европа и Северная Америка), развилось ОПП, а тяжелое ОПП (KDIGO стадия II или III) — у 11,6% [20]. У 37,4% из 1367 пациентов трех детских ОРИТ Саудовской Аравии выявлено ОПП, а тяжелое ОПП — у 19,6% [21]. По данным исследования AWAKEN (24 стационара из 4 стран — США, Канады, Австралии, Индии) 2017 г., у 29% из более 2000 новорожденных, находящихся в ОРИТ, развилось ОПП [22]. Из 2 644 263 пациентов, поступивших в детские больницы США, у 10 322 сформировалось ОПП (3,9 случая на 1000 поступивших) [23].

Причины, которые приводят к развитию ОПП, различаются в зависимости от возраста пациента, специализации медицинского учреждения, уровня экономического развития страны. Этиологический спектр ОПП у детей изменился за последнее десятилетие, особенно в развитых странах. В Европейском исследовании выявлены основные виды патологии в педиатрической практике, при которых потребовалось проведение заместительной почечной терапии (ЗПТ) (кардиохирургия — 28,2%, первичное ОПП — 19,6%, полиорганная недостаточность, респираторный дистресс-синдром, сепсис без ОПП — 19,4%, врожденные нарушения метаболизма — 9,8%, онкогематология — 9,1%, трансплантация печени — 6,7% и костного мозга — 4,5%). У 70% пациентов потребность в диализе связана с ОПП, тогда как 20% получали ЗПТ при системных инфекциях, синдроме системной воспалительной реакции или остром респираторном дистресс-синдроме без явного ОПП и 10% — для лечения метаболического криза, вызванного врожденными нарушениями обмена веществ [24]. В развивающихся странах причины ОПП связаны в основном с инфекцией, обезвоживанием, первичными почечными заболеваниями, гемолитико-уремическим синдромом [25].

Несмотря на значительные успехи, в педиатрии ОПП остается тяжелым осложнением, которое ухудшает прогноз, увеличивает длительность госпитализации, несет в себе риск неполного восстановления функции почек с развитием хронической болезни почек, а также повышает смертность среди госпитализированных пациентов [20, 21, 26—29].

Лечение ОПП комплексное и включает терапию основного заболевания, которое привело к поражению почек, коррекцию проявлений ОПП (нарушений водного баланса, электролитных и метаболических нарушений, ацидоза и т.д.), симптоматическую терапию, а также, при неэффективности консервативной терапии, ЗПТ.

В настоящее время в педиатрической практике используются три основных вида ЗПТ: интермиттирующий гемодиализ (ИГД), перитонеальный диализ (ПД), продолжительные методы заместительной почечной терапии (ПЗПТ).

Интермиттирующий гемодиализ

ИГД считается «золотым стандартом» ЗПТ, и с него началось широкое применение ЗПТ в нефрологической и реанимационной практике.

Преимущества. Современный ИГД является высокоэффективным методом ЗПТ и при лечении ОПП — предпочтительным в относительно стабильной ситуации у пациентов с адекватным сосудистым доступом. Основными преимуществами ИГД перед другими методами диализа являются быстрая скорость удаления токсических веществ и управляемая ультрафильтрация. В некоторых случаях (тромбоцитопения, коагулопатия, печеночная недостаточность) можно проводить ИГД без антикоагуляции, что снижает риск кровотечений. Прерывистый характер процедуры позволяет проводить диагностические и другие лечебные манипуляции, а также уменьшить удаление из крови антибиотиков и других веществ. Очень важным преимуществом современных аппаратов для ИГД, особенно в педиатрической практике, является возможность проведения диализа через одноходовый катетер, что позволяет проводить диализ при проблемах с сосудистым доступом.

Недостатки. При лечении детей, особенно раннего возраста, с ОПП следует учитывать ряд серьезных недостатков ИГД. Для проведения ИГД требуется хорошо функционирующий сосудистый доступ, что не всегда возможно осуществить у детей раннего возраста. Экстракорпоральный контур у аппаратов для проведения ИГД имеет достаточно большой объем, что может создать неразрешимые проблемы у маленьких пациентов даже с гемодинамической стабильностью. Интермиттирующий характер процедуры у пациентов с олигоанурическим ОПП требует ограничения жидкости и препятствует проведению адекватного энтерального и парентерального питания. При коротких процедурах требуется проведение интенсивной ультрафильтрации, что нередко сопровождается нарушением гемодинамики, артериальной гипотонией. Потребность в гепариновой антикоагуляции при проведении ИГД увеличивает риск кровотечения. При ИГД у детей нередко возникают механические проблемы с диализным катетером, возможно присоединение инфекции, а также развитие тромбозов, тромбофлебитов, что может сопровождаться тромбоэмболией. Одной из самых сложных проблем при проведении ИГД является синдром нарушенного равновесия, или дизэквилибриум-синдром. Быстрая коррекция гиперосмолярности при проведении ИГД может приводить к тяжелым неврологическим осложнениям, вплоть до летального исхода [30]. Осложнения ИГД являются достаточно опасными и нередко жизнеугрожающими. А технические трудности могут создать неразрешимые проблемы при проведении ИГД у детей.

При проведении ИГД требуется тщательный и постоянный лабораторно-мониторный контроль, а также врачебное и сестринское наблюдение.

Перитонеальный диализ

Преимущества. В педиатрической практике ПД имеет ряд преимуществ перед другими методами ЗПТ. ПД является более физиологичным и менее провоспалительным методом ЗПТ, чем экстракорпоральная терапия [31]. Круглосуточное проведение ПД обеспечивает постепенное и непрерывное удаление токсинов и жидкости, позволяя добиться постоянного контроля уровня азотемии, кислотно-щелочного состояния, при этом добиваться больших объемов ультрафильтрации, что делает возможным проведение ПД даже у гемодинамически нестабильных пациентов. Имплантация перитонеального катетера и проведение ПД возможно в любом возрасте, в том числе у новорожденных. Проведение ПД не требует сосудистого доступа, что особенно важно в педиатрической практике. Как следствие, не встречаются такие осложнения, как тромбозы, тромбофлебиты, тромбоэмболии. Кроме того, при использовании ПД не требуется системная антикоагуляция, что очень важно при наличии геморрагического синдрома, потребности в инвазивных манипуляциях, коагулопатии, тромбоцитопении и т.д. Диализат, содержащий декстрозу, может также служить источником дополнительных калорий, что особенно важно у детей, у которых коррекция гипогликемии затруднена из-за необходимости ограничивать жидкость. Важное достоинство ПД — относительно простое, доступное оборудование, которое может быть использовано практически в любом отделении интенсивной терапии, даже без опыта и с минимальной инфраструктурной поддержкой. Кроме того, процедура ПД осуществляется медицинской сестрой и не требует постоянного и неотлучного контроля. Немаловажным преимуществом ПД является то, что ПД дешевле, чем проведение ИГД или ПЗПТ.

Недостатки. Для ПД характерны относительно медленный клиренс веществ и непредсказуемая ультрафильтрация, что у некоторых больных может приводить к недопустимо медленной коррекции опасных для жизни гиперкалиемии, ацидоза, гиперазотемии или проявлений гипергидратации (отек легких и т.д.). Кроме того, ПД менее эффективен, чем ИГД или ПЗПТ, у детей с врожденными нарушениями обмена веществ или при гиперкатаболических состояниях [32]. Для достижения эффективной ультрафильтрации используются растворы с высокой концентрацией декстрозы, что может привести к гипергликемии, особенно у маленьких детей. ПД нельзя проводить больным с инфекционными заболеваниями брюшной полости (перитонит), при невозможности обеспечения герметичности брюшной полости (ранние сроки после операций на брюшной полости, наличие дренажей). Наличие паховых и пупочных грыж, диафрагмальная грыжа, парез кишечника создают большие, иногда неразрешимые проблемы. У пациентов с дыхательной недостаточностью увеличение внутрибрюшного давления при введении диализного раствора может приводить к нарастанию дыхательных проблем. Еще одним недостатком выполняемого вручную ПД является значительное увеличение нагрузки на медицинскую сестру. В последние годы расширяется использование аппаратного ПД при лечение детей с ОПП. Наиболее частыми осложнениями ПД являются проблемы, связанные с функционированием перитонеального катетера, а также инфекционные. Осложнения, связанные с перитонеальным катетером, включают подтекание диализата из брюшной полости вследствие негерметичности брюшной полости, нарушение дренажа перитонеального катетера вследствие его дислокации, обструкции сальником, подвесками, фимбриями, фибрином и т.д. и приводят к невозможности эффективного использования ПД. Во время проведения ПД могут быть выявлены грыжи (паховые, пупочные и др.), способные приводить к нарушению дренажа, выраженным болевым ощущениям и дискомфорту. Перитонит является наиболее частым инфекционным осложнением ПД. Кроме нарастания интоксикации перитонит может привести к увеличению потери белка с диализатом, нарушению питания, утрате способности к ультрафильтрации и необратимому повреждению брюшины.

Необходимо отметить, что в основном осложнения ПД не представляют угрозы для жизни и, в отличие от осложнений при экстракорпоральных процедурах, не требуют проведения экстренных мероприятий.

Продленная заместительная почечная терапия

Применение ПЗПТ постоянно увеличивается в течение последних двух десятилетий, в том числе в педиатрической практике.

Преимущества. Основными преимуществами ПЗПТ являются управляемое, постоянное и постепенное удаление растворенных веществ, а также контролируемая и предсказуемая ультрафильтрация. Детские наборы с небольшим объемом эктракорпорального контура, особенно у современных аппаратов, позволяют проводить процедуры даже новорожденным детям. Постепенное удаление жидкости и уравновешивание растворенных веществ при ПЗПТ обеспечивает лучшую гемодинамическую стабильность и позволяет избежать синдрома нарушенного равновесия. Возможность длительного применения процедуры уменьшает требования к сосудистому доступу, так как даже при небольшом кровотоке за счет длительного времени применения удается достигнуть цели процедуры, сравнимой с 4-часовым сеансом ИГД [33], как по коррекции метаболических расстройств, так и по объему ультрафильтрации. По сравнению с ПД ПЗПТ может обеспечить гораздо более эффективный клиренс и более легкий контроль баланса жидкости. Предсказуемая и контролируемая ультрафильтрация устраняет необходимость ограничения жидкости и позволяет обеспечивать адекватное энтеральное и парентеральное питание, а также инфузионную терапию. Потребность в постоянной антикоагуляции может усилить геморрагический синдром при использовании гепарина во время проведения ПЗПТ, однако современные протоколы применения цитратной антикоагуляции у детей [34, 35] значительно расширяют возможности ПЗПТ при коагулопатии, геморрагическом синдроме, необходимости инвазивных манипуляций.

Недостатки. ПЗПТ является экстракорпоральной процедурой, и именно с этим связаны основные недостатки: потребность в сосудистом доступе и соответствующие сложности катетеризации у маленьких детей; тромбозы, тромбофлебиты, тромбоэмболии вследствие нахождения объемного катетера в сосуде; инфекционные осложнения; вероятность усиления геморрагического синдрома при применении длительной гепариновой антикоагуляции; неконтролируемое удаление из крови антибиотиков и других медикаментов при длительной процедуре; необходимость в длительной фиксации ребенка. Наличие экстракорпорального контура, даже небольшого объема, создает определенные проблемы у новорожденных и детей раннего возраста, а также при гемодинамической нестабильности. Появившиеся в последние годы новые аппараты (CARPEDIEM, NIDUS и Aquadex) показывают многообещающие результаты лечения новорожденных, нуждающихся в диализе [36—38]. Современные аппараты удобны для пользователя, но проведение ПЗПТ является технически сложным методом и требует постоянного и неотлучного контроля со стороны врачебного и сестринского персонала, что приводит к увеличению нагрузки по сравнению с другими методами ЗПТ. Необходимо отметить, что осложнения ПЗПТ могут быть достаточно опасными и иногда требуют смены вида диализа.

При работе с аппаратами существует реальная возможность технических неполадок, есть потребность в регулярном техническом контроле, что требует наличия специалистов-инженеров в структуре медицинского учреждения. С экономической точки зрения ПЗПТ является более высокозатратным методом по сравнению с другими видами диализа, что представляет одно из основных ограничений применения ПЗПТ в развивающихся странах [39, 40].

В Центре гравитационной хирургии крови и гемодиализа ДГКБ св. Владимира ДЗМ, который создан Д.В. Зверевым в 1976 г., первым методом ЗПТ, который начали широко применять при лечении детей с ОПП, был ИГД. С 1991 г. впервые в нашей стране начато широкое применение ПД при лечении детей с ОПП. Метод ПЗПТ используется в течение последних 15 лет, он значительно расширил возможности лечения детей с ОПП.

В период с 2012 по 2019 г. в нашем Центре находились на лечении 372 ребенка с ОПП, которым потребовалось проведение ЗПТ. Возраст — от 1 суток до 17 лет 10 месяцев (средний возраст — 4±3 года 3 мес). Стартовым методом ЗПТ у 63,5% пациентов была ПЗПТ, у 34,4% — ПД, у 2,1% — ИГД. У 75% пациентов применяли 1 метод ЗПТ, у 25% — 2 и более методов. Смена вида диализа связана либо с развитием осложнений ЗПТ, либо, чаще всего, с плановым переводом с ПЗПТ на ПД. Таким образом, суммарно доля разных методов ЗПТ составила: ПЗПТ — 54,2%, ПД — 38,7%, ГД — 7,1%.

В настоящее время нет единого мнения относительно оптимальной стратегии диализной терапии при ОПП у детей. Не проведено ни одного рандомизированного клинического исследования, сравнивающего перитонеальный диализ, интермиттирующий гемодиализ и продолжительные методы ЗПТ при лечении детей с ОПП. Существуют различия в подходах к использованию ЗПТ в разных странах. В Северной Америке за последнее десятилетие предпочтительным методом диализа для тяжелобольных детей с острым повреждением почек стала продолжительная ЗПТ, при этом использование ПД резко сократилось [41]. В то же время ПД остается одним из самых популярных методов ЗПТ при лечении детей с ОПП в развивающихся странах [25, 41]. Интересны результаты исследования из 35 центров отделений реанимации и интенсивной терапии 11 европейских стран. ПД и продолжительная ЗПТ являются наиболее часто используемыми методами диализа, на долю которых приходится 39,4% и 38,2% процедур соответственно. Интермиттирующий гемодиализ используется у 22,4% пациентов. Все три метода диализа применяются в 22 (63%) центрах. ПД является приоритетной модальностью для семи центров, и в одном центре используют исключительно ПД. В пяти центрах не используют продолжительные методы заместительной почечной терапии, еще в пяти не используют интермиттирующий гемодиализ, и в трех не используют ПД [24].

Заключение

Таким образом, идеального метода заместительной почечной терапии не существует. Нет смысла противопоставлять разные методы заместительной почечной терапии. Напротив, наличие в диализном центре или отделении реанимации и интенсивной терапии всех трех методов расширяет возможности оказания помощи детям разного возраста и тяжести состояния с широким спектром заболеваний, приведших к острому повреждению почек. Выбор метода заместительной почечной терапии для каждого пациента осуществляется индивидуально, с учетом преимуществ и недостатков каждого метода, в соответствии с особенностями пациента, целями диализной терапии у конкретного ребенка, опыта и умения врача, наличия соответствующего оборудования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.